专利名称：1,3,4－噁二唑衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及新的1，3，4-噁二唑衍生物及其制备方法，更具体而言，是涉及(1)制备通式(I)和(IV)的化合物的方法，该化合物可作为用作药物的1，3，4-噁二唑衍生物的合成中间体。
以及，(2)用上述制备方法所得的通式为(I)的新的1，3，4-噁二唑衍生物。
反应流程式1
反应流程式2 上述反应流程式中，R1w表示各种取代基，Cbz表示苄氧羰基，
TEA表示三乙胺，DMSO表示二甲亚砜，Ac表示乙酰基，Py表示吡啶；EDC表示1-乙基-3-[3-(二甲胺基)丙基]碳化二亚胺，HOBt表示1-羟基苯并三唑，NMM表示N-甲基吗啉，DMF表示二甲基甲酰胺，TsCl表示对-甲苯磺酰氯，TFA表示三氟乙酸，Boc表示叔丁氧基羰基，DIBAL表示二异丁基氢化铝。
(3)WO 00/55145中，描述了以通式(Y)表示的新化合物、其非毒性盐或水合物都可用作药物的中间体。有关其制造方法，被记载通过以下反应流程3来制备。 (式中，R3Y代表氢原子或氨基的保护基)反应流程式3
反应流程式3中，R1Y表示氨基的保护基；LDA表示二异丙基酰胺锂。
反应流程1所示以往的方法中，从原料生产通式为(W-1)的化合物需要经过很多步骤(10步)，不能充分满足工业上大量合成的要求。此外，反应流程2和反应流程3所示以往的方法中，由于存在低温(-78～-20℃)下的反应，不一定能满足作为工业上大量合成方法的需要。因此，需要有一种可在工业上大量合成1，3，4-噁二唑衍生物的生产方法。
反应流程式4
反应流程式4中，R1代表C1～4的烷基、或被苯基取代的C1～4烷基。但是，该苯基也可被C1～4的烷基、C1～4的烷氧基或卤原子所取代，R2代表苯基或 (该式中，R3、R4、R5各自独立代表(1)氢原子；(2)C1～8的烷基；(3)C3～7的环烷基；(4)苯基；(5)有1～3个取代基的苯基，该取代基选自C1～8的烷基、C1～8的烷氧基、卤原子、三氟甲基和三氟甲氧基；(6)3，4-亚甲二氧基苯基，或(7)R3和R4合起来代表C2～6的亚烷基。)根据本发明者发现的上述反应流程4所述的方法，不必在低温下进行反应，因此，用比以往方法少的步骤即可生产出通式(IV)的、可用作药物中间体的重要化合物。
此外，反应流程式4中，作为众所周知的丝氨酸蛋白酶(尤其是弹性蛋白酶)的抑制剂的重要中间体，通式(1)的化合物是一种新的化合物。酰基卤与5员杂环的的反应是众所周知的(参照Liebigs Ann.Chem.，1977，145-158 及Liebigs Ann.Chem.，1977，159-168)。例如，就咪唑衍生物而言，下式(X-1)所示的反应等是已知的。 另一方面，对于1，3，4-噁二唑衍生物来说，由下式(X-2)所示的反应也是已知的。 由这些文献可知，酰基卤与1，3，4-噁二唑衍生物的反应要达到高收率是非常困难的。
实际上，按照文献所述的方法，将3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁酰氯与2-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑在三乙胺中反应时，不能得到高收率的目的物1-(5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑2-基)-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮。
按照本发明的反应，将1.0当量通式(II)的化合物与1.0当量通式(III)的1，3，4-噁二唑衍生物，在路易斯酸存在下，在0～20℃进行反应，抑制了副产物的生成，可生产出高收率的通式(I)的1，3，4-噁二唑衍生物。
本发明涉及1)制备通式(I)的1，3，4-噁二唑衍生物化合物的方法，其特征在于，将通式(II)的化合物与通式(III)的1，3，4-噁二唑衍生物反应。 (式中的符号所表示的意思与下述相同。) (式中，R1代表C1～4的烷基或被苯基取代的C1～4烷基。但是，该苯基也可被C1～4的烷基、C1～4的烷氧基或卤原子所取代。) (式中，R2代表苯基或 (该基团中，R3、R4、R5各自独立，代表(1)氢原子；(2)C1～8的烷基；(3)C3～7的环烷基；(4)苯基；(5)有1～3个取代基的苯基，该取代基选自C1～8的烷基、C1～8的烷氧基、卤原子、三氟甲基和三氟甲氧基；(6)3，4-亚甲二氧基苯基，或(7)R3和R4合起来代表C2～6的亚烷基。)。)2)由上述所得的通式(I)的1，3，4-噁二唑衍生物制备通式为(IV)的1，3，4-噁二唑衍生物化合物的方法， (式中的符号表示与前述相同的意思) (式中，R2代表的意思与前述相同)3)通式(I)的新的1，3，4-噁二唑衍生物化合物。 (式中，R1和R2代表的意思与权利要求1所述的相同。)发明详述通式(I)中，R1、R1基中的苯基的取代基所代表的C1～4烷基为甲基、乙基、丙基、丁基及它们的异构体基团。
通式(I)中，R1、R1基中的苯基的取代基所代表的C1～4烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及它们的异构体基团。
通式(I)中，R1基中的苯基的取代基、R3、R4、R5所代表卤素原子为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
通式(I)中，R3、R4、R5所代表的C1～8烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基及它们的异构体基团。
通式(I)中，R3、R4、R5所代表的C1～8烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基及它们的异构体基团。
通式(I)中，R3、R4、R5所代表的C3～7环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基及它们的异构体基团。
通式(I)中，R3和R4合在一起所代表的C2～6亚烷基为亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基及它们的异构体基团。
本发明中，除非另有说明，正如本领域技术人员所知，符号 表示结合在纸面的另一面(即α-构型)； 表示结合在纸面的前面(即β-构型)； 表示α-、β-或它们的混合物，或表示E异构体、Z异构体或它们的混合物； 表示α-构型和β-构型的混合物。
