专利名称：法呢基蛋白转移酶的杂环抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及能抑制法呢基蛋白转移酶和Ras蛋白法呢基化、因而可用作抗癌剂的化合物。这些化合物除可用于治疗癌症之外，还可用于治疗与经过Ras的信号传导途径有关的疾病及与被法呢基蛋白转移酶后翻译改性的含CAAX蛋白(不包括Ras)有关的疾病。这些化合物还可作其它异戊二烯基转移酶的抑制剂，因而可有效地治疗与蛋白质的其它异戊二烯基改性有关的疾病。
哺乳动物Ras基因族包括H-ras、K-ras和N-ras三种基因。Ras蛋白是一族调节细胞生长和分化的GTP结合和水解蛋白。抑制其GTP酶活性的正常Ras蛋白的过度生产或突变会导致无控制的细胞分化。
Ras的转变活性取决于该蛋白对质膜的定位。这种膜结合通过该胞质溶胶的Ras蛋白的一系列后翻译改性而发生。这一系列过程中首要而决定性的步骤是这些蛋白的法呢基化。这一反应由法呢基蛋白转移酶(FPT)催化，而焦磷酸法呢酯则作为该反应的法呢基供体。Ras C端含有一个称作“Cys-Aaa1-Aaa2-Xaa”盒(CAAX盒)的基序，其中Cys为半胱氨酸，Aaa为脂肪族氨基酸，Xaa为丝氨酸或蛋氨酸。法呢基化反应发生在CAAX盒的半胱氨酰残基(Cys-186)上，因而通过硫醚键与蛋白质上的异戊二烯基团相接。
根据本发明，式Ⅰ化合物、它的对映体和非对映体，以及它的可药用的盐类、前体药物及其溶剂化物抑制S-法呢基蛋白转移酶，该转移酶与Ras致癌基因的官能有关。在式Ⅰ及整个说明书中，除非另外指明，式中各符号定义如下 A1和A2各自独立地为H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、苯基或取代苯基;
G1为S或O;
G2为H、-C(O)OH、-C(O)NH2、5-四唑基、-C(O)N(R7)OH或-CH2OH;
X为O或R8N;
Y和Z各自独立地为-CH2或-C(O)-;
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H或烷基;
R1也可以为烷酰基;
R1和A1可共同构成-(CH2)m;
R8为H、烷基、苯基、苯烷基、取代苯基、(取代苯基)烷基或-C(O)R9;
R9为H、烷基、苯基、苯烷基、取代苯基或(取代苯基)烷基;
m为3或4;
n为0、1或2;
p为0、1或2;
q为0或1，但当P为0时，q亦为0。
下面列出用于描述本发明的各种术语。除非另外特别限定，这些定义(单独或作为大基团的一部分)适用于整个说明书中所用到的术语。
术语“烷基”或“烷-”指未取代的含有1至7个碳原子的直链或支链碳氢基团。“低级烷基”指未取代的含有1至4个碳原子的烷基。
术语“环烷基”指含有3至8个碳原子的环状碳氢基团。
术语“卤素”或“卤”指氟、氯、溴和碘。
术语“烷氧基”指烷基-O-。
术语“烷酰基”指烷基-C(O)-。
术语“烷酰氧基”指烷基-C(O)-O-。
术语“烷氨基”和“二烷基氨基”分别指(烷基)NH-和(烷基)2N-。
术语“烷酰氨基”指烷基-C(O)-NH-。
术语“烷硫基”指烷基-S-。
术语“烷基硫羰”指烷基-S(O)-。
术语“烷基磺酰基”指烷基-S(O)2-。
术语“氨基甲酰”指-C(O)NH2。
术语“烷氧羰基”指烷基-O-C(O)-。
术语“取代烷基”和“取代环烷基”分别指被(例如)一至四个下述取代基取代的烷基或环烷基卤素、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、巯基、烷硫基、烷基硫羰、烷基磺酰基、磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰、N-羟基氨基甲酰、烷氧羰基、苯基、取代苯基、胍基、吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基，等等。
术语“取代苯基”指被(例如)一至四个下述取代基取代的苯基烷基、卤素、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、巯基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰、烷氧羰基、烷基硫羰、烷基磺酰基、磺酰氨基，等等。
