哌柏西利的合成方法与流程

1.本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及哌柏西利 的合成方法。


背景技术：

2.哌柏西利(palbociclib)是辉瑞公司开发的一种口服、靶向制剂，能够选择性抑制细胞周 期蛋白依赖性激酶4和6(cdk4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。用于绝经后 妇女晚期雌激素受体(er)阳性/人表皮生长因子受体2(her2)阴性乳腺癌的治疗 palbociclib ii期临床研究数据表明，与标准治疗药物来曲唑(letrozole)治疗组相比，哌柏 西利与来曲唑联合用药组疾病无进展生存期(pfs)取得了统计学意义的显著延长(20.2个 月vs 10.2个月，p＝0.0004)。最终pfs分析时的总生存期(os)初步数据表明，联合用药 组平均总生存期为37.5个月。fda2015年已经批准了哌柏西利新药申请(nda)申请，哌 柏西利与来曲唑(letrozole)联合疗法为转移性乳腺癌患者提供一个重要的新选择。
[0003][0004]
目前文献报道合成哌柏西利的路线如下：
[0005][0006]
1.该路线1使用2-甲硫基-4氯-5-羧酸乙酯嘧啶作为起始原料，经过氨化，还原，氧 化、格氏，氧化等多步，通过多步反应才得到5-乙酰4-环戊胺基-2-甲硫基-嘧啶，反应步 骤长，且使用了昂贵的氢化铝锂作为还原剂。尽文献报道收率较高，实际难以实现。利用 亚砜作为离去基团，与氨基吡啶衍生物(j)进行嘧啶的亲核取代反应，收率非常低28-35％， 使得合成成本大大提高。利用stille偶联引入乙酰基，收率达到了80％，但是需要使用昂 贵的pd作为催化剂，以及乙氧乙烯基三丁基锡、三苯基膦等并不便宜的试剂。总收率 9.49％
(相对于2-甲硫基-4氯-5-羧酸乙酯嘧啶)，收率较低且步骤冗长、工艺繁琐。
[0007]
2.wo2008032157与wo2014128588a1对该产品的合成方法进行了改进，使用2，4
-ꢀ
二氯-5-溴嘧啶作为起始原料，通过嘧啶4位环戊胺氨化引入环戊胺基，两次运用heck反 应分别引入双键与乙酰基，使得合成步骤非常简洁。乙酰基的前体为乙烯基丁基醚，与氨 基保护基boc可以同时在酸性条件下很容易地脱去，且生成的副产物极易分离，脱保护 与成盐可以一锅法完成。氨基吡啶与嘧啶的亲核取代反应使用强碱氨基锂或异丙基氯化 镁，收率提高到92-93％。wo2014128588报道总收率提高到43.55％(以2，4-二氯-5-溴 嘧啶计)。该路线反应式如下
[0008][0009]
该合成路线2不足之处在于两次运用heck反应，需要使用贵金属氯化钯或醋酸钯， 以及较贵的配体，提高了合成成本。
[0010]
目前为止，文献报道路线存在问题如下：
[0011]
1.合成路线-1利用亚砜作为离去基团，与氨基吡啶衍生物(j)进行嘧啶的亲核取代反 应，收率非常低28-35％，使得合成成本大大提高。利用stille偶联引入乙酰基，收率达 到了80％，但是需要使用昂贵的pd作为催化剂，以及乙氧乙烯基三丁基锡、三苯基膦等 并不便宜的试剂。总收率9.49％(相对于2-甲硫基-4氯-5-羧酸乙酯嘧啶)，收率较低且步骤 冗长、工艺繁琐。
[0012]
2.路线-2两次运用heck反应，需要使用贵金属氯化钯或醋酸钯，以及较贵的配体， 提高了合成成本。


