阿帕他胺的合成方法、其中间体及合成方法与流程

1.本发明属于药物合成技术领域，具体涉及阿帕他胺的合成方法、其中间体及合成方法。


背景技术：

2.阿帕他胺(apalutamide)，化学名为4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-n-甲基苯甲酰胺，其结构如式i所示，是强生开发的第二代雄激素受体拮抗剂，用于非转移性去势抵抗性前列腺癌(m0-crpc)。阿帕他胺：
[0003][0004]
阿帕他胺是二芳基硫代乙内酰脲的衍生物，由吡啶环，苯环，环丁烷和硫代乙内酰脲环系连接组成，其合成主要围绕芳基胺的连接及硫代乙内酰脲环系的构建来展开来，如下所示。
[0005][0006]
阿帕他胺的合成路线通常有“[3 2]型”和“[4 1]型”两种，具体如下表所示为：
[0007][0008]
其中，“[3 2]型”合成路线主要有两种途径：一种由α-氨基腈与硫代异氰酸酯发生[3 2]环化制得式i化合物，例如201180009819.9、200780019654.7、200780020099.x和《阿帕他胺的合成工艺改进》(中国医药工业杂志，2018，49(4))中的合成方法。具体如下：
[0009][0010]
该合成途径使用了剧毒品氰化钠，有些合成方法中采用了微波法，增加了工厂放大生产的难度，不适合工业化生产。
[0011]
第二种[3 2]制备途径是由α-氨基甲酸酯与硫代异氰酸酯发生[3 2]环化制得式i化合物，例如201610985993.1、201711271655.2、201711474542.2中采用的合成方法，具体如下：
[0012][0013]
该合成途径中各步骤收率偏低，成本较高、反应工艺及后处理工艺较为繁琐，未细致考虑各步中间体纯化的优化，不适用工业化生产等；因此需要更进一步的优化设计上述[3 2]途径各步反应工艺及后处理条件，达到提高效率及收率、降低成本的目的，以满足工业化生产该原料药的需求。
[0014]
阿帕他胺的[4 1]型制备途径是由α-氨基酰胺与硫代羰基化合物发生[4 1]环化制得式i化合物，例如201580069602.5中的合成方法，具体为：
[0015][0016]
该合成路线中需使用化学计量的铜盐；且最后一步的[4 1]环化需使用较为昂贵的硫代羰基化合物，成本较高。
[0017]
因此，提供一种阿帕他胺的合成方法，工艺简单，工序少，操作简便，生产成本低，成为了本领域技术人员亟待解决的问题。


