一种塞尔帕替尼晶型及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种塞尔帕替尼的晶型及其制备方法。


背景技术：

2.塞尔帕替尼，英文名selpercatinib，其化学名为：(6
‑
(2
‑
羟基
‑2‑
甲基丙氧基)
‑4‑
(6
‑
(6
‑
(6
‑ꢀ
甲氧基吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑
3，6
‑
二氮杂双环[3.1.1]庚3
‑
基)吡啶
‑3‑
基)吡唯并[1，5
‑
a]吡啶
‑3‑
甲腈，商品名为：retevmo，分子式为：c
29
h
31
n7o3，分子量为：525.6，cas号为：2152628
‑
33
‑
4，化学结构式如式(i)所示：
[0003][0004]
selpercatinib是礼来制药子公司loxooncology的一种有效的口服ret激酶抑制剂， 2020年5月8日fda获批。selpercatinib旨在抑制天然的ret信号转导以及预期的获得性耐药机制，用于肿瘤中携带异常的ret激酶的患者。在美国监管方面，fda已授予 selpercatinib治疗三类患者的突破性药物资格(btd)，具体为：(1)接受含铂化疗以及一种pd
‑
1或pd
‑
l1肿瘤免疫疗法治疗后病情进展、需要系统治疗(全身治疗)的转移性 ret融合阳性nsclc患者；(2)既往接受治疗后病情进展且没有可接受的替代治疗选择、需要系统治疗的ret突变型甲状腺髓样癌(mtc)患者；(3)既往接受其他方案后病情进展且没有可接受的替代治疗方案、需要系统治疗的晚期ret融合阳性甲状腺癌患者。
[0005]
wo2019075108公开了塞尔帕替尼form1(无水物)、form2(水合物)、form7(水合物)和form8(ipa溶剂合物)。其中form 1晶型稳定性相对较好，但是溶解度差，不利于人体吸收。form 2和form 7晶型稳定性差，干燥过程转为form 1.form 8是ipa溶剂合物，具有溶剂毒性，不适合药用。另外，晶型form1在溶液中的晶型稳定性较差，在后续的制剂和生产的过程中容易发生转晶，不利于制备药物。
[0006]
对药物研发来说，药物的多晶型是是一个至关重要的研究内容。不同的晶型有着不同的溶解度、溶出速度、稳定性，会明显影响着药物的生物利用度，进而导致临床效果的不同。根据fda资料显示，塞尔帕替尼是低溶解度药物，因此需要寻找一种既具有良好溶解性又有良好晶型稳定性的新晶型，以满足制剂药用的需要。


技术实现要素：

[0007]
本发明的目的就是提供一种既具有良好溶解性又有良好晶型稳定性的新晶型，以满足制剂药用的需要。
[0008]
本发明的第一方面，提供了一种如式(i)所示的化合物的晶型：
[0009][0010]
优选地，所述晶型选自下组：晶型cm
‑
a、cm
‑
b、cm
‑
c、cm
‑
d、cm
‑
e、cm
‑
f、cm
‑
c、 cm
‑
g、cm
‑
h、cm
‑
i、cm
‑
j、cm
‑
k、cm
‑
l、cm
‑
m；
[0011]
其中，所述晶型cm
‑
a的xrpd图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.2
±
0.2
°ꢀ
7.5
±
0.2
°
、9.2
±
0.2
°
12.0
±
0.2
°
、13.2
±
0.2
°
、17.1
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
；
[0012]
所述晶型cm
‑
b的xrpd图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：4.8
±
0.2
°
、9.9
ꢀ±
0.2
°
、19.5
±
0.2
°
、19.9
±
0.2
°
；
[0013]
所述晶型cm
‑
c的xrpd图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.1
±
0.2
°
、9.8
ꢀ±
0.2
°
、11.0
±
0.2
°
、15.0
±
0.2
°
；
[0014]
所述晶型cm
‑
d的xrpd图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.1
±
0.2
°
、10.9
ꢀ±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
；
[0015]
所述晶型cm
‑
e的xrpd图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.0
±
0.2
°
、10.1
ꢀ±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
、19.6
±
0.2
°
；
[0016]
所述晶型cm
‑
f的xrpd图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.0
±
0.2
°
、10.1
ꢀ±
0.2
°
、15.7
±
0.2
°
、24.8
±
0.2
°
；
[0017]
所述晶型cm
‑
g的xrpd图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：4.8
±
0.2
°
、10.3
ꢀ±
0.2
°
、10.8
±
0.2
°
、19.3
±
0.2
°
；
[0018]
所述晶型cm
‑
h的xrpd图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：4.8
±
0.2
°
、9.9
ꢀ±
0.2
°
、19.6
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
；
[0019]
所述晶型cm
‑
i的xrpd图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：4.8
±
0.2
°
、9.8
±ꢀ
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、19.9
±
0.2
°
；
[0020]
所述晶型cm
‑
