一种尼可地尔聚合物的制备方法与流程

1.本发明属于药物合成技术领域，特别涉及尼可地尔。


背景技术：

2.尼可地尔(nicorandil烟酰胺硝酸酯)是70年代日本chugai制药公司研制的治疗冠心病和心衰的新药。它是烟酰胺的衍生物，侧链有个硝基。尼可地尔是此领域中大有希望的药物，近年来在临床上得到了广泛的应用，其化学结构如下：由于侧链有个硝基，其降解过程中容易发生聚合，生成尼可地尔二聚体，尼可地尔三聚体，尼可地尔四聚体，具体途径如下：文献cn109516951报道的尼可地尔三聚体的合成方法，是通过有机溶剂中，高温70℃以上，长时间降解破坏的方式获得。
3.专利cn109516951涉及的只有三聚体的合成，对于其它多聚体的合成具有一定的局限性，大大限制了尼可地尔聚合物的杂质研究工作。


技术实现要素：

4.本发明目的是大量高效的制备尼可地尔聚合物的杂质，推进尼可地尔聚合物的杂质研究工作。本发明提供一种尼可地尔二聚体，三聚体，四聚体的制备方法，将尼可地尔溶于有机溶剂中，一段时间保温反应；反应结束，利用反向制备的方式一次获得尼可地尔二聚体，尼可地尔三聚体，尼可地尔四聚体。
5.根据本发明技术方案的一方面，本发明提供了一种尼可地尔聚合物的制备方法，该方法将尼可地尔溶于有机溶剂中，加双氧水高温搅拌反应，有机溶剂选自乙腈、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中一种或者多种。
6.根据本发明技术方案的一方面，本发明提供了一种尼可地尔聚合物的制备方法，上述高温搅拌反应的温度为80至100℃。
7.根据本发明技术方案的一方面，本发明提供了一种尼可地尔聚合物的制备方法，其中有机溶剂为乙腈，方法步骤如下：向乙腈中加入尼可地尔和双氧水，升温回流，保温12小时，反应结束后，减压浓缩，固体残余物利用反向制备柱进行分离，分别收集对应的尼可地尔二聚体、尼可地尔三聚体、尼可地尔四聚体。
8.根据本发明技术方案的一方面，本发明提供了一种尼可地尔聚合物的制备方法，其中有机溶剂为n，n-二甲基甲酰胺，方法步骤如下：向n，n-二甲基甲酰胺中加入尼可地尔和双氧水，升温至100℃，保温反应12小时，反应结束后，减压浓缩，固体残余物利用反向制备柱进行分离，分别收集对应的尼可地尔二聚体、尼可地尔三聚体、尼可地尔四聚体。
9.根据本发明技术方案的一方面，本发明提供了一种尼可地尔聚合物的制备方法，其中有机溶剂为n，n-二甲基乙酰胺，方法步骤如下：向n，n-二甲基乙酰胺中加入尼可地尔和双氧水，升温至100℃，保温反应12小时，反应结束后，减压浓缩，固体残余物利用反向制备柱进行分离，分别收集对应的尼可地尔二聚体、尼可地尔三聚体、尼可地尔四聚体。
10.根据本发明技术方案的一方面，本发明提供了一种尼可地尔聚合物的制备方法，其中有机溶剂为二甲亚砜，方法步骤如下：向二甲亚砜中加入尼可地尔和双氧水，升温至100℃，保温反应12小时，反应结束后，减压浓缩，固体残余物利用反向制备柱进行分离，分别收集对应的尼可地尔二聚体、尼可地尔三聚体、尼可地尔四聚体。
11.根据本发明技术方案的一方面，本发明提供了一种尼可地尔聚合物的制备方法，其中有机溶剂为n，n-二甲基甲酰胺与乙腈混合溶剂，方法步骤如下：向n，n-二甲基甲酰胺和乙腈组成的混合溶剂中加入尼可地尔和双氧水，升温至80℃，保温反应12小时，反应结束后，减压浓缩，固体残余物利用反向制备柱进行分离，分别收集对应的尼可地尔二聚体、尼可地尔三聚体、尼可地尔四聚体。
12.根据本发明技术方案的一方面，本发明提供了一种尼可地尔聚合物的制备方法，上述任意一种反向制备柱参数为：色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（250mm
×
30mm，10μm）流动相：三氟乙酸：三乙胺：四氢呋喃：水=8:5:18:969流速：30毫升/分钟检测波长：254nm。
附图说明
13.图1 本发明实施例1中尼可地尔二聚体质谱图；图2本发明实施例1尼可地尔二聚体核磁共振谱图；图3本发明实施例1尼可地尔三聚体质谱图；图4本发明实施例1尼可地尔三聚体核磁共振谱图；图5本发明实施例1尼可地尔四聚体质谱图；图6本发明实施例1尼可地尔四聚体核磁共振谱图；图7本发明实施例1尼可地尔二聚体液相色谱图；图8本发明实施例1尼可地尔三聚体液相色谱图；图9本发明实施例1尼可地尔四聚体液相色谱图。
具体实施方式
14.实施例1）使用乙腈作为溶剂制备聚合物向200ml乙腈中加入尼可地尔10.0g和30%的双氧水1ml，升温回流，保温12小时，反应结束后，减压浓缩，固体残余物利用反向制备柱进行分离，分别收集对应的尼可地尔二聚体、尼可地尔三聚体、尼可地尔四聚体，具体操作如下：制备方法：色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（250mm
×
30mm，10μm）流动相：三氟乙酸：三乙胺：四氢呋喃：水=8:5:18:969流速：30毫升/分钟检测波长：254nm制得纯品检测结果：见附图7~9。
15.二聚体纯度：93.466%；三聚体纯度：96.487%；四聚体纯度91.778%。
16.（1）尼可地尔二聚体结构确证：1hnmr(dmso,400mhz),δ:3.66-3.70(m,2h),3.86-3.90(m,2h),4.64-4.66(t,2h),4.82-4.84(t,2h),7.45-7.48(m,1h),8.00-8.03(m,1h), 8.23-8.27(m,1h),8.67-8.68(m,1h), 8.83-8.94(m,3h), 9.19-9.20(d, 1h),9.45-9.47(d,2h)。lc-esi-ms(m/z ):361[m h]