技术实现要素：

[0018]
本发明的目的之一在于，提供一种阿帕他胺的合成方法，工艺简单，工序少，操作简便，各步骤反应均为常规反应，条件温和且无其他特殊设备要求，适用于工业化生产。
[0019]
本发明的目的之二在于，提供一种合成阿帕他胺的中间体。
[0020]
本发明的目的之三在于，提供该中间体的合成方法。
[0021]
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
[0022]
本发明所述的合成阿帕他胺的中间体，其结构如式ⅳ所示：
[0023][0024]
；其中，r为甲基或甲氧基；优选r为4-甲基或4-甲氧基。
[0025]
本发明提供的阿帕他胺中间体的合成方法，以式
ⅷ
化合物为起始原料，经酯化-胺解反应生成式
ⅶ
化合物，式
ⅶ
化合物再经偶联-羧酸烷基化反应生成式ⅳ化合物，其反应式为：
[0026][0027]
；其中，x1、x2均为卤素，优选地，x1、x2各自独立地选自氯、溴和碘。
[0028]
在部分实施方案中，酯化-胺解反应和偶联-羧酸烷基化均采用一锅法反应。
[0029]
在部分实施方案中，式
ⅷ
化合物在醇类介质中与酸或能够水解成酸的试剂反应生成酯后，再经一锅法甲胺解生成式
ⅶ
化合物；
[0030]
所述酸或能够水解成酸的试剂为有机酸、无机酸或其混合；优选为浓硫酸、pocl3、氯化亚砜；更优选为氯化亚砜；
[0031]
所述醇类介质选自甲醇，乙醇、丙醇和苯甲醇中的一种或几种。
[0032]
在部分实施方案中，式
ⅷ
化合物溶于醇类介质中，惰性气体保护下加入酸；惰性气体优选为氮气。
[0033]
在部分实施方案中，酯化反应的温度为35-55℃，优选40-50℃；胺解反应的温度为15-35℃，优选为20-30℃。
[0034]
在部分实施方案中，式
ⅶ
化合物与式
ⅵ
化合物在催化剂、缚酸剂、配体及非质子性极性溶剂的的作用下，进行偶联反应，再与式v化合物经一锅法羧酸的烷基化反应生成式ⅳ化合物；
[0035]
所述催化剂为铜盐，优选为cucl、cubr或cui；
[0036]
所述缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或叔丁醇钾；
[0037]
所述配体为2-乙酰基环己酮或四甲基乙二胺；
[0038]
所述非质子性极性溶剂为dmf或dmac。
[0039]
在部分实施方案中，所述偶联反应完成后，向反应体系中加入式v化合物，进行羧酸的烷基化反应。
[0040]
在部分实施方案中，所述偶联反应为乌尔曼偶联反应。
[0041]
本发明的技术方案中，所述偶联反应在80-150℃的高温条件进行，优选为115-130℃。
[0042]
所述偶联反应在惰性气体保护下进行，惰性气体优选为氮气。
[0043]
所述羧酸的烷基化反应温度为25-90℃；优选为55-65℃。
[0044]
本发明的技术方案中，各物料的用量比为：(eq指摩尔当量比)
[0045]
物料当量比区间优选当量比式
ⅶ
化合物1.0eq1.0eq式
ⅵ
化合物1.0eq～2.0eq1.1～1.5eq催化剂0.01eq～0.5eq0.05eq
[0046]
本发明提供的阿帕他胺的合成方法，式iv化合物与式ⅱ化合物经环化得到式ⅰ化合物阿帕他胺；其反应式为：
[0047][0048]
其中，r为甲基或甲氧基；优选r为4-甲基或4-甲氧基。
[0049]
具体地，式iv化合物与式ⅱ化合物在低极性溶剂与极性非质子性溶剂的共同作用下经[3 2]环化得到式ⅰ化合物；
[0050]
优选地，所述低极性溶剂选自乙腈和甲苯；
[0051]
优选地，所述极性非质子性溶剂选自dmf、dmac和dmso。
[0052]
在部分实施方案中，阿帕他胺的合成方法中各物料的用量比为：(eq指摩尔当量比)
[0053]
物料当量比区间优选当量比式iv化合物1.0eq1.0eq式ⅱ化合物2.0eq～3.0eq2.5eq
[0054]
在部分实施方案中，式ⅱ化合物由式ⅲ化合物在硫光气的存在下制得：
[0055][0056]
在部分实施方案中，本技术提供的式ii化合物的制备方法中，任选地包含后处理步骤，后处理步骤具体为：反应完成后，蒸去大部分溶剂，残留物加入低极性溶剂和吸附剂，搅拌过滤去除杂质；
[0057]
优选地，所述低极性溶剂选自石油醚、正己烷和正庚烷；吸附剂选自三氧化二铝、活性炭和柱色谱硅胶。