除非另有说明，本发明中，包括上述所有的异构体。例如，烷基、烷氧基以及亚烷基中包括直链的和支链的烷基、烷氧基以及亚烷基。此外，双键、环、稠环的异构体(E、Z、顺式、反式异构体)、由于不对称碳原子的存在等而产生的异构体(R、S异构体、α、β异构体、对映体、非对映体)、有旋光性的旋光物(D、L、d、l体)、通过色谱分离所得的极性异构体(高极性异构体、低极性异构体)、平衡化合物、它们按任意比例的混合物、消旋混合物都包含在本发明内。
通式(1)表示的本发明化合物中，优选的化合物例举如下。优选(1)1-(5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(2)(E)-1-(5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(3)(Z)-1-(5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(4)1-[5-(1-(苯并-1，3-二噁茂烷-5-基)-1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(5)(E)-1-[5-(1-(苯并-1，3-二噁茂烷-5-基)-1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(6)(Z)-1-[5-(1-(苯并-1，3-二噁茂烷-5-基)-1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(7)1-[5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(8)(E)-1-[5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(9)(Z)-1-[5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(10)1-[5-(1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(11)(E)-1-[5-(1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(12)(Z)-1-[5-(1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(13)1-[5-(1-环丙基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(14)(E)-1-[5-(1-环丙基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(15)(Z)-1-[5-(1-环丙基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(16)1-[5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(苄氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(17)(E)-1-[5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(苄氧基亚氨基)丁烷-1-酮，或(18)(Z)-1-[5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(苄氧基亚氨基)丁烷-1-酮等。[本发明化合物的制备方法]通式(I)的本发明化合物可用以下方法或实施例中所述的方法制备。
即，通式(I)表示的本发明化合物可以由通式(II)的化合物与通式(III)的1，3，4-噁二唑衍生物反应而制成。 (式中所有符号表示的意思与前述相同。) (式中R1所表示的意思与前述相同。) (R2表示的意思与前述相同。)通式(II)的化合物与通式(III)的1，3，4-噁二唑衍生物的反应例如在有机溶剂(乙腈、二甲基甲酰胺、丙酮、吡啶等)中，在路易斯酸(三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(トリメチシリルトリフラ一ト)、碘化三甲基硅烷或氯化三甲基硅烷和碘化物(碘化钾或碘化钠等)的混合物、三氯化铝、四氯化钛、三氯化铁等)和叔胺(N-甲基吗啉、二甲胺吡啶、三乙胺等)的存在下，在0～30℃的温度下进行反应。
通式(I)表示的本发明化合物可按以下方法或实施例中所述的方法，转化为作为重要的药物中间体的通式(IV)的化合物，以及，可按需要转化为其盐类。
即，通式(IV)的化合物 (式中所有的符号表示的意思与前述相同。)可以由通式(I)的本发明化合物经还原反应后制得。
该还原反应是众所周知的，例如可通过加氢分解反应的还原反应来进行。
加氢分解反应是众所周知的，加氢分解的去保护反应如以下所述进行。例如，在惰性溶剂[醚类(例如四氢呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚、二乙醚等)、醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)、苯类(例如，苯、甲苯等)、酰胺类(例如，二甲基甲酰胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸、或它们中的2种以上的混合溶剂等]中，在氢化催化剂(例如钯-碳、钯黑、铂、氢氧化钯、铂-碳、二氧化铂、镍、氯化钌等)存在下，在无机酸(例如氯化氢、硫酸、次氯酸、硼酸、四氟硼酸等)或有机酸(例如乙酸、对甲苯磺酸、草酸、三氟乙酸、甲酸等)存在或不存在下，或在氯化三甲基硅烷、溴化三甲基硅烷、碘化三甲基硅烷的存在或不存在下，在常压或加压下的氢气中或甲酸氨存在下，在-20～200℃的温度下进行反应。在采用酸的场合，也可采用该酸的盐。
作为还原反应起始物质的通式(I)的化合物，即使是E-异构体、Z-异构体或EZ的混合物，也能转化为通式(IV)的化合物。
通式(II)的化合物可按照以下反应流程式5的方法制备。
反应流程式5 通式(III)的化合物可按照以下反应流程式6的方法制备。
反应流程式6 上述反应流程式中，R6代表羟基、卤原子、C1～4的烷基，其他符号表示的意思与前述相同。