技术实现要素：

[0013]
为了解决现有技术存在的不足，本发明提供了一种新的合成方法工艺。本发明工艺运 用价格便宜的2-氯-4-溴嘧啶为起始原料，通过乙酰化，环戊基氨化，双乙烯酮环化，继 续与廉价对中间体(7)偶联，酸性条件去除保护基团，高收率低成本的制得到哌柏西利 (化学纯度≥99％)。本发明工艺避免heck反应使用贵金属氯化钯或醋酸钯，以及较贵 的配体，提高了合成成本。本发明工艺路线简短，成本较低，有益环境，适合工业化放量 生产。
[0014]
根据本发明技术的一方面，提供了一种哌柏西利的合成方法，该方法采用2-氯-4-溴嘧 啶为起始原料，通过乙酰化，环戊基氨化，双乙烯酮环化，与4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪
ꢀ-
1-羧酸叔丁酯(7)偶联，酸性条件去除保护基团，制得哌柏西利。4-(6-氨基-吡啶-3-基)
-ꢀ
哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7)即中间体(7)。
[0015]
根据本发明技术的一方面，提供了一种哌柏西利的合成方法，上述方法包括如下步骤： 上述起始原料2-氯-4-溴嘧啶(1)，溶于氯仿中，加入乙酰氯，缓慢加入三氯化铝，控制 温度0～10℃，保温反应，反应结束后，水洗，分层，减压蒸馏回收氯仿，剩余物为5-乙 酰基-2-氯-4-溴嘧啶(2)，无须纯化直接用于下一步反应。
[0016]
根据本发明技术的一方面，提供了一种哌柏西利的合成方法，上述方法还包括如下步 骤：将上述5-乙酰基-2-氯-4-溴嘧啶(2)溶于nmp中，加入三乙胺，加入环戊胺，升温到 20-25℃反应，然后减压回收剩余的环戊胺、三乙胺与nmp，剩余物加入水，加入乙酸 乙酯萃取，萃取，合并油层，蒸馏回收部分乙酸乙酯，降温，抽滤，干燥，得到5-乙酰 基-2-氯-4-环戊胺基嘧啶(3)。
[0017]
根据本发明技术的一方面，提供了一种哌柏西利的合成方法，上述方法还包括如下步 骤：上述5-乙酰基-2-氯-4-环戊胺基嘧啶(3)，溶于四氢呋喃中，5-10℃，向其中滴加双 乙烯酮和四氢呋喃的混合溶液，滴加完毕后，室温反应，然后升温到60℃反应；减压浓 缩部分溶剂，降温抽滤，得到化合物5-乙酰基-4-乙酰乙酰环戊胺基-2-氯嘧啶(4)。
[0018]
根据本发明技术的一方面，提供了一种哌柏西利的合成方法，上述方法还包括如下步 骤：上述5-乙酰基-4-乙酰乙酰环戊基胺基-2-氯嘧啶(4)溶于四氢呋喃中，5-15℃，加入 三乙胺、dmap的混合物，搅拌反应4h，然后升温到35-40℃反应，然后回流保温， 降温到室温，加入水，抽滤、洗涤、烘干得到6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-氯-8h-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮(5)。
[0019]
根据本发明技术的一方面，提供了一种哌柏西利的合成方法，上述方法还包括如下步 骤：将上述6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-氯-8h-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮5.0g溶解于dmf 中，加入碳酸钾和上述4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7)，搅拌升温，保温 搅拌；tlc监控，待原料点消失后，降至室温；将料液倒入水中，析出大量橘黄色固体， 过滤，大量水洗滤饼，至母液为中性，干燥，烘干得黄色固体粗品，重结晶，干燥后得亮 黄色boc保护哌柏西利(6)。
[0020]
根据本发明技术的一方面，提供了一种哌柏西利的合成方法，上述方法还包括如下步 骤：将5.0g boc保护哌柏西利(6)加入丙酮，水的混合溶液中，搅拌至料液分散均匀， 加入浓盐酸，升温至50℃反应。tlc监控至原料点消失。降温至10℃，缓慢向体系 中加入三乙胺，至ph＞9，充分搅拌至有大量固体析出，继续搅拌，抽滤，水洗滤饼至 中性。40℃干燥至干得粗品，经正丁醇和苯甲醚重结晶，加入活性炭脱色，过滤，干燥 后得亮黄色固体化合物i即哌柏西利(8)。
[0021]