j的xrpd图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：4.5
±
0.2
°
、10.2
ꢀ±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、19.4
±
0.2
°
；
[0021]
所述晶型cm
‑
k的xrpd图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：4.8
±
0.2
°
、10.1
ꢀ±
0.2
°
、15.7
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
；
[0022]
所述晶型cm
‑
l的xrpd图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：4.7
±
0.2
°
、8.6
ꢀ±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、19.1
±
0.2
°
；
[0023]
所述晶型cm
‑
m的xrpd图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：4.5
±
0.2
°
、4.8
ꢀ±
0.2
°
、17.9
±
0.2
°
、20.1
±
0.2
°
。
[0024]
优选地，所述晶型cm
‑
a具有选自下组的一个或多个特征：
[0025]
1)所述晶型cm
‑
a的xrpd图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：6.2
±
0.2
°
、 7.5
±
0.2
°
、9.2
±
0.2
°
、10.9
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
、13.2
±
0.2
°
、17.1
±
0.2
°
、17.6
±
0.2
°
、 18.1
±
0.2
°
、19.6
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、29.2
±
0.2
°
、 30.0
±
0.2
°
；
[0026]
2)所述晶型cm
‑
a具有基本如图1所示的xrpd图；
[0027]
3)所述晶型cm
‑
a具有基本如图2所示的tga图；
[0028]
4)所述晶型cm
‑
a具有基本如图3所示的dsc图；
[0029]
5)所述晶型cm
‑
a具有基本如图4所示的1h nmr图谱。
[0030]
6)所述晶型cm
‑
a具有基本如图5所示的dvs图谱
[0031]
优选地，所述晶型cm
‑
b具有选自下组的一个或多个特征：
[0032]
1)所述晶型cm
‑
b的xrpd图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：在2θ值为4.8
ꢀ±
0.2
°
、8.6
±
0.2
°
、9.9
±
0.2
°
、15.5
±
0.2
°
、17.3
±
0.2
°
、18.2
±
0.2
°
、19.5
±
0.2
°
、 19.9
±
0.2
°
、21.5
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、25.3
±
0.2
°
、26.1
±
0.2
°
。
[0033]
2)所述晶型cm
‑
b具有基本如图6所示的xrpd图；
[0034]
3)所述晶型cm
‑
b具有基本如图7所示的tga图；
[0035]
4)所述晶型cm
‑
b具有基本如图8所示的dsc图。
[0036]
5)所述晶型cm
‑
b具有基本如图9所示的1h nmr图谱。
[0037]
优选地，所述晶型cm
‑
c具有选自下组的一个或多个特征：
[0038]
1)所述晶型cm
‑
c的xrpd图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：在2θ值为5.1
ꢀ±
0.2
°
、6.3
±
0.2
°
、8.2
±
0.2
°
、9.8
±
0.2
°
、10.4
±
0.2
°
、11.0
±
0.2
°
、12.1
±
0.2
°
、15.0
ꢀ±
0.2
°
、15.6
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
、16.9
±
0.2
°
、18.0
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
、19.0
±
0.2
°
、 22.1
±
0.2
°
、22.4
±
0.2
°
、24.2
±
0.2
°
。
[0039]
2)所述晶型cm
‑
c具有基本如图10所示的xrpd图；
[0040]
3)所述晶型cm
‑
c具有基本如图11所示的tga图；
[0041]
4)所述晶型cm
‑
c具有基本如图12所示的dsc图。
[0042]
5)所述晶型cm
‑
c具有基本如图13所示的1h nmr图谱；
[0043]
6)所述晶型cm
‑
c具有基本如图14所示的dvs图谱；
[0044]
优选地，所述晶型cm
‑
d具有选自下组的一个或多个特征：
[0045]
1)所述晶型cm
‑
d的xrpd图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：在2θ值为5.1
ꢀ±
0.2
°
、10.3
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、10.9
±
0.2
°
、11.1
±
0.2
°
、18.4
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、 21.7
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
、23.8
±
0.2
°
、24.3
±
0.2
°
。
[0046]
2)所述晶型cm
‑
d具有基本如图15所示的xrpd图；
[0047]
优选地，所述晶型cm
‑
e具有选自下组的一个或多个特征：
[0048]
1)所述晶型cm
‑
e的xrpd图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：在2θ值为4.6