各步反应的生成物可在每步经分离、洗净、干燥和纯化后供下一步反应之用；或可以完全不经过这些操作或者在适当的阶段中止而进入下一步骤。对于各步反应的生成物，可以用常规的纯化手段，例如在常压或减压下蒸馏、用硅胶或硅酸镁的高速液相色谱、薄层色谱或柱色谱、洗净、重结晶等方法进行纯化。
通式为(IV)的化合物可以用己知的方法转化为酸加成物和其水合物。
本说明书中，所用的盐可例举如下碱金属(钾、钠等)的盐、碱土类金属(钙、镁等)的盐、氨盐、药用有机胺(四甲铵、三乙胺、甲胺、二甲胺、环戊胺、苄胺、苯乙胺、哌啶、单乙醇胺、二乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、赖氨酸、精氨酸和N-甲基-D-葡糖胺等)的盐和酸加成盐(无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐；或有机酸盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙磺酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖酸盐等)。这些盐可以用己知方法制备。
此外，本说明书中所述的化合物或其盐可以用己知的方法转化为水合物。
在采用色谱分离的文字处、TLC所表示的括号内的溶剂表示使用的洗脱或展开溶剂，其比例为体积比。NMR的文字处所示的括号内的溶剂表示测定时使用的溶剂。参考例13-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁酸 在氩气中，冰冷却的条件下，将草酸二乙酯(400mL)徐徐滴加入28％的甲醇钠的甲醇溶液(568g)中。反应混合物在同样的温度下搅拌1小时。然后徐徐滴加入异丁醛(300mL)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物再用冰冷却后，徐徐加入2N氢氧化钠水溶液(1.77L)。该反应悬浊液在20℃下搅拌1小时。将O-甲基羟胺盐酸盐(319g)分数次加入所得的反应悬浊液中。此反应混合物在室温下搅拌14小时。然后将所得的反应悬浊液过滤、并用甲醇洗净残渣。将全部滤液(4.5L)浓缩，约蒸去2.5L。在余下的悬浊液中徐徐加入5N氢氧化钠水溶液(550mL)。用叔丁基甲醚将此溶液(500mL)萃取2次，所得的水层中，在冰冷却的条件下加入浓盐酸(350mL)。用乙酸乙酯(1.5L)将此水溶液萃取2次，合并的提取液用无水硫酸镁干燥、浓缩，即得到具有以下物理性能值的标题化合物(301g)。TLCRf 0.45(E异构体，氯仿∶甲醇∶乙酸＝50∶5∶1)和0.24(Z异构体，氯仿∶甲醇∶乙酸＝50∶5∶1)；NMR(CDCl3)δ4.04和4.00(s each，3H)，3.40和2.90(m each，1H)，1.23和1.18(d each，J＝7.0Hz，6H)。参考例23-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁酰氯 参考例1所制备的化合物(301g)中，加入亚硫酰二氯(500mL)和二甲基甲酰胺(0.2mL)。反应混合物回流1.5小时。减压蒸馏反应混合物，得到具有以下物理性能值的标题化合物(262g)。b.p.60℃/22mmHg；NMR(CDCl3)δ4.14和3.91(s each，3H)，3.42和2.80(m each，1H)，1.22和1.18(d each，J＝7.0Hz，6H)。参考例32，2-二甲基丙酰肼 三甲基乙酸甲酯(1040mL)和水合肼(760mL)的混合物在氩气中、120℃下回流1.5小时。反应混合物冷却至室温后将其浓缩。所得剩余物边用冰冷却边搅拌，过滤生成的固体，并用己烷洗净，即得到具有以下物理性能值的标题化合物(500g)。再浓缩滤液，再次边用水冷却边搅拌，过滤生成的固体用己烷洗净，得到具有以下物理性能值的标题化合物(72g)。TLCRf 0.59(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ7.08(brs，1H)，3.89(brs，2H)，1.21(s，9H)。参考例42-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑 参考例3中制备的化合物(570g)、原甲酸甲酯(805mL)、对甲苯磺酸一水合物(14g)的混合物在加热的条件下边搅拌边使甲醇蒸发，随后继续搅拌至甲醇不排放为止。将反应混合物冷却至室温，并减压蒸馏，得到具有以下物理性能值的标题化合物(538g)。b.p.80℃/18mmHg；TLCRf 0.31(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ8.33(s，1H)，1.44(s，9H)。参考例4(1)～4(4)用相应的化合物代替三甲基乙酸甲酯，进行与参考例3→参考例4同样的操作步骤，即得到以下所示的标题化合物。参考例4(1)2-(1-(苯并-1，3-二噁茂烷-5-基)-1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑 TLCRf 0.36(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)NMR(CDCl3)δ8.30(s，1H)，6.82-6.72(m，3H)，5.94(s，2H)，1.81(s，6H) 。参考例4(2)2-苯基-1，3，4-噁二唑 b.p.95℃/3mmHg；TLCRf 0.32(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)NMR(CDCl3)δ8.48(s，1H)，8.12-8.06(m，2H)，7.61-7.40(m，3H)。参考例4(3)2-(1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑 b.p.74℃/25mmHg；TLCRf 0.32(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)NMR(CDCl3)δ8.35(s，1H)，3.24(m，1H)，1.42(d，J＝7.0Hz，6H) 。参考例4(4)2-(1-甲基环丙基)-1，3，4-噁二唑 b.p.92℃/17mmHg；TLCRf 0.28(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)NMR(CDCl3)δ8.23(s，1H)，1.57(s，3H)，1.30(m，2H)，0.96(m，2H)