[0058]
本发明中所述的化合物或基团的英文缩写为：
[0059]
dmf：n，n-二甲基甲酰胺
[0060]
dmso：二甲基亚砜
[0061]
dmac：n，n-二甲基乙酰胺
[0062]
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0063]
本发明设计科学，操作简单，采用一锅法操作降低了成本，减少了工序。本发明中，
由式
ⅷ
化合物制成式
ⅶ
化合物，由式
ⅶ
化合物制成式ⅳ化合物，均为一锅法操作，简化了工艺步骤，缩短了生产周期，减少了生产能耗，达到更为经济，操作更适用于工业化生产的目的。
[0064]
本发明中，以式
ⅷ
化合物制备式
ⅶ
化合物的过程中，所用物料廉价易得，反应选择性较好副产物少，后处理简单，只需通过析晶和过滤即可获得目标产物；相较于直接使用羧酸经酰氯制备酰胺的方法而言，减少了反应步骤，避免了常规通过酰氯制备方法中的萃取和浓缩操作，工艺操作更加简便。
[0065]
本发明中，以式
ⅶ
化合物为原料经“一锅法”制备式ⅳ化合物的反应中，只需要分阶段调控温度即可；且最后成品仅需析晶便可自反应体系析出，重结晶后便得到产品，工艺简便，收率和纯度较高。
[0066]
本发明中，r基团采用甲基或甲氧基，通过对苄基进行修饰和优化，具有非常明显的效果优势。由于在苄基上引入了甲基或甲氧基，苄基的活性得以提升，从而较大幅度提高了式ⅳ化合物的收率和式i化合物的收率。此外，本发明实验表明，以化合物
ⅳ-
a为例，相较于r＝h时，由于引入了甲基或甲氧基基团，有利于从水相中析出，获得更好的析晶固化效果，有利于中间体的分离和纯化。
[0067]
式ⅲ化合物为原料制备式ⅱ化合物的反应中，目标化合物式ⅱ化合物属于低极性，高沸点的化合物，较难实现其精制纯化。现有方法局限于柱色谱分离和高温减压蒸馏，纯化难度极大，成本极高。本发明意外地发现，反应的有关杂质多为大极性杂质，故本发明通过在低极性溶剂中加入少量吸附剂，经热打浆过滤，即可达到纯化目的，大大节约了工业化的生产成本，避免了传统柱色谱分析不适用于工业化生产，需要耗费很多的溶剂及人力；高温减压蒸馏安全性差，同时生产能耗较高的缺点。
[0068]
本发明的一锅法操作，多个反应工序在一锅中进行操作，多步工序协调进行，需要协调各步工序的反应环境。本发明通过巧妙的设计、对反应工艺细致摸索，成功地既保持了一锅法的低成本优势，又保障了产品的收率和质量纯度。
具体实施方式
[0069]
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0070]
仪器：
[0071]
化合物的结构是通过核磁共振(1hnmr)或质谱(ms)来确定的。
[0072]
核磁共振波谱法采用bruker超导核磁共振波谱仪(仪器型号：brukeravance 400型核磁共振仪)；溶剂dmso-d6，温度22℃；
[0073]
lc-ms检测采用：agilent 6120b ms液相色谱-单四级杆，正离子模式、esi电离源、扫描范围50m/z～3000m/z；
[0074]
采用高效液相色谱仪(hplc-uv)测定各步骤中间体化合物纯度，检测器为：紫外(uv)检测器，色谱柱：boston uni c18。
[0075]
实施例中所涉及试剂缩写具有以下中文含义：
[0076][0077][0078]
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
[0079]
实施例1
[0080]
本实施例公开了一锅法合成式vii-a化合物n-甲基-4-溴-2-氟苯甲酰胺的方法，具体为：
[0081][0082]
将式viii-a化合物4-溴-2-氟苯甲酸(60g，0.27mol)化合物溶于甲醇(180ml)中，氮气保护，滴加氯化亚砜19.5g，滴加完成后升温至45
±
5℃，待原料反应完全后，缓慢降温至25
±
5℃，缓慢滴加甲胺水溶液(25～30wt％)100g，滴加结束之后，保温25
±
5℃，继续反应2小时后，缓慢滴加纯化水1000ml，滴加结束继续搅拌两小时。过滤，收集滤饼，得62.5g中间体n-甲基-4-溴-2-氟苯甲酰胺(式vii-a化合物)，收率98％，经hplc检测，纯度为99.92％，最大杂质量为0.04％。
[0083]
式vii-a化合物：lc-ms：m/z＝231.9[m 1]