ꢀ±
0.2
°
、10.1
±
0.2
°
、14.3
±
0.2
°
、15.1
±
0.2
°
、15.5
±
0.2
°
、16.5
±
0.2
°
、18.0
±
0.2
°
、 18.1
±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
、19.6
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、24.1
±
0.2
°
、25.4
±
0.2
°
。
[0049]
2)所述晶型cm
‑
e具有基本如图16所示的xrpd图；
[0050]
优选地，所述晶型cm
‑
f具有选自下组的一个或多个特征：
[0051]
1)所述晶型cm
‑
f的xrpd图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：在2θ值为4.8
ꢀ±
0.2
°
、6.0
±
0.2
°
、6.8
±
0.2
°
、10.1
±
0.2
°
、15.7
±
0.2
°
、16.9
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
、 21.7
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、24.8
±
0.2
°
、31.1
±
0.2
°
。
[0052]
2)所述晶型cm
‑
f具有基本如图17所示的xrpd图；
[0053]
优选地，所述晶型cm
‑
g具有选自下组的一个或多个特征：
[0054]
1)所述晶型cm
‑
g的xrpd图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：在2θ值为4.8
ꢀ±
0.2
°
、6.2
±
0.2
°
、10.3
±
0.2
°
、10.8
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
、17.9
±
0.2
°
、18.2
±
0.2
°
、 19.3
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、21.6
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
、23.6
±
0.2
°
、24.1
±
0.2
°
。
[0055]
2)所述晶型cm
‑
g具有基本如图18所示的xrpd图；
[0056]
优选地，所述晶型cm
‑
h具有选自下组的一个或多个特征：
[0057]
1)所述晶型cm
‑
h的xrpd图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：在2θ值为4.8
ꢀ±
0.2
°
、8.6
±
0.2
°
、9.9
±
0.2
°
、15.6
±
0.2
°
、15.8
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
、17.3
±
0.2
°
、 18.1
±
0.2
°
、19.6
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
、21.9
±
0.2
°
、23.4
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
、25.7
±
0.2
°
、 26.1
±
0.2
°
。
[0058]
2)所述晶型cm
‑
h具有基本如图19所示的xrpd图；
[0059]
优选地，所述晶型cm
‑
i具有选自下组的一个或多个特征：
[0060]
1)所述晶型cm
‑
i的xrpd图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：在2θ值为4.8
ꢀ±
0.2
°
、6.1
±
0.2
°
、9.8
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、14.8
±
0.2
°
、15.7
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、 19.9
±
0.2
°
、24.8
±
0.2
°
。
[0061]
2)所述晶型cm
‑
i具有基本如图20所示的xrpd图；
[0062]
优选地，所述晶型cm
‑
j具有选自下组的一个或多个特征：
[0063]
1)所述晶型cm
‑
j的xrpd图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：在2θ值为4.5
ꢀ±
0.2
°
、8.5
±
0.2
°
、9.5
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、14.7
±
0.2
°
、15.1
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、 16.3
±
0.2
°
、17.7
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
、18.8
±
0.2
°
、19.4
±
0.2
°
、20.1
±
0.2
°
、 20.5
±
0.2
°
、21.3
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
、28.1
±
0.2
°
。
[0064]
2)所述晶型cm
‑
j具有基本如图21所示的xrpd图；
[0065]
优选地，所述晶型cm
‑
k具有选自下组的一个或多个特征：
[0066]
1)所述晶型cm
‑
k的xrpd图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：在2θ值为4.8
ꢀ±
0.2
°
、6.0
±
0.2
°
、9.7
±
0.2
°
、10.1
±
0.2
°
、14.8
±
0.2
°
、15.7
±
0.2
°
、16.7
±
0.2
°
、 18.5
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、24.8