。
[0017]
（2）尼可地尔三聚体结构确证：1hnmr(d2o,400mhz),δ:3.66-3.69(t,2h),3.95-3.97(t,4h),4.58-4.60(t,2h),4.82-4.83(d,4h),8.03-8.11(m,3h),8.67-8.69(d,2h),8.75-8.77(d,1h),8.82-8.84(d,1h),8.95-8.97(d,2h),9.00-9.01(d,1h),9.19-9.22(d,2h)。lc-esi-ms(m/z ):509[m]

。
[0018]
（3）尼可地尔四聚体结构确证：1hnmr(d2o,500mhz),δ:3.66-3.69(t,2h),3.95-3.98(m,6h),4.58-4.61(t,2h),4.82(m,6h),8.03-8.12(m,4h),8.67-8.69(d,3h),8.76-8.84(m,2h),8.95-9.01(m,4h),9.19-9.22(d,3h)。lc-esi-ms(m/z ):658[m]

。
[0019]
上述结构确证图谱见附图1～6。
[0020]
实施例2）使用n，n-二甲基甲酰胺（dmf）作为溶剂制备聚合物向120mldmf中加入尼可地尔10.0g和30%的双氧水1ml，升温至100℃，保温反应12小时，反应结束后，减压浓缩，固体残余物利用反向制备柱进行分离，分别收集对应的尼可地尔二聚体、尼可地尔三聚体、尼可地尔四聚体，具体分离操作如实施例1。
[0021]
实施例3）使用n，n-二甲基乙酰胺（dma）作为溶剂制备聚合物向150mldma中加入尼可地尔10.0g和30%的双氧水1ml，升温至100℃，保温反应12小时，反应结束后，减压浓缩，固体残余物利用反向制备柱进行分离，分别收集对应的尼可地尔二聚体、尼可地尔三聚体、尼可地尔四聚体，具体分离操作如实施例1。
[0022]
实施例4）使用二甲亚砜（dmso）作为溶剂制备聚合物向150mldmso中加入尼可地尔10.0g和30%的双氧水1ml，升温至100℃，保温反应12小时，反应结束后，减压浓缩，固体残余物利用反向制备柱进行分离，分别收集对应的尼可地尔二聚体、尼可地尔三聚体、尼可地尔四聚体，具体分离操作如实施例1。
[0023]
实施例5）使用n，n-二甲基甲酰胺（dmf）与乙腈混合溶剂制备聚合物向10mldmf和100ml乙腈组成的混合溶剂中加入尼可地尔10.0g和30%的双氧水1ml，升
温至80℃，保温反应18小时，反应结束后，减压浓缩，固体残余物利用反向制备柱进行分离，分别收集对应的尼可地尔二聚体、尼可地尔三聚体、尼可地尔四聚体，具体分离操作如实施例1。
[0024]
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。