用于生物电记录或电刺激的翘曲型柔性电极及其制备方法与流程

本发明涉及到一种生物医学工程技术领域使用的柔性生物电极，具体地，涉及一种翘曲型的立体柔性生物电极及其制备方法，主要应用于生物组织植入式电刺激以及电记录。

背景技术

脑机接口技术提供了一种脑与外界的交流方式，它绕开外围神经和肌肉组织，通过人工手段直接将脑部的信号传与外界或是通过刺激方式把外界的信息传递给大脑，基于这种方式，一些患有脑部疾病，如抑郁、癫痫、中风的患者可以通过适当的脑部刺激来治疗疾病，从而减小药物对脑部的损伤；一些患有肢体残疾、肌肉萎缩的病人可以通过脑机接口与外部辅助设备连接重获运动功能。

目前，人们主要通过利用生物电极来采集脑电信号eeg或者脑皮层电信号ecog来直接读取大脑信息，相对于eeg信号，ecog信号是通过将生物电极植入到生物体脑皮层表面获得的，这种信号拥有更高的信噪比以及更大的信息量，对于脑皮层电信号ecog来说，要获得高质量的信号，就得保证植入电极与脑皮层的贴合程度要好，相对位置要稳定。由于脑组织处于一种微动的状态，如果将过硬的平面电极植入颅内，一方面由于电极和脑组织的杨氏模量相差过大，脑组织表面沟壑较多，一些记录电极点不能完整地与脑皮层贴合以导致信号不稳定，另一方面，过硬的电极会对脑组织产生一定的损伤，最后导致电极贴附部位的神经元坏死而记录不到信号。

经过对现有技术文献的检索，目前主要通过减小制备平面电极的厚度以及制备网格型的电极结构来获取较好的柔性达到与脑皮层的紧密贴合。dong-hyunbaek和jeyeonlee等在论文“athinfilmpolyimidemeshmicroelectrodeforchronicepiduralelectrocorticographyrecordingwithenhancedcontactability”中采用了一种网格结构的脑皮层电极。这种电极相比平面电极在中间开有较多方形孔，仅在电极点和金属连线处是完整的三明治夹层结构，作者通过将这种电极和完整的平面电极对比，发现这种电极具有更好的保角性，与脑皮层贴合性更佳，读取的信号质量更好，但是这种网格电极机械强度较差，在制备和植入的过程中容易由于操作导致损坏。dae-hyeongkim和jonathanviventi等在论文“dissolvablefilmsofsilkfibroinforultrathin,conformalbiointegratedelectronics”中将生物可溶解的蚕丝蛋白作衬底，再在蚕丝蛋白上图形化网格电极，当电极被植入颅内蚕丝蛋白溶解后，由于毛细力的作用，网格电极会较好地贴附在脑皮层上，这种方式有效避免了网格电极较差的强度，但是蚕丝蛋白毕竟是体外有机物，较厚的蚕丝蛋白衬底溶解后生物体需要一定的时间才能完全消融。shotayamagiwa和makotoishida等在论文“self-curlingand-stickingflexiblesubstrateforecogelectrodearray”中使用两种热膨胀系数不一样的材料：parylene-n/-c分别作为电极阵列的上下层，由于热应力，室温下该电极卷曲成一卷，当把电极的一端放到湿润的表面上后，由于表面张力的作用，卷曲的电极会自己向前铺展，并较好地覆盖皮层，但是对于较深的脑沟壑，该电极是无法深入的。

技术实现要素：

针对现有技术的上述缺陷，本发明提供一种用于生物电记录或电刺激的翘曲型柔性电极及其制备方法，能较好地覆盖脑皮层或者其它表面不平整的组织表面，且对于较深的脑沟壑或者组织狭缝，该电极也能深入，从而能增强与脑或者其他生物组织的贴合度，更准确地读取相应部位的信号。

根据本发明的第一方面，提供一种用于生物电记录和电刺激的弹性翘曲型柔性电极，所述电极由顶层聚合物绝缘层、中间金属层、底层聚合物绝缘层组成，所述顶层聚合物绝缘层上开有小孔以露出金属电极点，在所述顶层聚合物绝缘层、所述底层聚合物绝缘层上每个电极点的周围开有沟槽，所述电极点通过该沟槽向整个电极平面以外的方向翘曲，使得电极整体形状能根据具体与所贴附的生物组织形状的贴合程度而改变，形成多路弹性的翘曲电极点。