±
0.2
°
、26.0
±
0.2
°
。
[0067]
2)所述晶型cm
‑
k具有基本如图22所示的xrpd图；
[0068]
优选地，所述晶型cm
‑
l具有选自下组的一个或多个特征：
[0069]
1)所述晶型cm
‑
l的xrpd图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：在2θ值为4.7
ꢀ±
0.2
°
、8.6
±
0.2
°
、9.5
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、14.9
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
、15.6
±
0.2
°
、 16.6
±
0.2
°
、17.9
±
0.2
°
、18.3
±
0.2
°
、19.1
±
0.2
°
、19.4
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
、 22.0
±
0.2
°
、23.8
±
0.2
°
、25.2
±
0.2
°
。
[0070]
2)所述晶型cm
‑
l具有基本如图23所示的xrpd图；
[0071]
优选地，所述晶型cm
‑
m具有选自下组的一个或多个特征：
[0072]
1)所述晶型cm
‑
m的xrpd图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：在2θ值为4.5
ꢀ±
0.2
°
、4.8
±
0.2
°
、8.9
±
0.2
°
、9.9
±
0.2
°
、11.4
±
0.2
°
、13.1
±
0.2
°
、15.5
±
0.2
°
、16.7
ꢀ±
0.2
°
、16.9
±
0.2
°
、17.3
±
0.2
°
、17.9
±
0.2
°
、18.6
±
0.2
°
、20.1
±
0.2
°
、21.9
±
0.2
°
、22.3
±
0.2
°
、23.0
±
0.2
°
、25.5
±
0.2
°
、26.2
±
0.2
°
、27.0
±
0.2
°
。
[0073]
2)所述晶型cm
‑
m具有基本如图24所示的xrpd图；
[0074]
本发明的另一方面，提供了如上所述的晶型的制备方法，其特征在于，
[0075]
包括步骤：a)提供塞尔帕替尼原料于第一溶剂中的溶液，向所述溶液中加入第二溶剂进行析晶，收集析出固体得到所述晶型。
[0076]
或者，
[0077]
包括步骤：b)提供塞尔帕替尼原料于第一溶剂中的溶液，将所述溶液加入至第二溶剂中进行析晶，收集析出固体得到所述晶型。
[0078]
或者，
[0079]
包括步骤：c)提供塞尔帕替尼原料与第一溶剂的混合物，对所述溶液进行处理，得到固体，收集所得固体得到所述晶型；其中，所述的处理包括搅拌、打浆、挥发或冷却等。
[0080]
优选地，所述步骤a)中，在提供塞尔帕替尼原料于第一溶剂中的溶液之后，包括步骤：将所述溶液过滤，并加入晶种，其中，所述晶种为塞尔帕替尼的结晶形式；
[0081]
优选地，所述步骤a)中，向所述溶液中加入第二溶剂的过程在升温和/或搅拌条件下进行。
[0082]
优选地，所述步骤b)中，提供塞尔帕替尼原料于第一溶剂中的溶液之后，包括步骤：将所述溶液过滤；
[0083]
优选地，所述过滤为使用滤膜过滤；
[0084]
优选地，所述第一溶剂包括水、醇类溶剂、烃类溶剂、醚类溶剂，或其组合；
[0085]
所述醇类溶剂选自下组：甲醇、乙醇；
[0086]
所述烃类溶剂选自下组：二氯甲烷、硝基甲烷；
[0087]
所述醚类溶剂选自下组：四氢呋喃、1，4
‑
二氧六环。
[0088]
优选地，所述第一溶剂为包含二种或二种以上成分的混合溶剂，所述成分选自下组：水，甲醇、乙醇、二氯甲烷，1，4
‑
二氧六环、硝基甲烷、四氢呋喃。
[0089]
优选地，所述第二溶剂包括醇类、酮类溶剂、烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂，或其组合；
[0090]
所述醇类溶剂选自下组：异丙醇、正戊醇、仲丁醇；
[0091]
所述酮类溶剂选自下组：丙酮、环己酮、4
‑
甲基
‑2‑
戊酮、频呐酮；
[0092]
所述烃类溶剂选自下组：正庚烷；
[0093]
所述醚类溶剂选自下组：2
‑
甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、苯甲醚、石油醚、异丙醚；
[0094]
所述酯类溶剂选自下组：甲酸乙酯、乙酸甲酯。
[0095]
所述析晶过程包括溶析析晶、挥发析晶、扩散析晶、冷却结晶和挥发结晶中的一种或多种。
[0096]
所述静置在密闭环境下进行。
[0097]
所述塞尔帕替尼原料为任意的塞尔帕替尼的晶型、无定型或其任意组合。
[0098]
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
[0099]
图1是本发明所述的塞尔帕替尼的晶型cm
‑
a的xrpd谱图。
[0100]
图2是本发明所述的塞尔帕替尼的晶型cm
‑
a的tga谱图。
[0101]
图3是本发明所述的塞尔帕替尼的晶型cm
‑
a的dsc谱图。
[0102]
图4是本发明所述的塞尔帕替尼的晶型cm
‑
a的1h
‑
nmr谱图。
[0103]
图5是本发明所述的塞尔帕替尼的晶型cm
‑
a的dvs谱图。
[0104]
图6是本发明所述的塞尔帕替尼的晶型cm
‑
b的xrpd谱图。
[0105]
图7是本发明所述的塞尔帕替尼的晶型cm
‑
b的tga谱图。
[0106]
图8是本发明所述的塞尔帕替尼的晶型cm
‑
b的dsc谱图。
[0107]
图9是本发明所述的塞尔帕替尼的晶型cm
‑
b的1h
‑
nmr谱图。
[0108]
图10是本发明所述的塞尔帕替尼的晶型cm
‑
c的xrpd谱图。
[0109]
图11是本发明所述的塞尔帕替尼的晶型cm
‑
c的tga谱图。
[0110]
图12是本发明所述的塞尔帕替尼的晶型cm
‑
c的dsc谱图。
[0111]
图13是本发明所述的塞尔帕替尼的晶型cm
‑
c的1h
‑
nmr谱图。
[0112]
图14是本发明所述的塞尔帕替尼的晶型cm
‑
c的dvs谱图。
[0113]
图15是本发明所述的塞尔帕替尼的晶型cm
‑
d的xrpd谱图。