实施例5(1)E异构体TLCRf 0.50(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)NMR(CDCl3)δ4.09(s，3H)，3.45(m，1H)，1.48(s，9H)，1.26(d，J＝7.0Hz，6H)。
实施例5(2)Z异构体TLCRf 0.55(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)NMR(CDCl3)δ3.79(s，3H)，2.88(m，1H)，1.49(s，9H)，1.23(d，J＝7.0Hz，6H)。
生产上的可利用性根据本发明，不需进行以往的方法所采用的低温反应，而且只用较少的步骤，即可由新的合成中间体(通式(I)的化合物)，有效地生产出用作药物(弹性蛋白酶的抑制剂)的1，3，4-噁二唑衍生物的制造中间体(通式(IV)的化合物)。
权利要求
1.一种制备通式(I)表示的1，3，4-噁二唑衍生物化合物的方法，其特征在于，使通式(II)表示的化合物与通式(III)的1，3，4-噁二唑衍生物反应。 (式中的符号表示的意思与下述相同) (式中，R1代表C1～4的烷基、或被苯基取代的C1～4烷基。但是，该苯基也可被C1～4的烷基、C1～4的烷氧基或卤原子所取代。) (式中，R2代表苯基或 (该式中，R3、R4、R5各自独立，代表(1)氢原子；(2)C1～8的烷基；(3)C3～7的环烷基；(4)苯基；(5)有1～3个取代基的苯基，取代基选自C1～8的烷基、C1～8的烷氧基、卤原子、三氟甲基和三氟甲氧基，(6)3，4-亚甲二氧基苯基，或(7)R3和R4合起来代表C2～6的亚烷基。)。
2.制备通式(IV)的1，3，4-噁二唑衍生物或其盐的方法，其特征在于，使通式(II)的化合物与通式(III)的1，3，4-噁二唑衍生物反应，得到通式(I)的1，3，4-噁二唑衍生物，将此1，3，4-噁二唑衍生物进行还原反应，并按要求转化为其盐， (式中R2表示的意思与权利要求1中的相同。) (式中R1表示的意思与权利要求1所述的相同。) (式中R2代表的意思与权利要求1所述的相同。) (式中的符号表示的意义与上述的相同。)
3.制备通式(IV)的1，3，4-噁二唑衍生物或其盐的方法，其特征在于，使通式(I)的1，3，4-噁二唑衍生物进行还原反应，并按要求转化为其盐。 (式中的符号表示的意义与权利要求1所述的相同。) (其中R2与前述意思相同。)
4.通式(I)的1，3，4-噁二唑衍生物化合物。 (式中，R1和R2表示的意义与权利要求1所述的相同。)
5.根据权利要求4的1，3，4-噁二唑衍生物化合物，该化合物为(1)1-(5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(2)(E)-1-(5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(3)(Z)-1-(5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(4)1-[5-(1-(苯并-1，3-二噁茂烷-5-基)-1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(5)(E)-1-[5-(1-(苯并-1，3-二噁茂烷-5-基)-1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(6)(Z)-1-[5-(1-(苯并-1，3-二噁茂烷-5-基)-1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(7)1-[5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(8)(E)-1-[5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(9)(Z)-1-[5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(10)1-[5-(1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(11)(E)-1-[5-(1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(12)(Z)-1-[5-(1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(13)1-[5-(环丙基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(14)(E)-1-[5-(环丙基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(15)(Z)-1-[5-(环丙基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(16)1-[5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(苄氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(17)(E)-1-[5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(苄氧基亚氨基)丁烷-1-酮，或(18)(Z)-1-[5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(苄氧基亚氨基)丁烷-1-酮。
全文摘要
制备通式(I)和(IV)的1，3，4－噁二唑衍生物的方法，以及通式(I)的新的1，3，4－噁二唑衍生物化合物(式中的符号如说明书中所述。)根据本发明，通过新的合成中间体(通式(I)的化合物)，可有效地生产出用作药物(弹性蛋白酶的抑制剂)的1，3，4－噁二唑衍生物的制造中间体，其为通式(IV)表示的化合物。
文档编号C07D271/10GK1422261SQ01807658
公开日2003年6月4日 申请日期2001年2月2日 优先权日2000年2月3日