式Ⅰ化合物所成的盐也在本发明的范围之内。虽然在(如)分离和提纯本发明化合物时也用到其他盐，但优选可药用的(即无毒、生理学上可接受的)盐。
式Ⅰ化合物可与碱金属(如钠、钾和锂)、碱土金属(如钙和镁)、有机碱(如二环己基胺、三丁胺、吡啶及氨基酸，如精氨酸、赖氨酸等)成盐。这类盐可通过在盐不溶介质或水性介质中用所需离子交换化合物Ⅰ中的羧酸质子得到(在水性介质中，随后进行蒸发)。
当化合物Ⅰ含有碱性部分(如氨基或取代氨基)时，它可与各种有机和无机酸成盐。这类盐包括与下列酸形成的盐氯化氢、溴化氢、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、苯磺酸、甲苯磺酸，以及与其他各种酸形成的盐(如硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐等)。这类盐可由化合物Ⅰ与等当量酸在盐不溶介质或水性介质中反应形成(在水性介质中，随后进行蒸发)。
另外，可形成两性离子(“内盐”)。
式Ⅰ化合物也可具有前体药物形式。任何将在体内转变而提供生物活性剂(即式Ⅰ化合物)的化合物均为在本发明的范围和精神之内的前体药物。例如，化合物Ⅰ可以是式Ⅱ的前体药物形式 其中R10是低级烷基，如甲基、乙基等;
取代的低级烷基，如2-(N-吗啉)乙基等;
低级芳烷基，如苄基、联苯甲基等;
(酰氧基)烷基，如(新戊酰氧基)甲基、1-(丙酰氧基)-2-甲基-1-丙基等;
(氨基酰氧基)芳酰氧基烷基，如对-氨基乙酰氧基苯甲酰氧基甲基等;
(氨基烷氧基)芳酰氧基烷基，如对-2-[(N-吗啉)乙氧基]苯甲酰氧基甲基等;
取代酰胺类，如N，N-二(2-羟乙基)乙酰氨基、4-甲基哌嗪-1-乙酰基、4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙酰基等;或二氧戊环甲基，如(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基等。
另外，对于其中A2为-(CH2)wOH(其中w为2或3)、G2为-C(O)OH的式Ⅰ化合物，A2和G2可结合起来形成内酯环，该环可在体内打开提供式Ⅰ化合物，其中A2为-(CH2)wOH(其中w为2或3)、G2为-C(O)OH。
不同形式的前体药物为本领域内众所周知。这类前体药物衍生物的实例可参见a)Design of Prodrugs(H.Bundgaard 编，Elsevier，1985)和Method in Enzymology，42卷，309-396页(K.Widder等编，Academic Press，1985);
b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编，第5章“前体药物的设计和应用”(H.Bundgaard)，113-191页(1991);
c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38页(1992);
d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285页(1998);
e)N.Kakeya等，Chem.Pharm.Bull.，32，692页((1984)。
应进一步理解的是，化合物Ⅰ的溶剂化物(如水合物)也在本发明的范围之内。溶剂化的方法为本领域内公知。
对于化合物Ⅰ，优选的部分如下A1和A2各自独立地为H或D-，L-或DL- -CH3，-CH(CH3)2，-CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)CH2CH3，-C(CH3)3，-CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH(OH)CH3， ，
，-CH2C(O)OH，-CH2CH2C(O)OH，-CH2C(O)NH2，-CH2CH2C(O)NR11R12，(其中R11和R12各自独立地为H、烷基或苯基，且R11和R12可共同构成-(CH2)o-，其中o为2至6)、-CH2CH2C(O)NHOH，-CH2SH，-CH2CH2SH，-CH2CH2S(O)2NH2，-CH2CH2OCH3或 -CH2CH2SCH3.