[0114]
图16是本发明所述的塞尔帕替尼的晶型cm
‑
e的xrpd谱图。
[0115]
图17是本发明所述的塞尔帕替尼的晶型cm
‑
f的xrpd谱图。
[0116]
图18是本发明所述的塞尔帕替尼的晶型cm
‑
g的xrpd谱图。
[0117]
图19是本发明所述的塞尔帕替尼的晶型cm
‑
h的xrpd谱图。
[0118]
图20是本发明所述的塞尔帕替尼的晶型cm
‑
i的xrpd谱图。
[0119]
图21是本发明所述的塞尔帕替尼的晶型cm
‑
j的xrpd谱图。
[0120]
图22是本发明所述的塞尔帕替尼的晶型cm
‑
k的xrpd谱图。
[0121]
图23是本发明所述的塞尔帕替尼的晶型cm
‑
l的xrpd谱图。
[0122]
图24是本发明所述的塞尔帕替尼的晶型cm
‑
m的xrpd谱图。
[0123]
图25是按照wo2019075108方法制备的form1的xrpd谱图。
具体实施方式
[0124]
术语
[0125]
在本文中，除非特别说明，各缩写均为本领域技术人员所理解的常规含义。
[0126]
如本文所用，除非特别说明，术语“塞尔帕替尼原料”是指式塞尔帕替尼化合物的各种固体形式(包括本文提及的各种晶型或无定型、公开或未公开的各种文献或专利中提及的晶型或无定型)。
[0127]
优选地，本发明采用的塞尔帕替尼原料，为根据本发明实施例中提供的制备方法制备的塞尔帕替尼。
[0128]
优选地，本发明采用的料的塞尔帕替尼原料是根据专利wo2018071447中记载的制备方法制备得到。
[0129]
如本文所用，“本发明的晶型”是指如本文中所述的塞尔帕替尼晶型cm
‑
a、cm
‑
b、 cm
‑
c、cm
‑
d、cm
‑
e、cm
‑
f、cm
‑
g、cm
‑
h、cm
‑
i、cm
‑
j、cm
‑
k、cm
‑
l和/或cm
‑
m。
[0130]
如本文所用，“缓慢加入”的方式，包括但不限于：逐滴滴加，沿容器壁缓慢加入；
[0131]
下面结合具体实施例和附图，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
[0132]
通用方法
[0133]
本发明所有的测试方法均为通用方法，测试参数如下：
[0134]
xrpd图谱测定方法：
[0135]
x
‑
射线粉末衍射仪器：bruker d2 phaser x
‑
射线粉末衍射仪；辐射源cu发生器(generator)kv：30kv；发生器(generator)ma：10ma；起始的2θ：2.0
°
，扫描范围：2.0～35.0
°
。
[0136]
tga图谱测定方法：
[0137]
热重分析法(tga)仪器：美国ta公司的tga55型，20～300℃范围内，加热速率 10℃/min，氮气流速40ml/min。
[0138]
dsc图谱测定方法：
[0139]
差示扫描量热法(dsc)仪器：美国ta公司的taq2000型，25～300℃范围内，加热速率10℃/min，氮气流速50ml/min。
[0140]
1h
‑
nmr图谱的测定方法：
[0141]
核磁共振氢谱(1h
‑
nmr)仪器bruker avance ii dmx 400m hz核磁共振波谱仪；频率：400mhz；溶剂：氘代dmso。
[0142]
dvs谱图的测定方法；
[0143]
美国ta公司的taq5000 sa型；温度：25℃；氮气流速：50ml/min；单位时间质量变化：0.002％/min；相对湿度范围：0％rh～90％rh。
[0144]
技术效果
[0145]
与现有技术相比，本发明的晶型cm
‑
a具有如下显著性有益效果：
[0146]
(1)本发明的晶型cm
‑
a是无水物晶型，避免了溶剂毒性。
[0147]
(2)本发明的晶型cm
‑
a晶型稳定性和化学稳定性好，尤其在溶剂中同样具有良好的晶型稳定性，将更有利于后续制剂生产工艺过程以及制剂产品贮藏过程的晶型稳定性，避免转晶带来的溶出差异风险。。
[0148]
(3)本发明的晶型cm
‑
a流动性好，可压性好，适合用于生产固体制剂。
[0149]
(4)本发明的晶型cm
‑
a吸湿性小，无静电，有利于原料药和制剂存储过程中的稳定性。
[0150]
(5)本发明的晶型cm
‑
a制备工艺简单，可操作性强，产率高，质量稳定，生产周期短，易于实现规模化生产。
[0151]
(6)本发明的晶型cm
‑
a在溶剂中晶型稳定性更好，将更有利于后续制剂生产工艺过程以及制剂产品贮藏过程的晶型稳定性，避免转晶带来的溶出差异风险。
[0152]
实施例1
[0153]
塞尔帕替尼晶型cm
‑
a的制备
[0154]
实施例1
‑1[0155]
称取0.2mg塞尔帕替尼化合物于室温下在1ml甲醇：二氯甲烷(1:1，v:v)混合溶剂
中溶清，然后滤膜过滤。滤液于20ml小瓶中，加入少量cm
‑
a晶种，室温下再滴加mibk 溶剂10ml，在室温下磁力搅拌24h析出固体，所得固体为塞尔帕替尼化合物晶型cm
‑
a。对得到的固体进行xrpd测试，其x
‑
射线粉末衍射数据如表1所示，其xrpd图如图1所示；对所得固体进行tga测试，其谱图如图2所示；对所得固体进行dsc测试，其谱图如图3所示；对所得固体进行1h nmr测试，其谱图如图4所示；对所得固体进行dvs检测，图谱如图5所示。
[0156]
由图2可以看出，晶型cm
‑
a的tga图谱中无明显失重台阶，可知该晶型为无水物。
[0157]
由图3可以看出，晶型cm
‑
a的dsc显示其在197.08℃有第1个吸热峰和在209.84℃有第2个吸热峰。
[0158]
由图5中的dvs检测结果可知，晶型cm
‑
a几乎无引湿性。
[0159]
表1
[0160]
2θ/
°
相对强度2θ/
°
相对强度2θ/
°
相对强度6.2
±
0.23.0％15.8
±
0.21.2％24.2
±
0.22.1％7.5
±
0.218.5％16.2
±
0.25.9％24.6
±
0.28.3％9.2
±
0.24.7％17.1
±
0.226.3％25.0
±
0.27.5％10.2
±
0.23.1％17.6
±
0.213.0％26.7
±
0.22.2％10.9
±
0.23.2％18.1
±
0.26.2％27.6
±
0.21.9％12.0
±
0.212.8％19.6
±
0.25.2％29.2
±
0.28.2％13.2
±
0.214.9％19.8