、233.9[m 3]

[0084]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.25(s，1h)，7.64-7.52(m，2h)，7.46(d，j＝8.3hz，1h)，2.80(d，j＝4.8hz，3h).
[0085]
实施例2
[0086]
本实施例公开了一锅法合成式iv-a化合物4-甲氧基苄基-1-((3-氟-4-(甲氨基甲酰)苯基)氨基)环丁酸酯的方法，具体为：
[0087][0088]
将60g式vii-a化合物(1.0eq)、1.1eq式vi-a式i化合物-氨基环丁烷羧酸(32g)、3eq k2co3(107g)、0.05eq cucl(1.2g)、0.05eq四甲基乙二胺(1.5g)加入到360ml dmf中，氮气保护，115～130℃反应4～6h后降温至60
±
5℃，滴加1.1eq式
ⅴ-
a化合物4-甲氧基苄氯(40g)，反应1小时后，降到室温，滴加90ml浓氨水，再滴加300ml纯化水，滴毕后搅拌1h。过滤，得滤饼。滤饼和300ml乙酸乙酯加热至75
±
5℃溶清，搅拌15min，控温70℃以上滴加100ml石油醚，滴加完毕后温度自然降温至室温，搅拌0.5h，过滤得83g化合物4a，收率87％，经hplc检测，纯度为99.00％，最大杂质量为0.24％。
[0089]
式iv-a化合物：lc-ms：m/z＝387.2[m 1]

[0090]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.68(t,j＝5.3hz,1h),7.59(t,j＝8.7hz,1h),7.32(s,1h),7.20(d,j＝8.3hz,2h),6.88(d,j＝8.3hz,2h),6.32(d,j＝8.2hz,1h),6.10(d,j＝14.2hz,1h),5.11(s,2h),3.76(s,3h),2.84(d,j＝4.6hz,3h),2.76
–
2.62(m,2h),2.32
–
2.18(m,2h),2.11
–
1.91(m,2h).
[0091]
实验例3
[0092]
本实施例公开了由式ⅲ化合物合成式ⅱ化合物的方法，具体为：
[0093][0094]
将式iii化合物5-氨基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶(100g，1.0eq)溶于0.5l丙酮中，滴加1.2eq硫光气(74g)，室温反应1～3h后，减压蒸馏除去大部分溶剂，残留物加入1.0l正己烷和50g中性氧化铝，加热至40
±
5℃搅拌1小时，过滤浓缩后即得105g式ⅱ化合物，类白色固体，5-异硫氰酰基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶，收率86％，经hplc检测，纯度为99.10％，最大杂质量为0.68％。
[0095]
式ii化合物
[0096]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.04(d,j＝2.2hz,1h),8.57(d,j＝2.3hz,1h).
[0097]
实施例4
[0098]
本实施例公开了由式
ⅳ-
a化合物与式ⅱ化合物合成式ⅰ化合物4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-n-甲基苯甲酰胺的方法，具体为：
[0099][0100]
在氮气保护下，将74g式
ⅳ-
a化合物，dmf(8ml)与乙腈(1000ml)加入反应瓶中，并升温至80
±
5℃，缓慢滴加108g式ⅱ化合物的乙腈溶液(150ml)，总共均匀分8次滴加(每小时滴加一次)，滴加完毕后搅拌24小时。将反应液浓缩至干，加入异丙醇(800ml)，升温至85
±
5℃，搅拌2小时，缓慢降温至0
±
5℃，搅拌12小时。过滤，滤饼使用150ml异丙醇淋洗两次，得式i化合物粗品；再使用异丙醇重复析晶一次，如上述操作，得84g式ⅰ化合物精制品，收率88％，经hplc检测，纯度为99.92％，最大杂质量为0.08％。
[0101]
式i化合物：lc-ms：m/z＝478.1[m 1]

[0102]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.23(d,j＝2.0hz,1h),8.77(d,j＝2.0hz,1h),8.54
–
8.39(m,1h),7.92(t,j＝8.0hz,1h),7.50(dd,j＝10.5,1.8hz,1h),7.43(dd,j＝8.1,1.8hz,1h),2.89(d,j＝4.6hz,3h),2.78
–
2.66(m,2h),2.64
–
2.49(m,2h),2.11
–
1.98(m,1h),1.72
–
1.55(m,1h).
[0103]
以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的
所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。