优选地，所述沟槽，是指沿着电极点周围聚合物层使用光刻或者刻蚀的方式进行的开槽，这种方式可以使得原本在一个平面上的电极点可以朝着垂直于电极的平面方向摆动，从而形成立体的结构。沟槽形状和尺寸依所述电极点的贴附性好坏以及电极适应具体的生物环境而改变，宽度为所述电极点头部直径的1/10～1/5，所述顶层聚合物绝缘层、所述底层聚合物绝缘层上的沟槽的形状相同且位置重叠。

优选地，所述顶层聚合物绝缘层上的小孔，直径为10～200微米，但最大不超过所述沟槽直径。

优选地，所述中间层金属层由金属粘附层和金属导线层组成，所述金属粘附层用于提高金属层和电极底层聚合物绝缘层之间的结合力；所述粘附层的材料选用钛、铬或钛钨合金，厚度为10～100纳米；所述金属导线层采用200～500纳米的金或者铂。

优选地，所述底层聚合物绝缘层、所述顶层聚合物绝缘层，材料选用生物相容的非光敏型或光敏型聚酰亚胺，或无色透明的聚对二甲苯。

优选地，所述底层聚合物绝缘层、所述顶层聚合物绝缘层，厚度范围为2～25微米。

优选地，所述电极中，与生物组织的贴附面由数个立体的弹性翘曲电极点组成记录以及刺激面，翘曲电极点的个数及分布可根据需要进行调整。

根据本发明的第二方面，提供一种用于生物电记录和电刺激的弹性翘曲型柔性记录电极的制备方法，包括：

s1：在衬底上沉积一层牺牲层；

s2：将牺牲层金属清洗完毕后，在其上旋涂并图形化得到底层聚合物绝缘层，在底层聚合物绝缘层上留有沟槽以便使电极点翘曲；

s3：在底层聚合物绝缘层上溅射或蒸发一层金属粘附层和一层金属层，旋涂正性光刻胶作为掩膜，经过前烘、曝光、显影和后烘，采用离子束刻蚀或湿法刻蚀，得到图形化的电极中间金属电路层；

s4：在图形化的金属电路层上再旋涂并图形化顶层聚合物绝缘层，顶层聚合物绝缘层除了有与底层聚合物绝缘层相同的沟槽外，在每个金属电极点上还开有小孔以露出金属电极点；

s5：使用腐蚀或溶解牺牲层的试剂，完成电极的释放；

s6：使电极相应电极点翘曲形成立体结构。

优选地，所述s6，包括：

s601：将释放下来的电极头部沾去离子水，所述电极头部是指具有电极点的一端；

s602：将所述电极头部的电极点朝上贴附在管径与电极头部整体尺寸接近的细管上；

s603：选用直径合适的刚性针状物并固定两端；

s604：在显微镜下将贴在细管上的电极贴近钢针并慢慢旋转使得电极点被钢针挑起；

s605：将电极取下放置载玻片上，用沾水的柔性器件向翘曲一侧轻轻擦拭电极点以增加翘曲高度和翘曲应力，并且多次向电极翘曲一侧和/或相反方向擦拭直到所有电极点高度合适为止。

优选地，所述s6，包括：利用不同材料产生应力、利用生物体温度在电极内部产生热应力的方式使得需要翘曲的部位达到所需求的翘曲程度。

优选地，s1中：牺牲层为金属铝，其厚度大于200nm。

优选地，s3中：溅射或者蒸发的金属粘附层和金属层分别为cr和au，其厚度分别为10～100nm和200～500nm。

优选地，s2、s4中：聚合物绝缘层均选用非光敏型或光敏型聚酰亚胺(polyimide)，或无色透明的聚对二甲苯(parylenec)，厚度范围为1～50微米；

优选地，s4中：顶层聚合物绝缘层除了为了露出金属层所开的圆孔电极点外与底层聚合物的开槽形状一致且位置相同，开槽形状与金属电极点的形状根据实际需要做相应的变化。

与现有技术相比，本发明突破了一些局限性达到了更好的使用效果：本发明对平面电极点周围开槽，使得电极点能在电极平面外大幅度翘曲，这种开槽方式不但增加了电极整体的柔性，使得电极随着脑组织一起微动而记录点紧密贴合皮层，还可以将电极点插入脑皮层较深沟壑处记录信号，另外，提供了一种使电极点向目标点产生翘曲应力的方式，将这种电极贴附在湿润的表面上后，由于翘曲应力和毛细力的作用，电极点会紧密贴合目标，增强了与脑体组织的贴合度，达到更准确地读取脑部相应信号的目的。