±
0.224.9％30.0
±
0.27.5％14.3
±
0.22.2％21.1
±
0.2100.0％33.3
±
0.23.2％15.0
±
0.22.8％22.5
±
0.26.8％
ꢀꢀ
[0161]
实施例1
‑2[0162]
将10mg塞尔帕替尼化合物溶于0.2ml甲醇：二氯甲烷(1:1，v:v)中，在50℃下快速溶清，然后滤膜过滤，滤液于5ml离心管中。室温下再滴加频呐酮溶剂2ml，在室温下磁力搅拌24h，所得固体为塞尔帕替尼化合物晶型cm
‑
a。
[0163]
实施例1
‑3[0164]
将10mg塞尔帕替尼化合物溶于0.2ml甲醇：1,4
‑
二氧六环(1:1，v:v)中，在50℃下快速溶清，然后滤膜过滤，滤液于5ml离心管中。40℃下再滴加mibk溶剂2ml，在室温下磁力搅拌24h，所得固体为塞尔帕替尼化合物晶型cm
‑
a。
[0165]
实施例1
‑4[0166]
将10mg塞尔帕替尼化合物溶于0.2ml甲醇：1,4
‑
二氧六环(1:1，v:v)中，在50℃下快速溶清，然后滤膜过滤，滤液于5ml离心管中。将滤液滴入50℃的2ml mibk溶剂中，继续磁力搅拌2h，所得固体为塞尔帕替尼化合物晶型cm
‑
a。
[0167]
实施例2
[0168]
晶型cm
‑
b的制备
[0169]
实施例2
‑1[0170]
将10mg塞尔帕替尼化合物溶于0.2ml乙醇：二氯甲烷(1:2，v:v)中，在50℃下快速溶清，然后滤膜过滤，滤液于5ml离心管中，室温下再滴加正戊醇溶剂2ml，在室温下磁力搅拌24h，所得固体为塞尔帕替尼化合物晶型cm
‑
b。对得到的固体进行xrpd测试，其 x
‑
射线粉末衍射数据如表2所示，其xrpd图如图6所示；对所得固体进行tga测试，其谱图如图7所示；
对所得固体进行dsc测试，其谱图如图8所示；对所得固体进行1h nmr 测试，其谱图如图9所示；。
[0171]
从图7可以看出，晶型cm
‑
b的tga图谱中无明显失重台阶，可知该晶型为无水物。
[0172]
图8dsc显示，其在148.76℃有第1个吸热峰，在206.61℃和211.83℃有第2个和第 3个吸热峰。
[0173]
表2
[0174]
2θ/
°
相对强度2θ/
°
相对强度4.8
±
0.2100.0％19.5
±
0.214.5％8.6
±
0.24.4％19.9
±
0.237.4％9.9
±
0.243.7％21.5
±
0.24.8％14.9
±
0.21.6％22.0
±
0.25.4％15.5
±
0.210.4％24.5
±
0.22.7％17.3
±
0.29.8％25.3
±
0.23.2％18.2
±
0.29.9％26.1
±
0.23.3％
[0175]
实施例2
‑2[0176]
将10mg塞尔帕替尼化合物溶于0.2ml四氢呋喃：水(9:1，v:v)混合溶剂中，然后滤膜过滤，滤液于5ml离心管中，室温下再滴加正戊醇溶剂2ml，在室温下磁力搅拌4h，所得固体为塞尔帕替尼化合物晶型cm
‑
b。
[0177]
实施例2
‑3[0178]
将10mg塞尔帕替尼化合物溶于0.2ml四氢呋喃：水(9:1，v:v)混合溶剂中，然后滤膜过滤，滤液于5ml离心管中。将滤液滴加入35℃的2ml正戊醇溶剂中，在室温下磁力搅拌1h，所得固体为塞尔帕替尼化合物晶型cm
‑
b。
[0179]
实施例3
[0180]
塞尔帕替尼晶型cm
‑
c的制备
[0181]
实施例3
‑1[0182]
将10mg塞尔帕替尼化合物溶于0.2ml甲醇：硝基甲烷(1:1，v:v)中，在50℃下快速溶清，然后滤膜过滤，滤液于5ml离心管中，再滴加甲苯溶剂2ml，在室温下磁力搅拌析出固体，所得固体为塞尔帕替尼化合物晶型cm
‑
c。对得到的固体进行xrpd测试，其x
‑ꢀ
射线粉末衍射数据如表3所示，其xrpd图如图10所示；对所得固体进行tga测试，其谱图如图11所示；对所得固体进行dsc测试，其谱图如图12所示；对所得固体进行1h nmr 测试，其谱图如图13所示；对所得固体进行dvs检测，图谱如图14所示。
[0183]
结合tga和核磁数据，晶型cm
‑
c是溶剂合物。
[0184]
表3
[0185]
2θ/
°
相对强度2θ/
°
相对强度2θ/
°
相对强度5.1
±
0.2100.0％16.6
±
0.28.0％23.7
±
0.23.3％6.3
±
0.21.5％16.9
±
0.214.3％24.2
±
0.210.1％8.2
±
0.21.7％18.0
±
0.210.8％25.2
±
0.23.3％9.8
±
0.213.2％18.5
±
0.26.1％25.6
±
0.24.0％10.4
±
0.22.1％19.0
±
0.28.8％26.2
±
0.22.5％
11.0
±
0.212.1％20.3
±
0.24.3％27.2
±
0.21.9％12.1
±
0.21.0％21.1
±
0.23.9％27.6
±
0.21.8％12.8
±
0.20.9％22.1
±
0.210.5％28.4
±
0.22.5％13.6
±
0.20.9％22.4
±
0.215.0％29.6
±
0.22.4％15.0
±
0.213.2％22.7
±
0.23.8％30.2
±
0.21.3％15.6
±
0.27.0％23.0
±
0.21.9％31.6
±
0.22.0％
[0186]
实施例4
[0187]
塞尔帕替尼晶型cm
‑
d的制备
[0188]
实施例4
‑1[0189]
在室温下，将10mg塞尔帕替尼化合物于1.5ml仲丁醇中打浆，在室温下磁力搅拌24h，收集固体，得到塞尔帕替尼化合物晶型cm
‑
d。对得到的固体进行xrpd测试，其x
‑
射线粉末衍射数据如表4所示，其xrpd图如图15所示；对所得固体进行tga测试，其谱图如图16所示；对所得固体进行dsc测试，其谱图如图17所示；对所得固体进行1h nmr 测试，其谱图如图18所示。
[0190]
结合tga和核磁数据，晶型cm
‑
d是0.5分子仲丁醇溶剂合物。
[0191]
表4
[0192]
2θ/
°
相对强度2θ/
°
相对强度2θ/
°
相对强度5.1
±
0.2100.0％16.1
±
0.20.8％22.2
±
0.24.3％6.4
±
0.21.3％16.6
±
0.20.5％22.5
±
0.20.8％10.3
±
0.21.6％17.3
±
