阿比特龙酯类衍生物及其制备方法和应用与流程

1.本发明属于医药领域，具体涉及一种阿比特龙酯类衍生物及其立体异构体或药学上可接受的盐，以及其在制备用于预防和治疗癌症相关药物中的用途。


背景技术：

2.前列腺癌是男性常见的恶性致死性癌症。雄激素是前列腺癌症发生的关键因素。烯醇酮和孕酮依次经17α-羟化酶和c17,20-裂解酶催化形成脱氢表雄酮和雄烯二酮。脱氢表雄酮和雄烯二酮为睾酮的前体，后经多步催化转化为睾酮和二氢睾酮。cyp17为一种细胞色素p450酶，它能催化两种独立调节类固醇17α-羟化酶和c17,20裂解酶的活性，从而调节雄激素的合成。
3.醋酸阿比特龙为阿比特龙的前药，是一种cyp17抑制剂(阿比特龙与醋酸阿比特龙结构如下所示)。2011年，醋酸阿比特龙与泼尼松联用被美国食品药品监督管理局批准用于前列腺癌(crpc)的治疗，推荐剂量为口服醋酸阿比特龙1000mg每天一次、泼尼松5mg每天2次。
[0004][0005]
目前有文献报道了多种阿比特龙酯类前药。由于醋酸阿比特龙的口服吸收差，口服生物利用度被认为不足10％，因此醋酸阿比特龙的口服剂量较大。
[0006]
cn1024777061公开了吡啶雄甾体衍生物及其在制备预防和/或治疗前列腺癌药物中的用途，其中rx选自多种酯类、碳酸酯类或胺类等前药基团，该文献设计的通式结构如下：
[0007][0008]
当rx为c
nh2n 1
co时，n为1～6。
[0009]
cn104017045公开了cyp17抑制剂的新型药物前体，为碳酸酯前药。所述前提药物可用于治疗泌尿生殖系统、雄激素相关的癌症，该文献设计的结构如下：
[0010][0011]
wo2014111815公开了阿比特龙类似物及其在预防和/治疗前列腺癌药物中的用途，其中r选自c
1～6
直链烷基、c
3-c7环烷基、氨基等，该文献涉及的结构如下：
[0012][0013]
xenobiotica.2013,43(4):379-89文献报道，当健康受试者口服c
14
标记的醋酸阿比特龙后，血浆中阿比特龙放射当量的c
max
与auc
0-t
皆为阿比特龙实测量的300倍，提示醋酸阿比特龙具有较强的首过效应。
[0014]
淋巴管吸收是脂肪、脂溶性维生素和胆固醇的主要吸收方式，也是环孢素、普罗布考和美雄烷的主要吸收方式。药物口服通过淋巴管吸收，可有效避免肝脏的受过效应，从而提升生物利用度，降低给药剂量。药物通过淋巴管吸收需具备：高脂溶性(logp》5，甘油三酯中高溶解度)；含长链脂肪酸(脂肪酸链碳数大于10时，分子倾向于淋巴管吸收)。
[0015]
因此，本发明意外地发现，高脂肪酸酯前药化的阿比特龙可以改变吸收方式，提高口服生物利用度，降低给药剂量。