发明者宫崎彻, 杉薄恒行, 堀内俊秀 申请人:小野药品工业株式会社
技术领域：
本发明涉及新的1，3，4-噁二唑衍生物及其制备方法，更具体而言，是涉及(1)制备通式(I)和(IV)的化合物的方法，该化合物可作为用作药物的1，3，4-噁二唑衍生物的合成中间体。
以及，(2)用上述制备方法所得的通式为(I)的新的1，3，4-噁二唑衍生物。
反应流程式1
反应流程式2 上述反应流程式中，R1w表示各种取代基，Cbz表示苄氧羰基，
TEA表示三乙胺，DMSO表示二甲亚砜，Ac表示乙酰基，Py表示吡啶；EDC表示1-乙基-3-[3-(二甲胺基)丙基]碳化二亚胺，HOBt表示1-羟基苯并三唑，NMM表示N-甲基吗啉，DMF表示二甲基甲酰胺，TsCl表示对-甲苯磺酰氯，TFA表示三氟乙酸，Boc表示叔丁氧基羰基，DIBAL表示二异丁基氢化铝。
(3)WO 00/55145中，描述了以通式(Y)表示的新化合物、其非毒性盐或水合物都可用作药物的中间体。有关其制造方法，被记载通过以下反应流程3来制备。 (式中，R3Y代表氢原子或氨基的保护基)反应流程式3
反应流程式3中，R1Y表示氨基的保护基；LDA表示二异丙基酰胺锂。
反应流程1所示以往的方法中，从原料生产通式为(W-1)的化合物需要经过很多步骤(10步)，不能充分满足工业上大量合成的要求。此外，反应流程2和反应流程3所示以往的方法中，由于存在低温(-78～-20℃)下的反应，不一定能满足作为工业上大量合成方法的需要。因此，需要有一种可在工业上大量合成1，3，4-噁二唑衍生物的生产方法。
反应流程式4
反应流程式4中，R1代表C1～4的烷基、或被苯基取代的C1～4烷基。但是，该苯基也可被C1～4的烷基、C1～4的烷氧基或卤原子所取代，R2代表苯基或 (该式中，R3、R4、R5各自独立代表(1)氢原子；(2)C1～8的烷基；(3)C3～7的环烷基；(4)苯基；(5)有1～3个取代基的苯基，该取代基选自C1～8的烷基、C1～8的烷氧基、卤原子、三氟甲基和三氟甲氧基；(6)3，4-亚甲二氧基苯基，或(7)R3和R4合起来代表C2～6的亚烷基。)根据本发明者发现的上述反应流程4所述的方法，不必在低温下进行反应，因此，用比以往方法少的步骤即可生产出通式(IV)的、可用作药物中间体的重要化合物。
此外，反应流程式4中，作为众所周知的丝氨酸蛋白酶(尤其是弹性蛋白酶)的抑制剂的重要中间体，通式(1)的化合物是一种新的化合物。酰基卤与5员杂环的的反应是众所周知的(参照Liebigs Ann.Chem.，1977，145-158 及Liebigs Ann.Chem.，1977，159-168)。例如，就咪唑衍生物而言，下式(X-1)所示的反应等是已知的。 另一方面，对于1，3，4-噁二唑衍生物来说，由下式(X-2)所示的反应也是已知的。 由这些文献可知，酰基卤与1，3，4-噁二唑衍生物的反应要达到高收率是非常困难的。
实际上，按照文献所述的方法，将3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁酰氯与2-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑在三乙胺中反应时，不能得到高收率的目的物1-(5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑2-基)-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮。
按照本发明的反应，将1.0当量通式(II)的化合物与1.0当量通式(III)的1，3，4-噁二唑衍生物，在路易斯酸存在下，在0～20℃进行反应，抑制了副产物的生成，可生产出高收率的通式(I)的1，3，4-噁二唑衍生物。
本发明涉及1)制备通式(I)的1，3，4-噁二唑衍生物化合物的方法，其特征在于，将通式(II)的化合物与通式(III)的1，3，4-噁二唑衍生物反应。 (式中的符号所表示的意思与下述相同。) (式中，R1代表C1～4的烷基或被苯基取代的C1～4烷基。但是，该苯基也可被C1～4的烷基、C1～4的烷氧基或卤原子所取代。) (式中，R2代表苯基或 (该基团中，R3、R4、R5各自独立，代表(1)氢原子；(2)C1～8的烷基；(3)C3～7的环烷基；(4)苯基；(5)有1～3个取代基的苯基，该取代基选自C1～8的烷基、C1～8的烷氧基、卤原子、三氟甲基和三氟甲氧基；(6)3，4-亚甲二氧基苯基，或(7)R3和R4合起来代表C2～6的亚烷基。)。)2)由上述所得的通式(I)的1，3，4-噁二唑衍生物制备通式为(IV)的1，3，4-噁二唑衍生物化合物的方法， (式中的符号表示与前述相同的意思) (式中，R2代表的意思与前述相同)3)通式(I)的新的1，3，4-噁二唑衍生物化合物。 (式中，R1和R2代表的意思与权利要求1所述的相同。)发明详述通式(I)中，R1、R1基中的苯基的取代基所代表的C1～4烷基为甲基、乙基、丙基、丁基及它们的异构体基团。
通式(I)中，R1、R1基中的苯基的取代基所代表的C1～4烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及它们的异构体基团。
通式(I)中，R1基中的苯基的取代基、R3、R4、R5所代表卤素原子为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
通式(I)中，R3、R4、R5所代表的C1～8烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基及它们的异构体基团。
通式(I)中，R3、R4、R5所代表的C1～8烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基及它们的异构体基团。
通式(I)中，R3、R4、R5所代表的C3～7环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基及它们的异构体基团。
通式(I)中，R3和R4合在一起所代表的C2～6亚烷基为亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基及它们的异构体基团。
本发明中，除非另有说明，正如本领域技术人员所知，符号 表示结合在纸面的另一面(即α-构型)； 表示结合在纸面的前面(即β-构型)； 表示α-、β-或它们的混合物，或表示E异构体、Z异构体或它们的混合物； 表示α-构型和β-构型的混合物。