附图说明

通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：

图1为本发明一实施例中的电极整体示意图；

图2为本发明一实施例中给出的制备方法流程图；

图3为本发明一实施例中的电极释放后电极点翘曲前与电极点翘曲后的电化学特性对比，其中(a)为cv特性，(b)为阻抗特性；

图4为本发明一实施例中的单个翘曲电极点的超景深显微镜观测结果；

图5为本发明一实施例的电极器件工作原理图；

图6为本发明一实施例的翘曲型柔性电极与柔性平面电极贴附在琼脂脑模型上采集的信号强度对比图，其中(a)为琼脂脑模型以及本发明的翘曲电极和传统平面电极对相同凹槽区的贴附示意图，(b)为本发明的翘曲电极以及传统平面电极从脑模型上获取的信号强度对比；

其中，图1中：小孔1；顶层聚合物绝缘层2；第一沟槽3；中间金属层4；第二沟槽5；底层聚合物绝缘层6。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。

参照图1所示，一种用于生物电记录和电刺激的翘曲型柔电极的实施例爆炸图，其由顶层聚合物绝缘层2、中间金属层4、底层聚合物绝缘层6组成，中间金属层4位于顶层聚合物绝缘层2、底层聚合物绝缘层6之间，顶层聚合物绝缘层2上设有小孔1以露出金属电极点，在顶层聚合物绝缘层2上每个电极点的周围设有第一沟槽3，在底层聚合物绝缘6上每个电极点的周围设有第二沟槽5，电极点可通过第一沟槽3、第二沟槽5在向电极平面以外的方向翘曲，电极整体形状可根据具体与所贴附的生物组织形状的贴合程度而改变。通过上述结构形成多路弹性的翘曲电极点，有效达到与组织表面紧密贴合或是脑皮层沟壑内信号记录的目的。这种电极的电极点脱离整体电极平面，是一种立体型的柔性生物电极。相比传统平面电极，这种翘曲型电极通过改变电极结构，在不减少电极厚度的基础上具有与脑皮层更好的贴合性，可以得到更准确的生物信号。当其被植入脑皮层后，其每个翘曲的电极点均可向目标点提供一个向下按压的力，确保沟壑处电极点贴附紧密，读取的信号质量更准确可靠。

所述顶层聚合物绝缘层2上的第一沟槽3，此槽使得电极点能够沿垂直于电极平面发生翘曲并增加电极的整体柔性；底层聚合物绝缘层3上的第二沟槽5，此第二沟槽5与第一沟槽3位置上重叠，作用类似。

在部分优选实施例中，所述底层聚合物绝缘层3和顶层聚合物绝缘层2的材料可选用非光敏型或光敏型聚酰亚胺，或无色透明的聚对二甲苯，其厚度范围为1～50微米。

在部分优选实施例中，所述顶层聚合物绝缘层2和底层聚合物绝缘层6在电极点周围开有沟槽3、5以便电极点向电极平面外翘曲，开槽形状和尺寸不仅限于圆形的电极头和长方形的颈部，可依电极点的贴附性好坏以及电极适应具体的生物环境而改变，开槽宽度一般为电极点头部直径的1/10～1/5，顶层聚合物绝缘层2和底层聚合物绝缘层6开槽的形状相同、位置重叠。

在部分优选实施例中，所述顶层聚合物绝缘层2上开有小孔1以露出下层金属电极点，小孔1的形状可根据实际情况而调整，小孔1的直径可以按照实际需求改变，一般为10～500微米，但最大不超过开槽直径。

在部分优选实施例中，所述中间金属层4由粘附层和金属导线层组成，粘附层的材料可选用钛、铬、钛钨合金，其厚度为10～100纳米；粘附层用于提高金属层和电极底层聚合物绝缘层3之间的结合力；金属层导线一般采用200～600纳米的金或者铂。