0.21.0％23.8
±
0.21.1％10.5
±
0.22.0％18.1
±
0.20.6％24.3
±
0.20.9％10.9
±
0.24.7％18.4
±
0.21.6％24.6
±
0.20.6％11.1
±
0.22.5％19.7
±
0.24.1％26.5
±
0.20.6％15.4
±
0.20.5％20.5
±
0.20.5％27.3
±
0.20.5％15.7
±
0.20.8％21.7
±
0.21.9％29.3
±
0.20.7％
[0193]
实施例5
[0194]
塞尔帕替尼晶型cm
‑
e的制备
[0195]
实施例5
‑1[0196]
将10mg塞尔帕替尼化合物溶于0.2ml二甲亚砜中，在50℃下快速溶清，然后滤膜过滤，滤液于5ml离心管中，再滴加异丙醇溶剂2ml，在室温下磁力搅拌，所得固体为塞尔帕替尼化合物晶型cm
‑
e。对得到的固体进行xrpd测试，其x
‑
射线粉末衍射数据如表5 所示，其xrpd图如图19所示；对所得固体进行tga测试，其谱图如图20所示；对所得固体进行dsc测试，其谱图如图21所示；对所得固体进行1h nmr测试，其谱图如图22 所示。
[0197]
结合tga和核磁数据，晶型cm
‑
e是溶剂合物。
[0198]
表5
[0199]
2θ/
°
相对强度2θ/
°
相对强度2θ/
°
相对强度4.6
±
0.2100.0％16.5
±
0.21.2％21.2
±
0.20.7％8.5
±
0.20.8％18.0
±
0.21.3％22.0
±
0.21.1％10.1
±
0.25.6％18.1
±
0.22.3％23.3
±
0.20.8％
14.3
±
0.21.1％19.2
±
0.25.1％24.1
±
0.21.4％15.1
±
0.21.8％19.6
±
0.22.2％25.4
±
0.21.0％15.5
±
0.21.1％20.5
±
0.21.7％26.1
±
0.20.8％
[0200]
实施例5
‑2[0201]
将10mg塞尔帕替尼化合物溶于0.2ml甲醇：硝基甲烷(1:1，v:v)中，在50℃下快速溶清，然后滤膜过滤，滤液于5ml离心管中，再滴加异丙醇溶剂2ml，在室温下磁力搅拌，所得固体为塞尔帕替尼化合物晶型cm
‑
e。
[0202]
实施例6
[0203]
塞尔帕替尼晶型cm
‑
f的制备
[0204]
实施例6
‑1[0205]
将10mg塞尔帕替尼化合物溶于0.2ml甲醇：硝基甲烷(1:1，v:v)中，在50℃下快速溶清，然后滤膜过滤，滤液于5ml离心管中，将滤液滴加到2ml甲酸乙酯中，在室温下磁力搅拌，所得固体为塞尔帕替尼化合物晶型cm
‑
f。对得到的固体进行xrpd测试，其x
‑ꢀ
射线粉末衍射数据如表6所示，其xrpd图如图23所示；对所得固体进行tga测试，其谱图如图24所示；对所得固体进行dsc测试，其谱图如图25所示。
[0206]
从图24可以看出，晶型cm
‑
f的tga图谱中无明显失重台阶，可知该晶型为无水物。
[0207]
图25dsc显示，其在199.40℃有第1个吸热峰，随后有一个放热峰。
[0208]
表6
[0209][0210][0211]
实施例6
‑2[0212]
将10mg塞尔帕替尼化合物溶于0.2mldmso中，在50℃下快速溶清，然后滤膜过滤，滤液于5ml玻璃瓶中，将2mlmibk沿着壁面缓慢滴下中，盖上盖子在室温下静置，等待析出固
体，所得固体为塞尔帕替尼化合物晶型cm
‑
f。
[0213]
实施例7
[0214]
塞尔帕替尼晶型cm
‑
g的制备
[0215]
实施例7
‑1[0216]
将10mg塞尔帕替尼化合物溶于0.2ml甲醇：二氯甲烷(1:2，v:v)中，在50℃下快速溶清，然后滤膜过滤，滤液于2ml玻璃小瓶中；在20ml玻璃瓶中加入3ml甲酸乙酯溶剂，将2ml小瓶放于20ml玻璃瓶中在室温下密闭，析出固体，所得固体为塞尔帕替尼化合物晶型cm
‑
g。对得到的固体进行xrpd测试，其x
‑
射线粉末衍射数据如表7所示；对所得固体进行tga测试；对所得固体进行dsc测试；对所得固体进行1h nmr测试。
[0217]
结合tga和核磁数据，晶型cm
‑
g是甲酸乙酯溶剂合物。
[0218]
表7
[0219][0220][0221]
实施例8
[0222]
塞尔帕替尼晶型cm
‑
h的制备
[0223]
实施例8
‑1[0224]
10mg塞尔帕替尼化合物溶于0.2ml甲醇：1,4
‑
二氧六环(1:1，v:v)中，在50℃下快速溶清，然后滤膜过滤，滤液于2ml玻璃小瓶中；在20ml玻璃瓶中加入3ml异丙醇溶剂，将 2ml小瓶放于20ml玻璃瓶中在室温下密闭，析出固体，所得固体为塞尔帕替尼化合物晶型 cm
‑
h。对得到的固体进行xrpd测试，其x
‑
射线粉末衍射数据如表8所示；对所得固体进行tga测试；对所得固体进行dsc测试；对所得固体进行1h nmr测试。
[0225]
结合tga和核磁数据，晶型cm
‑
h是1,4
‑
二氧六环溶剂合物。
[0226]
表8
[0227]
2θ/
°
相对强度2θ/
°
相对强度2θ/
°
相对强度4.8
±
0.2100.0％17.3
±
0.22.0％25.7
±
0.22.4％8.6
±
0.21.6％18.1
±
0.25.9％26.1
±
0.21.8％9.9
±
0.29.6％19.6
±
0.215.1％27.1
±
0.20.9％11.6
±
0.20.7％20.0
±
0.29.7％27.6
±
0.20.9％13.6
±
0.20.5％21.3
±
0.20.8％28.7
±
0.21.0％14.9
±
0.20.8％21.9
±
0.24.5％29.6
±
0.21.9％15.6
±
0.23.0％22.4
±
0.21.4％33.6
±
0.20.6％15.8
±
0.22.2％23.4
±
0.21.5％
ꢀꢀ
16.6
±
0.22.9％24.6
±
0.23.4％
ꢀꢀ
[0228]
实施例9
[0229]
塞尔帕替尼晶型cm
‑
i的制备
[0230]
实施例9
‑1[0231]
10mg塞尔帕替尼化合物溶于0.2ml甲醇：1,4
‑
二氧六环(1:1，v:v)中，在50℃下快速溶清，然后滤膜过滤，滤液于2ml玻璃小瓶中；在20ml玻璃瓶中加入3mlmtbe溶剂，将2ml小瓶放于20ml玻璃瓶中在室温下密闭，析出固体，所得固体为塞尔帕替尼化合物晶型 cm