除非另有说明，本发明中，包括上述所有的异构体。例如，烷基、烷氧基以及亚烷基中包括直链的和支链的烷基、烷氧基以及亚烷基。此外，双键、环、稠环的异构体(E、Z、顺式、反式异构体)、由于不对称碳原子的存在等而产生的异构体(R、S异构体、α、β异构体、对映体、非对映体)、有旋光性的旋光物(D、L、d、l体)、通过色谱分离所得的极性异构体(高极性异构体、低极性异构体)、平衡化合物、它们按任意比例的混合物、消旋混合物都包含在本发明内。
通式(1)表示的本发明化合物中，优选的化合物例举如下。优选(1)1-(5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(2)(E)-1-(5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(3)(Z)-1-(5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(4)1-[5-(1-(苯并-1，3-二噁茂烷-5-基)-1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(5)(E)-1-[5-(1-(苯并-1，3-二噁茂烷-5-基)-1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(6)(Z)-1-[5-(1-(苯并-1，3-二噁茂烷-5-基)-1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(7)1-[5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(8)(E)-1-[5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(9)(Z)-1-[5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(10)1-[5-(1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(11)(E)-1-[5-(1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(12)(Z)-1-[5-(1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(13)1-[5-(1-环丙基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(14)(E)-1-[5-(1-环丙基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(15)(Z)-1-[5-(1-环丙基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(16)1-[5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(苄氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(17)(E)-1-[5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(苄氧基亚氨基)丁烷-1-酮，或(18)(Z)-1-[5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(苄氧基亚氨基)丁烷-1-酮等。[本发明化合物的制备方法]通式(I)的本发明化合物可用以下方法或实施例中所述的方法制备。
即，通式(I)表示的本发明化合物可以由通式(II)的化合物与通式(III)的1，3，4-噁二唑衍生物反应而制成。 (式中所有符号表示的意思与前述相同。) (式中R1所表示的意思与前述相同。) (R2表示的意思与前述相同。)通式(II)的化合物与通式(III)的1，3，4-噁二唑衍生物的反应例如在有机溶剂(乙腈、二甲基甲酰胺、丙酮、吡啶等)中，在路易斯酸(三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(トリメチシリルトリフラ一ト)、碘化三甲基硅烷或氯化三甲基硅烷和碘化物(碘化钾或碘化钠等)的混合物、三氯化铝、四氯化钛、三氯化铁等)和叔胺(N-甲基吗啉、二甲胺吡啶、三乙胺等)的存在下，在0～30℃的温度下进行反应。
通式(I)表示的本发明化合物可按以下方法或实施例中所述的方法，转化为作为重要的药物中间体的通式(IV)的化合物，以及，可按需要转化为其盐类。
即，通式(IV)的化合物 (式中所有的符号表示的意思与前述相同。)可以由通式(I)的本发明化合物经还原反应后制得。
该还原反应是众所周知的，例如可通过加氢分解反应的还原反应来进行。
加氢分解反应是众所周知的，加氢分解的去保护反应如以下所述进行。例如，在惰性溶剂[醚类(例如四氢呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚、二乙醚等)、醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)、苯类(例如，苯、甲苯等)、酰胺类(例如，二甲基甲酰胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸、或它们中的2种以上的混合溶剂等]中，在氢化催化剂(例如钯-碳、钯黑、铂、氢氧化钯、铂-碳、二氧化铂、镍、氯化钌等)存在下，在无机酸(例如氯化氢、硫酸、次氯酸、硼酸、四氟硼酸等)或有机酸(例如乙酸、对甲苯磺酸、草酸、三氟乙酸、甲酸等)存在或不存在下，或在氯化三甲基硅烷、溴化三甲基硅烷、碘化三甲基硅烷的存在或不存在下，在常压或加压下的氢气中或甲酸氨存在下，在-20～200℃的温度下进行反应。在采用酸的场合，也可采用该酸的盐。
作为还原反应起始物质的通式(I)的化合物，即使是E-异构体、Z-异构体或EZ的混合物，也能转化为通式(IV)的化合物。
通式(II)的化合物可按照以下反应流程式5的方法制备。
反应流程式5 通式(III)的化合物可按照以下反应流程式6的方法制备。
反应流程式6 上述反应流程式中，R6代表羟基、卤原子、C1～4的烷基，其他符号表示的意思与前述相同。