在部分优选实施例中，所述电极中，与生物组织的贴附面由数个立体的弹性翘曲电极点组成记录以及刺激面，翘曲电极点的个数及分布可根需要进行调整。

如图2所示，本发明提供的这种用于脑皮层神经电记录的翘曲型柔性记录电极的制备方法，包括如下步骤：

第一步：在普通抛光硅片或者其他衬底上沉积一层牺牲层；

第二步：将牺牲层金属清洗完毕后在其上旋涂并图形化得到底层聚合物层，如图2中(a)所示，在底层聚合物层上开有沟槽以便使电极点翘曲。

第三步：溅射或蒸发一层金属粘附层和一层金属，旋涂正性光刻胶作为掩膜，经过前烘、曝光、显影和后烘，采用离子束刻蚀或湿法刻蚀，得到图形化的电极中间金属电路层，如图2中(b)所示；

第四步：与第二步类似，在图形化的金属层上再旋涂并图形化顶层聚合物层，如图2中(c)所示，顶层聚合物层除了有与底层聚合物层相同的沟槽外，在每个金属电极点上还开有小孔以露出金属电极点；

第五步：使用可以腐蚀或溶解牺牲层的试剂，完成电极的释放。

第六步：使用适当方式使得电极相应电极点翘曲形成立体结构如图2中(d)所示，最终得到图2中(e)所示的翘曲型柔性电极

在部分优选实施例中，所述第六步，此处提供一种简单快捷的翘曲方式：

第一步：将释放下来的电极头部(具有电极点的一端)沾去离子水；

第二步：将电极头部电极点朝上贴附在管径与电极头部整体尺寸差不多的细管上，本方法采用直径为2mm的特氟龙软管；

第三步：选用直径合适的钢针或其他刚性针状物并固定两端；

第四步：在显微镜下将贴在细管上的电极贴近钢针并慢慢旋转使得电极点被钢针挑起；

第五步：将电极取下放置载玻片上，用沾水的湿棉签向翘曲一侧轻轻擦拭电极点以增加翘曲高度和翘曲应力；

第六步：使用沾水湿棉签多次向电极翘曲一侧以及相反方向擦拭直到所有电极点高度合适为止。

当然，对于电极点的翘曲方式不仅限于上文所述，还可采用如利用不同材料产生应力、利用生物体温度在电极内部产生热应力的方式使得需要翘曲的部位达到所需求的翘曲程度。

在部分优选实施例中，所述第一步中牺牲层一般为金属铝，其厚度一般大于200nm。

在部分优选实施例中，所述第三步中金属粘附层和金属层分别为cr和au，其厚度分别为10～100nm和200～500nm。

在部分优选实施例中，所述第二步、第四步中聚合物层均选用非光敏型或光敏型聚酰亚胺(polyimide)，或无色透明的聚对二甲苯(parylenec)，厚度范围为1～50微米，具体厚度可根据需要调控。

在部分优选实施例中，所述第四步中顶层除了为了露出金属层所开的圆孔电极点外与底层聚合物的开槽形状一致，位置相同，开槽形状与金属电极点的形状可以根据实际需要做相应的变化。

以下为了更好理解本发明的技术方案，提供具体的实施例进行说明。

实施例1

聚酰亚胺柔性翘曲电极的制备：

使用普通单面抛光硅片作为电极的衬底材料，将硅片分别放入丙酮，乙醇和去离子水中超声清洗5分钟，然后用氮气吹干后放入180℃烘箱中烘烤3小时。

在清洗完的硅片上蒸发一层400nm厚的铝作为牺牲层金属。

在牺牲层金属上旋涂光敏型聚酰亚胺durimide7505，经过曝光、显影、固化后得到5μm厚的电极底层，在电极点的周围开有沟槽，其中开槽宽度为50μm，开槽后电极点所呈形状为400μm直径圆形头部加上200μm×170μm颈部，开槽后电极所呈形状不定，具体形状可按实际需要修改。

在底层聚酰亚胺上溅射30nm铬和300nm金。

在金属层上旋涂5μm厚正性光刻胶az4620，经过前烘、光刻、显影和后烘，得到图形化的光刻胶掩膜。

将图形化后的使用离子束刻蚀或者湿法刻蚀将金属层图形化并用丙酮去除正性胶掩膜。此步形成4个电极点和相应的导线，其中，每个电极点的大小为250μm中心间隔1mm，导线宽度50μm。

在图形化的金属层上再旋涂光敏型聚酰亚胺并曝光显影固化后得到5μm厚的顶层聚酰亚胺层，顶层聚酰亚胺层上除了具有和底层开槽一致的沟槽外，在每个金属电极点上还开有与电极点同心的200μm直径的电极孔。