技术实现要素：

[0016]
发明目的：本发明的目的是为了提供一类可提高口服生物利用度、降低口服剂量的阿比特龙衍生物及其立体异构体或药学上可接受的盐，以及其在制备用于预防和治疗癌症相关药物中的用途。
[0017]
具体地，本发明涉及具有通式具有通式(i)所示化合物及其立体异构体或药学上可接受的盐：
[0018][0019]
其中：r任选自c
7-17
饱和或不饱和直链烷基，所述的烷基可进一步c
1～6
烷基取代。
[0020]
作为本发明优选方案，具有通式(i)所示的化合物及其立体异构体或药学上可接受的盐，其中该化合物选自如下结构之一：
[0021][0022][0023]
更优选地，所述化合物为
[0024]
本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的本发明化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和赋形剂。
[0025]
在一种实施方式中，所述药物组合物含有治疗有效剂量的本发明化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐和药学上可接受的食用油，如大豆油，蓖麻油，橄榄油等。优选地，所述食用油为橄榄油。
[0026]
进一步，本发明还提供本发明所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及本发明化合物的组合物在制备治疗与癌症相关疾病药物中的用途。优选地，所述药物为口服药物。
[0027]
本发明优选方案，其中所述的癌症为前列腺癌。
[0028]
本发明还提供一种治疗与癌症相关疾病的方法，所述方法包括给药本发明所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，或本发明所述的组合物。
[0029]
根据本发明所述的方法，其中所述的癌症为前列腺癌。
[0030]
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义.
[0031]
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，其中碳的同位素包括
12
c、
13
c和
14
c，请的同位素包括氕(h)、氘(d，又称为重氢)、氚(t，又称为超重氢)，样的同位素包括
16
o、
17
o和
18
o，硫的同位素包括
32
s、
33
s、
34
s和
36
s，氮的同位素包括
14
n和
15
n，氟的同位素
19
f，氯的同位素包括
35
cl和
37
cl，修的同位素包括
79
br和
81
br。
[0032]“烷基”是指直链和支链的饱和脂肪族烃基团。
[0033]“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
[0034]“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料、着色剂、矫昧剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
[0035]“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐。“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2.2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、荼二磺酸盐等。这些盐可通过本专业己知的方法制备。
[0036]“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
[0037]
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在goodman and gilman,the pharmacological basis of therapeutics,current ed.；pergβmon；and remington's,pharmaceutical sciences(current edition),mack publishing co.,easton,pa中讨论的那些。
[0038]“药物组合”、“药物联用”、“联合用药”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。
[0039]
有益效果：本发明提出的阿比特龙酯类衍生物脂溶性高，改变原有的吸收方式为经淋巴管吸收，避免胃肠道吸收的肝脏首过效应，提升口服c
max
和auc
o-t
，提升口服生物利用度，从而降低口服剂量，特别是本技术意外的发现，用正葵酸和正十一酸对阿比特龙进行修饰后，不论脂溶性还是药代动力学都有显著的提高。
具体实施方式
[0040]
下面结合具体实施例对本发明名做进一步详细说明。
[0041]
化合物的结构是通过核磁共振(nmr)或(和)质谱(ms)来确定的。nmr位移(δ)以10-6
(ppm)的单位给出。nmr的测定是用(bruker avance iii 400)核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿(cdcl3)，内标为四甲基硅烷(tms)。ms的测定用(agilent 6120b)
[0042]
薄层层西硅胶板使用烟台黄海hsgf254或青岛海洋gf254硅胶板，薄层色谱法(tlc)使用的硅胶规格是0.15～0.20mm。
[0043]
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
[0044]
本发明的已知起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海毕得、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
[0045]
实施例1
[0046]
[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-基]辛酸酯(化合物1)的合成
[0047][0048]
25ml单口瓶中加入2.16g正辛酸，10g n,n-二甲基甲酰胺，搅拌溶解后，加入1.9g二异丙基碳二亚胺，搅拌10min，得到活性酯溶液。另取100ml三口瓶，加入20g n,n-二甲基甲酰胺，搅拌下加入3.5g阿比特龙，得到的悬浊液中滴加入前述活性酯溶液，滴加完毕后，加入1.84g对二甲氨基吡啶，室温搅拌。反应完毕后，将反应液倒入200ml水中，乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤3次后，用无水硫酸钠干燥有机相。减压浓缩后所得粗品经柱层析纯化得1.8g化合物1，收率38％。
[0049]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.64(d,j＝1.9hz,1h),8.48(dd,j＝4.8,1.5hz,1h),7.67(dt,j＝7.9,1.9hz,1h),7.24(dd,j＝7.9,4.8hz,1h),6.01(dd,j＝3.1,1.7hz,1h),5.44(d,j＝5.0hz,1h),4.71
–
4.57(m,1h),2.43
–
2.33(m,2h),2.33
–
2.24(m,3h),2.16
–
2.01(m,3h),1.95
–
1.84(m,2h),1.84
–
1.45(m,10h),1.40
–
1.24(m,8h),1.24
–
1.09(m,5h),1.07(s,3h),0.98
–
0.83(m,3h).
[0050]
ms(esi)m/z＝476.5[m h]