各步反应的生成物可在每步经分离、洗净、干燥和纯化后供下一步反应之用；或可以完全不经过这些操作或者在适当的阶段中止而进入下一步骤。对于各步反应的生成物，可以用常规的纯化手段，例如在常压或减压下蒸馏、用硅胶或硅酸镁的高速液相色谱、薄层色谱或柱色谱、洗净、重结晶等方法进行纯化。
通式为(IV)的化合物可以用己知的方法转化为酸加成物和其水合物。
本说明书中，所用的盐可例举如下碱金属(钾、钠等)的盐、碱土类金属(钙、镁等)的盐、氨盐、药用有机胺(四甲铵、三乙胺、甲胺、二甲胺、环戊胺、苄胺、苯乙胺、哌啶、单乙醇胺、二乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、赖氨酸、精氨酸和N-甲基-D-葡糖胺等)的盐和酸加成盐(无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐；或有机酸盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙磺酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖酸盐等)。这些盐可以用己知方法制备。
此外，本说明书中所述的化合物或其盐可以用己知的方法转化为水合物。
在采用色谱分离的文字处、TLC所表示的括号内的溶剂表示使用的洗脱或展开溶剂，其比例为体积比。NMR的文字处所示的括号内的溶剂表示测定时使用的溶剂。参考例13-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁酸 在氩气中，冰冷却的条件下，将草酸二乙酯(400mL)徐徐滴加入28％的甲醇钠的甲醇溶液(568g)中。反应混合物在同样的温度下搅拌1小时。然后徐徐滴加入异丁醛(300mL)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物再用冰冷却后，徐徐加入2N氢氧化钠水溶液(1.77L)。该反应悬浊液在20℃下搅拌1小时。将O-甲基羟胺盐酸盐(319g)分数次加入所得的反应悬浊液中。此反应混合物在室温下搅拌14小时。然后将所得的反应悬浊液过滤、并用甲醇洗净残渣。将全部滤液(4.5L)浓缩，约蒸去2.5L。在余下的悬浊液中徐徐加入5N氢氧化钠水溶液(550mL)。用叔丁基甲醚将此溶液(500mL)萃取2次，所得的水层中，在冰冷却的条件下加入浓盐酸(350mL)。用乙酸乙酯(1.5L)将此水溶液萃取2次，合并的提取液用无水硫酸镁干燥、浓缩，即得到具有以下物理性能值的标题化合物(301g)。TLCRf 0.45(E异构体，氯仿∶甲醇∶乙酸＝50∶5∶1)和0.24(Z异构体，氯仿∶甲醇∶乙酸＝50∶5∶1)；NMR(CDCl3)δ4.04和4.00(s each，3H)，3.40和2.90(m each，1H)，1.23和1.18(d each，J＝7.0Hz，6H)。参考例23-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁酰氯 参考例1所制备的化合物(301g)中，加入亚硫酰二氯(500mL)和二甲基甲酰胺(0.2mL)。反应混合物回流1.5小时。减压蒸馏反应混合物，得到具有以下物理性能值的标题化合物(262g)。b.p.60℃/22mmHg；NMR(CDCl3)δ4.14和3.91(s each，3H)，3.42和2.80(m each，1H)，1.22和1.18(d each，J＝7.0Hz，6H)。参考例32，2-二甲基丙酰肼 三甲基乙酸甲酯(1040mL)和水合肼(760mL)的混合物在氩气中、120℃下回流1.5小时。反应混合物冷却至室温后将其浓缩。所得剩余物边用冰冷却边搅拌，过滤生成的固体，并用己烷洗净，即得到具有以下物理性能值的标题化合物(500g)。再浓缩滤液，再次边用水冷却边搅拌，过滤生成的固体用己烷洗净，得到具有以下物理性能值的标题化合物(72g)。TLCRf 0.59(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ7.08(brs，1H)，3.89(brs，2H)，1.21(s，9H)。参考例42-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑 参考例3中制备的化合物(570g)、原甲酸甲酯(805mL)、对甲苯磺酸一水合物(14g)的混合物在加热的条件下边搅拌边使甲醇蒸发，随后继续搅拌至甲醇不排放为止。将反应混合物冷却至室温，并减压蒸馏，得到具有以下物理性能值的标题化合物(538g)。b.p.80℃/18mmHg；TLCRf 0.31(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ8.33(s，1H)，1.44(s，9H)。参考例4(1)～4(4)用相应的化合物代替三甲基乙酸甲酯，进行与参考例3→参考例4同样的操作步骤，即得到以下所示的标题化合物。参考例4(1)2-(1-(苯并-1，3-二噁茂烷-5-基)-1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑 TLCRf 0.36(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)NMR(CDCl3)δ8.30(s，1H)，6.82-6.72(m，3H)，5.94(s，2H)，1.81(s，6H) 。参考例4(2)2-苯基-1，3，4-噁二唑 b.p.95℃/3mmHg；TLCRf 0.32(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)NMR(CDCl3)δ8.48(s，1H)，8.12-8.06(m，2H)，7.61-7.40(m，3H)。参考例4(3)2-(1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑 b.p.74℃/25mmHg；TLCRf 0.32(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)NMR(CDCl3)δ8.35(s，1H)，3.24(m，1H)，1.42(d，J＝7.0Hz，6H) 。参考例4(4)2-(1-甲基环丙基)-1，3，4-噁二唑 b.p.92℃/17mmHg；TLCRf 0.28(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)NMR(CDCl3)δ8.23(s，1H)，1.57(s，3H)，1.30(m，2H)，0.96(m，2H)