采用电化学或者稀盐酸腐蚀铝牺牲层释放电极。

将释放下来的电极头部沾水，电极点朝外贴附在直径为2mm的特氟龙管上，在显微镜下靠近固定钢针，并缓慢旋转特氟龙管，使得电极点被刚针挑起，最终得到如图1所示的翘曲电极。

如图3所示，为电极电翘曲前后的伏安特性以及阻抗特性的对比图，其中(a)为特性，(b)为阻抗特性；从图中可以看出，翘曲前后电极特性曲线变化不大，基本重合，说明用上述方法产生的翘曲电极点的电荷存储量和阻抗特性变化不大。

如图4所示，为单个电极点的超景深显微镜图，从图上估计单个电极点可向上翘曲200～300um的距离。

如图5所示，为本实施例柔性翘曲刺激和电记录神经电极器件工作原理图，整个电极直接贴附在大鼠大脑皮层表面，通过电极点电刺激和记录组织表面的电信号。

实施例2

聚对二甲苯(parylene)柔性翘曲电极的制备：

使用普通3寸圆形玻璃片作为电极的衬底材料，将玻璃片分别放入丙酮，乙醇和去离子水中超声清洗5分钟，然后用氮气吹干后放入180℃烘箱中烘烤3小时。

使用化学气相沉积系统(cvd)在玻璃片上沉积5μmparylenec作为电极的底层绝缘层。

在下绝缘层上溅射一层ti/au金属层作为导电层，cr/au金属层的厚度为30/300nm。

在金属层上甩正胶(az4620)5μm，曝光后显影、后烘，然后使用湿法刻蚀形成。电极点和导线，电极点直径250μm，中间间隔1mm，导线宽度50μm。

用丙酮去除正胶掩膜后再次使用化学气相沉积(cvd)在金属层上沉积5μmparylene-c作为上绝缘层材料。

在上绝缘层上甩正胶(az4620)10μm，光刻后显影并在60℃热板上烘烤30分钟，此步暴露出电极点，电极点周围沟槽以及电极整体轮廓线。

采用氧等离子体刻蚀设备将未被正胶覆盖的金属电极点，沟槽处，以及电极的整体轮廓刻蚀出来，本步刻蚀时要控制好刻蚀的时间和功率，如刻蚀不够会导致电极电不导通，电极不成形；如过刻会导致顶层绝缘层被刻蚀掉，不起绝缘作用。

最后用镊子将成型的电极从玻璃基底上慢慢撕下来，使电极点翘曲的方式同聚酰亚胺电极，此处不再赘述。

实施例3

针对于柔性翘曲电极相对于传统的平面柔性电极的优势，将通过以下对比实验阐述：

用聚二甲基硅氧烷(pdms)浸泡核桃仁，并用烘箱80℃固化1小时倒膜制作脑模型性模具。

取下核桃仁，用2％的热的琼脂溶液填充pdms模具，待琼脂溶液冷却固化后得到实验用脑模型，并从pdms上取下备用。

将信号发生器的正极和负极通过探针插到琼脂脑模型两端，并施加上幅值为1v的正弦电压。

将示波器的负极插在琼脂脑模型上，正极连接电极，贴附在琼脂脑模型上，这里正极分别连接传统平面柔性电极与本发明实施例的柔性翘曲型电极并贴合在琼脂脑模型的同一位置上，如图6中(a)所示。

分别读取两种电极每个电极点的信号幅值，如图6中(b)所示，从对比结果看，本发明的翘曲型柔性电极在与传统的柔性平面贴附在核桃模型的相同位置下，对于沟壑处的信号可以检测到更大的峰值信号，说明其贴附组织的能力比传统的柔性平面电极更佳。

综上，本发明中翘曲型柔性电极采用mems工艺制备而成，电极采用聚合物夹金属的三明治结构，聚合物材料选用非光敏型或光敏型聚酰亚胺(polyimide)，或无色透明的聚对二甲苯(parylenec)，两者均具有良好的生物相容性和柔性，前者相对后者耐高温，工艺兼容性更佳，但杨氏模量较大，并且不透明。此外，本发明提出的使电极点翘曲的方法简单易行，可一次性使多排电极点同时翘起，这不仅提高了翘曲的效率也降低了翘曲电极的制造成本。因此，该发明是一种适用于急性实验的简单便于制作的脑机接口电极。

以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。