‑
i。对得到的固体进行xrpd测试，其x
‑
射线粉末衍射数据如表9所示；对所得固体进行tga测试；对所得固体进行dsc测试。
[0232]
结合tga和核磁数据，晶型cm
‑
i是溶剂合物。
[0233]
表9
[0234]
2θ/
°
相对强度4.8
±
0.2100.0％6.1
±
0.22.7％9.8
±
0.23.8％10.2
±
0.23.2％14.8
±
0.21.4％15.7
±
0.23.5％16.3
±
0.20.8％18.1
±
0.21.9％19.9
±
0.26.0％23.2
±
0.21.0％24.8
±
0.21.6％29.9
±
0.20.9％
[0235]
实施例10
[0236]
塞尔帕替尼晶型cm
‑
j的制备
[0237]
实施例10
‑1[0238]
将10mg塞尔帕替尼化合物溶于4ml环己酮中，在50℃下快速溶清，然后滤膜过滤，滤液于20ml玻璃小瓶中；在20ml玻璃瓶中加入16ml正庚烷溶剂，在室温下磁力搅拌析出固体，所得固体为塞尔帕替尼化合物晶型cm
‑
j。对得到的固体进行xrpd测试，其x
‑
射线粉末衍
[0251]
将10mg塞尔帕替尼化合物溶于1ml氯仿中，在50℃下快速溶清，然后滤膜过滤，滤液于5ml玻璃小瓶中；封上封口膜，戳几个小洞，于室温下缓慢挥发，所得固体为塞尔帕替尼化合物晶型cm
‑
l。对得到的固体进行xrpd测试，其x
‑
射线粉末衍射数据如表12 所示；对所得固体进行tga测试；对所得固体进行dsc测试。
[0252]
表12
[0253]
2θ/
°
相对强度2θ/
°
相对强度3.0
±
0.27.4％18.3
±
0.227.3％4.7
±
0.2100.0％19.1
±
0.235.8％8.6
±
0.28.7％19.4
±
0.217.6％9.5
±
0.29.6％20.4
±
0.213.8％10.2
±
0.225.1％21.1
±
0.210.0％14.9
±
0.29.3％22.0
±
0.226.8％15.2
±
0.26.6％23.8
±
0.215.0％15.6
±
0.211.6％25.2
±
0.27.6％16.6
±
0.29.9％31.0
±
0.25.4％17.9
±
0.26.0％
ꢀꢀ
[0254]
实施例13
[0255]
塞尔帕替尼晶型cm
‑
m的制备
[0256]
实施例13
‑1[0257]
将10mg塞尔帕替尼化合物溶于2ml丙酮中，在50℃下快速溶清，然后滤膜过滤，滤液于5ml玻璃小瓶中；盖上盖子封上封口膜，于50℃下缓慢降温到5℃，所得固体为塞尔帕替尼化合物晶型cm
‑
m。对得到的固体进行xrpd测试，其x
‑
射线粉末衍射数据如表13 所示；对所得固体进行tga测试；对所得固体进行dsc测试。
[0258]
结合tga和dsc，推测晶型cm
‑
m是丙酮溶剂合物。
[0259]
表13
[0260]
[0261][0262]
对比例1：制备form 1(wo2019075108)
[0263]
按照wo2019075108方法制备form 1。
[0264]
称取500mg的化合物的游离碱于20ml小瓶中，将4ml乙酸乙酯加入该小瓶，并将所得的浆料在40℃和室温间进行温度循环72小时，过滤样品并将收集的物质在40℃下真空干燥过夜，所得固体为塞尔帕替尼化合物原研晶型form1。对得到的固体进行xrpd测试。
[0265]
效果实施例
[0266]
1、晶型稳定性
[0267]
将塞尔帕替尼form 1(wo2019075108)和晶型cm
‑
a(实施例1
‑
1)样品分别在60℃、 92.5％rh、60℃&92.5％rh、10％rh(装有五氧化二磷的干燥器中)的条件下敞口放置30 天；分别对放置后的样品取样，并检测xrpd和hplc，晶型稳定性情况如表14所示。
[0268]
表14不同晶型的晶型稳定性
[0269]
晶型高温60℃高湿92.5％低湿10％60℃&92.5％form 1(wo2019075108)form 1form 1form 1form 1晶型cm
‑
a(实施例1
‑
1)cm
‑
acm
‑
acm
‑
acm
‑
a
[0270]
注：
‘‑’
代表未检测。
[0271]
表15不同晶型的化学稳定性稳定性
[0272]
晶型原始纯度高温60℃高湿92.5％低湿10％60℃&92.5％form 1(wo2019075108)99.72％99.67％99.70％99.71％99.63％晶型cm
‑
a(实施例1
‑
1)99.83％99.81％99.82％99.82％99.80％
[0273]
从上述实施例可以发现，本发明的晶型cm
‑
a和form 1，在各个条件下，晶型稳定性和化学稳定性均良好，符合药用要求，且晶型cm
‑
a化学稳定性较form 1更加良好。
[0274]
2、溶液中晶型稳定性
[0275]
分别称取塞尔帕替尼form 1(wo2019075108)和晶型cm
‑
a(实施例1
‑
1)各1份(每份10mg)，以及form 1和晶型cm
‑
a混合样品7份(每份中form 1和晶型cm
‑
a各5mg，共10mg)，将以上样品按照下表所示分别加入40℃的1ml纯化水、1ml乙醇、1ml乙酸叔丁酯、1ml丙酮、1ml乙酸乙酯、1ml甲醇和1ml二氯甲烷中，保温打浆24h，考察晶型变化情况，结果如表16所示。
[0276]
表16不同晶型样品在不同溶剂中的晶型稳定性
[0277][0278]
从上述实施例可以发现，form 1和本发明的晶型cm
‑
a水中晶型稳定性打浆24h，晶型稳定性均较好。但是form 1和本发明的晶型cm
‑
a等比例混合样品在水、乙醇、乙酸叔丁酯、丙酮、乙酸乙酯、甲醇和二氯甲烷中打浆后，均转变为本发明的新晶型cm
‑
a，而本发明的cm
‑
a则在不同溶剂中均保持不变。以上数据说明，本发明的晶型cm
‑
a晶型稳定性较form 1更好，晶型cm
‑
a易于在溶剂中得到，制备工艺更适合工业化生产。
[0279]
另一方面，本发明的晶型cm
‑
a在溶剂中晶型稳定性更好，将更有利于后续制剂生产工艺过程(例如用水或有机溶剂进行湿法制粒)以及制剂产品贮藏过程的晶型稳定性，避免转晶带来的溶出差异风险。
[0280]
在本发明提及的所有文献都在本技术中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围。