[0051]
实施例2
[0052]
[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-基]壬酸酯(化合物2)的合成
[0053][0054]
参照实施例1的合成方法，使用正壬酸与阿比特龙反应，制备得到化合物2，收率37％。
[0055]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.64(d,j＝2.0hz,1h),8.48(dd,j＝4.8,1.5hz,1h),7.66(dt,j＝7.9,1.9hz,1h),7.24(dd,j＝7.9,4.8hz,1h),6.01(dd,j＝3.0,1.7hz,1h),5.44(d,j＝5.1hz,1h),4.65(tdd,j＝10.4,6.0,4.2hz,1h),2.42
–
2.33(m,2h),2.33
–
2.25(m,3h),2.14
–
2.02(m,3h),1.94
–
1.42(m,12h),1.41
–
1.24(m,10h),1.24
–
1.09(m,5h),1.07(s,3h),0.90(t,j＝6.8hz,3h).
[0056]
ms(esi)m/z＝490.6[m h]

[0057]
实施例3
[0058]
[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-基]葵酸酯(化合物3)的合成
[0059][0060]
参照实施例1的合成方法，使用正葵酸与阿比特龙反应，制备得到化合物3，收率48％。
[0061]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.64(d,j＝1.9hz,1h),8.48(dd,j＝4.8,1.4hz,1h),7.67(dt,j＝7.9,1.8hz,1h),7.24(dd,j＝7.9,4.8hz,1h),6.01(dd,j＝3.0,1.7hz,1h),5.44(d,j＝5.0hz,1h),4.71
–
4.59(m,1h),2.39
–
2.33(m,2h),2.33
–
2.25(m,3h),2.14
–
2.02(m,3h),1.94
–
1.85(m,2h),1.84
–
1.42(m,11h),1.40
–
1.24(m,12h),1.24
–
1.09(m,5h),1.07(s,3h),0.90(t,j＝6.8hz,3h).
[0062]
ms(esi)m/z＝504.6[m h]

[0063]
实施例4
[0064]
[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-基]十一酸酯(化合物4)的合成
[0065][0066]
参照实施例1的合成方法，使用正十一酸与阿比特龙反应，制备得到化合物4，收率33％。
[0067]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.64(d,j＝1.6hz,1h),8.48(dd,1h),7.67(dt,j＝7.9,2.0hz,1h),7.24(dd,j＝7.9,4.8hz,1h),6.02(dd,j＝3.3,1.7hz,1h),5.44(d,j＝4.9hz,1h),4.70
–
4.59(m,1h),2.41
–
2.33(m,2h),2.33
–
2.25(m,3h),2.14
–
2.02(m,3h),1.94
–
1.85(m,2h),1.82
–
1.46(m,12h),1.39
–
1.23(m,13h),1.23
–
1.09(m,5h),1.07(s,3h),0.90(t,j＝6.7hz,3h).
[0068]
ms(esi)m/z＝518.5[m h]

[0069]
实施例5
[0070]
[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-基]十二酸酯(化合物5)的合成
[0071][0072]
参照实施例1的合成方法，使用正十二酸与阿比特龙反应，制备得到化合物5，收率69％。
[0073]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.64(d,j＝1.9hz,1h),8.48(dd,j＝4.8,1.5hz,1h),7.67(dt,j＝7.9,1.9hz,1h),7.24(dd,j＝7.9,4.8hz,1h),6.01(dd,j＝3.1,1.7hz,1h),5.44(d,j＝5.1hz,1h),4.72
–
4.59(m,1h),2.41
–
2.33(m,2h),2.33
–
2.24(m,3h),2.16
–
2.01(m,3h),1.90
–
1.86(m,2h),1.81
–
1.46(m,10h),1.39
–
1.23(m,15h),1.23
–
1.09(m,5h),1.07(s,3h),0.90(t,j＝6.8hz,3h).
[0074]
ms(esi)m/z＝532.7[m h]