实施例5(1)E异构体TLCRf 0.50(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)NMR(CDCl3)δ4.09(s，3H)，3.45(m，1H)，1.48(s，9H)，1.26(d，J＝7.0Hz，6H)。
实施例5(2)Z异构体TLCRf 0.55(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)NMR(CDCl3)δ3.79(s，3H)，2.88(m，1H)，1.49(s，9H)，1.23(d，J＝7.0Hz，6H)。
生产上的可利用性根据本发明，不需进行以往的方法所采用的低温反应，而且只用较少的步骤，即可由新的合成中间体(通式(I)的化合物)，有效地生产出用作药物(弹性蛋白酶的抑制剂)的1，3，4-噁二唑衍生物的制造中间体(通式(IV)的化合物)。
权利要求
1.一种制备通式(I)表示的1，3，4-噁二唑衍生物化合物的方法，其特征在于，使通式(II)表示的化合物与通式(III)的1，3，4-噁二唑衍生物反应。 (式中的符号表示的意思与下述相同) (式中，R1代表C1～4的烷基、或被苯基取代的C1～4烷基。但是，该苯基也可被C1～4的烷基、C1～4的烷氧基或卤原子所取代。) (式中，R2代表苯基或 (该式中，R3、R4、R5各自独立，代表(1)氢原子；(2)C1～8的烷基；(3)C3～7的环烷基；(4)苯基；(5)有1～3个取代基的苯基，取代基选自C1～8的烷基、C1～8的烷氧基、卤原子、三氟甲基和三氟甲氧基，(6)3，4-亚甲二氧基苯基，或(7)R3和R4合起来代表C2～6的亚烷基。)。
2.制备通式(IV)的1，3，4-噁二唑衍生物或其盐的方法，其特征在于，使通式(II)的化合物与通式(III)的1，3，4-噁二唑衍生物反应，得到通式(I)的1，3，4-噁二唑衍生物，将此1，3，4-噁二唑衍生物进行还原反应，并按要求转化为其盐， (式中R2表示的意思与权利要求1中的相同。) (式中R1表示的意思与权利要求1所述的相同。) (式中R2代表的意思与权利要求1所述的相同。) (式中的符号表示的意义与上述的相同。)
3.制备通式(IV)的1，3，4-噁二唑衍生物或其盐的方法，其特征在于，使通式(I)的1，3，4-噁二唑衍生物进行还原反应，并按要求转化为其盐。 (式中的符号表示的意义与权利要求1所述的相同。) (其中R2与前述意思相同。)
4.通式(I)的1，3，4-噁二唑衍生物化合物。 (式中，R1和R2表示的意义与权利要求1所述的相同。)
5.根据权利要求4的1，3，4-噁二唑衍生物化合物，该化合物为(1)1-(5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(2)(E)-1-(5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(3)(Z)-1-(5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(4)1-[5-(1-(苯并-1，3-二噁茂烷-5-基)-1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(5)(E)-1-[5-(1-(苯并-1，3-二噁茂烷-5-基)-1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(6)(Z)-1-[5-(1-(苯并-1，3-二噁茂烷-5-基)-1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(7)1-[5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(8)(E)-1-[5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(9)(Z)-1-[5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(10)1-[5-(1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(11)(E)-1-[5-(1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(12)(Z)-1-[5-(1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(13)1-[5-(环丙基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(14)(E)-1-[5-(环丙基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(15)(Z)-1-[5-(环丙基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(16)1-[5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(苄氧基亚氨基)丁烷-1-酮；(17)(E)-1-[5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(苄氧基亚氨基)丁烷-1-酮，或(18)(Z)-1-[5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(苄氧基亚氨基)丁烷-1-酮。
全文摘要
制备通式(I)和(IV)的1，3，4－噁二唑衍生物的方法，以及通式(I)的新的1，3，4－噁二唑衍生物化合物(式中的符号如说明书中所述。)根据本发明，通过新的合成中间体(通式(I)的化合物)，可有效地生产出用作药物(弹性蛋白酶的抑制剂)的1，3，4－噁二唑衍生物的制造中间体，其为通式(IV)表示的化合物。
文档编号C07D271/10GK1422261SQ01807658
公开日2003年6月4日 申请日期2001年2月2日 优先权日2000年2月3日
发明者宫崎彻, 杉薄恒行, 堀内俊秀 申请人:小野药品工业株式会社
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