本发明2-氯-4-溴嘧啶的乙酰化以后，与环戊基氨反应，再与双乙烯酮反应，碱性条件 成环后，与(7)在碱性条件下偶联，然后去保护，高产率得到哌柏西利(化学纯度≥99％)。 工艺路线简单，避免heck反应使用贵金属氯化钯或醋酸钯，以及较贵的配体。
[0022]
具体实施方式
[0023]
下述的实施例是为了进一步说明本发明的一些优选实施例，并非全部实施例。本领域 专业人员在没有进行创造性劳动的前提下做出的基于本发明的其他实施例，都属于本发明 的权利保护范围。
[0024]
实施例1)5-乙酰基-2-氯-4-溴嘧啶(2)的制备
[0025][0026]
起始原料2-氯-4-溴嘧啶(1)19.3g，溶于200ml氯仿中，加入乙酰氯10.0g，缓慢加入 三氯化铝15.0g，控制温度0～10℃，保温反应，反应结束后，水洗，分层，减压蒸馏回收 氯仿，剩余物为5-乙酰基-2-氯-4-溴嘧啶(2)，无须纯化直接用于下一步反应。
[0027]
实施例2)5-乙酰基-2-氯-4-环戊胺基嘧啶(3)的制备
[0028][0029]
将实施例1的化合物(2)溶于100ml的nmp中，加入三乙胺30ml，加入环戊胺 65g，升温到20-25℃反应8h，然后减压回收剩余的环戊胺、三乙胺与nmp，剩余物加 入
[0030]
50ml水，加入100ml乙酸乙酯萃取，萃取三次，合并油层，蒸馏回收部分乙酸乙酯， 降温，抽滤，
[0031]
干燥，得到5-乙酰基-2-氯-4-环戊胺基嘧啶(3)21.5g，两步收率90％。
[0032]
实施例3)5-乙酰基-4-乙酰乙酰环戊基胺基-2-氯嘧啶(4)的制备
[0033][0034]
5-乙酰基-2-氯-4-环戊胺基嘧啶(3)12.0g，溶于100ml四氢呋喃中，5-10℃，向其
中 滴加4.7g双乙烯酮和40ml四氢呋喃的混合溶液，滴加完毕后，室温反应4h，然后升温 到60℃反应2h。减压浓缩部分溶剂，降温抽滤，得到化合物5-乙酰基-4-乙酰乙酰环戊胺 基-2-氯嘧啶(4)13.3g，收率82％。
[0035]
实施例4)6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-氯-8h-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(5)的制备 [0036]
5-乙酰基-4-乙酰乙酰环戊基胺基-2-氯嘧啶(4)16.2g溶于40m四氢呋喃中，5-15℃，加入 3g三乙胺，2gdmap的混合物，搅拌反应4h，然后升温到35-40℃反应2h，然后回流 保
[0037]
温3h，降温到室温，加入80ml水，抽滤、洗涤、烘干得到6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2
-ꢀ
氯-8h-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(5)12.3g，收率80％。
[0038]
实施例5)boc保护哌柏西利(6)的制备
[0039][0040]
将6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-氯-8h-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮5.0g溶解于80ml dmf中， 加入5.0g碳酸钾和6.0g 4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7)，搅拌升温至80℃ ，保温85℃搅拌4小时。tlc监控，待原料点消失后，降至室温。将料液倒入水中， 析出大量橘黄色固体，过滤，大量水洗滤饼，至母液为中性，50℃干燥，烘干得6.8g 黄色固体粗品，重结晶，干燥后得6.2g亮黄色boc保护哌柏西利(6)，总收率：69％。
[0041]
实施例6)哌柏西利(8)的制备
[0042][0043]
将5.0g boc保护哌柏西利(6)加入60ml丙酮，100ml水的混合溶液中，搅拌至料液分散 均匀，加入6ml 35％浓盐酸，升温至50℃反应10小时。tlc监控至原料点消失。降温 至10℃，缓慢向体系中加入三乙胺，至ph＞9，充分搅拌至有大量固体析出，继续搅拌 3小时，抽滤，水洗滤饼至中性。40℃干燥至干得粗品，经正丁醇和苯甲醚重结晶，加 入活性炭脱色，过滤，干燥后得3.3g亮黄色固体化合物i，收率：81％。
[0044]
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。