[0075]
实施例6
[0076]
[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-基]十四酸酯(化合物6)的合成
[0077][0078]
参照实施例1的合成方法，使用正十四酸与阿比特龙反应，制备得到化合物6，收率71％。
[0079]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.64(d,j＝2.0hz,1h),8.48(dd,j＝4.8,1.4hz,1h),7.66(dt,j＝7.9,1.9hz,1h),7.23(dd,j＝7.9,4.8hz,1h),6.01(dd,j＝3.0,1.7hz,1h),5.44(d,j＝5.0hz,1h),4.71
–
4.57(m,1h),2.41
–
2.33(m,2h),2.33
–
2.24(m,3h),2.16
–
2.00(m,3h),1.95
–
1.84(m,2h),1.84
–
1.46(m,10h),1.40
–
1.23(m,20h),1.23
–
1.08(m,5h),1.06(s,3h),0.90(t,j＝6.8hz,3h).
[0080]
ms(esi)m/z＝560.7[m h]

[0081]
实施例7
[0082]
[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-基]十六酸酯(化合物7)的合成
[0083][0084]
参照实施例1的合成方法，使用正十六酸与阿比特龙反应，制备得到化合物7，收率41％。
[0085]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.64(d,j＝1.9hz,1h),8.48(dd,j＝4.7,1.3hz,1h),7.66(dt,j＝7.9,1.8hz,1h),7.24(dd,j＝7.9,4.8hz,1h),6.07
–
5.96(m,1h),5.44(d,j＝5.0hz,1h),4.72
–
4.57(m,1h),2.42
–
2.33(m,2h),2.33
–
2.24(m,3h),2.15
–
2.02(m,3h),1.95
–
1.84(m,2h),1.84
–
1.46(m,10h),1.39
–
1.23(m,24h),1.23
–
1.08(m,5h),1.07(s,3h),0.90(t,j＝6.8hz,3h).
[0086]
ms(esi)m/z＝588.7[m h]

[0087]
实施例8
[0088]
[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-基]十八酸酯(化合物8)的合成
[0089][0090]
参照实施例1的合成方法，使用正十八酸与阿比特龙反应，制备得到化合物8，收率49.2％。
[0091]
ms(esi)m/z＝616.8[m h]

[0092]
本发明制备的阿比特龙酯类衍生物具有更好的生物利用度，脂溶性提高，药物经淋巴管吸收，降低首过效应，降低口服剂量。
[0093]
实施例9阿比特龙酯类衍生物溶解度的测定。
[0094]
将过量的待测化合物加入到装有5ml橄榄油的离心管中，置于25℃条件下震荡24h。悬浮液离心(8000rpm)后，取上清液经适当稀释后，hplc检测，计算待测化合物浓度，结果如表1所示。
[0095]
表1.橄榄油溶解度
[0096]
实施例溶解度197.3mg/ml2104mg/ml3137mg/ml4152mg/ml5144mg/ml
6162mg/ml7154mg/ml8167mg/ml
[0097]
实施例10阿比特龙酯类衍生物的大鼠pk测定。
[0098]
雄性sd大鼠180-220g，禁食给水过夜，6只大鼠口服灌胃100mg/kg(以阿比特龙原形药物计)。于给药前及给药后30min，1h,2h,4h,6h,8h,12h,24h眼眶取血0.3ml,肝素抗凝，4℃3000rpm离心10分钟后分离血浆，于-80℃保存。取各时间点大鼠血浆30μι加入内标含维拉帕米7.5ng/的乙腈溶液混合后，涡旋混合1.5分钟，13000转/分钟离心10分钟，取上清液进行lc-ms/ms检测。主要药代动力学参数用winnonlin6.3软件非房室模型分析。结果见表2。
[0099]
表2.大鼠药代动力学参数结果
[0100]