特别优选的部分如下A1为-CH3，-CH(CH3)2，-CH2CH(CH3)2，-C(CH3)3，-CH(CH3)CH2CH3，-CH2OH 或 -CH(OH)CH3;
A2为-CH2CH2SCH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2C(O)NR11R12(其中R11和R12各自独立地为H、烷基或苯基，且R11和R12可共同构成-(CH2)o-，其中o为2至6)、-CH2CH2OCH3或-CH2CH2SH;
G1为S;
G2为-C(O)OH;
X为R8N;
Y为-CH2-;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8为H;
n为1;
p为1。
式Ⅰ化合物为S-法呢基蛋白转移酶的抑制剂，因而可用于治疗各种癌症，包括(但不限于)下列疾病-癌，包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌和皮肤癌;
-淋巴细胞系的生血肿瘤，包括急性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤和Burketts淋巴瘤;
-髓细胞系的生血肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病和前髓细胞白血病;
-起源于间质的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤;和-其他肿瘤，包括黑瘤、精原细胞瘤、tetratocarcinoma、成神经细胞瘤和神经胶质瘤。
式Ⅰ化合物特别适用于治疗涉及Ras的高发病率肿瘤，如结肠、肺、胰腺肿瘤。通过施用含有一种或多种本发明化合物的组合物，可抑制哺乳动物宿主的肿瘤生长。
除癌症外，式Ⅰ化合物也可用于治疗可能与经过Ras的信号传导途径有关的疾病，如神经纤维瘤。
式Ⅰ化合物也可用于治疗与也被法泥基蛋白转移酶后翻译改性的除Ras之外的含CAAX的蛋白(如核纤层蛋白和转导蛋白)有关的疾病。
式Ⅰ化合物还可用作其它异戊二烯基转移酶(如牻牛儿基牻牛儿基转移酶)的抑制剂，因而可有效地治疗与蛋白(如rap、rab、rac、rho基因产物等)的其它异戊二烯基改性(如牻牛儿基牻牛儿基化)有关的疾病。例如，最近的研究发现，肝炎丁种病毒(HDV)的丁种抗原大异构的牻牛儿基牻牛儿基化是产生病毒感染的必要条件，因而这些化合物可用作抗HDV感染的药物(J.S.Glenn等，Science，256，1331页(1992))。
本发明的化合物也可与已知抗癌药和细胞毒素并用。如果制成固定剂型，这类并用产品中所用的本发明的化合物的剂量在如下所述范围内，其他药物活性剂的剂量也在其许可范围内。当不宜采用组合制剂时，式Ⅰ化合物可与已知抗癌药或细胞毒素顺次使用。
本发明的化合物可与药物赋形剂或稀释剂制成制剂，经口服、静脉内或皮下给药。药物组合物可按经典方法，采用适合于所需给药方式的固体或液体赋形剂、稀释剂及添加剂进行配制。若口服给药，化合物可以片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂等形式给药。这些化合物可以单剂量或2至4分剂量形式给药，其剂量范围约为0.05至50mg/kg/天，优选少于50mg/kg/天。
下面式Ⅲ化合物可与式Ⅳ的氨基酸的羧酸保护衍生物偶合生成下面式Ⅴ化合物
式Ⅲ中，Pro1为胺保护基团(如叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)等);式Ⅴ中，Pro2为羧酸保护基团(如烷基、苄基、对-甲氧基苄基等)。
关于其他的胺基和羧酸保护基团的实例(连同生成及最终去保护的方法)，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第二版，John Wiley & Sons，New York，1991。
可用于这一偶合的各种偶合剂包括1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(EDCI)与1-羟基苯并三唑(HOBT)、二环己基碳二亚胺(DCC)与HOBT、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻(BOP)与(或无)HOBT、羰基二咪唑(CDI)、二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(BOP氯化物)、氯代甲酸异丙酯(IPCF)等。
式Ⅳ化合物为本领域内已知。例如参见R.M.Williams，“Synthesis of Optically Active α-Amino Acids”，Pergamon Press，Oxford，1989。
式Ⅲ化合物可用本领域已知方法制备。例如，对于其中n为1、R3为烷基的式Ⅲ化合物的制备，可参见(如)J.W.Skiles等，J.Med.Chem.，29，784(1986)和U.Schollkopf等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，26，143(1987);对于其中R4为烷基、n为1的式Ⅲ化合物的制备，参见(如)I.Huber和D.Seebach，Helvitica Chim Acta，70，1944(1987);对于其中n为0、R3为H的式Ⅲ化合物的制备，参见(如)J.L.Stanton等，J.Med.Chem.，26，1267(1983);对于其中n为2、R3为H的式Ⅲ化合物的制备，参见(如)M.Okada等，JP 02，193，971，1990年7月31日。
式Ⅴ化合物可用适当的N-去保护剂处理得到式Ⅵ的相应的游离胺 (适当选择Pro1和Pro2保护基团使得Pro1可在Pro2存在下被选择性地除去。)式Ⅵ的胺可采用适当的偶合剂(如BOP-Cl)与适当的式Ⅶ的胺保护氨基酸(其中Pro3为胺保护基团)偶合生成式Ⅷ化合物
(式Ⅶ化合物为本领域内已知。例如参见R.M.Williams，“Synthesis of Optically Active α-Amino Acids”，Pergamon Press，Oxford，1989.)式Ⅷ化合物也可按下述方法制备式Ⅸ的C-端基保护氨基酸(其中Pro4为羧酸保护基团)与上述式Ⅶ的胺保护氨基酸偶合得到式Ⅹ化合物
化合物Ⅹ的Pro4保护基团可用本领域已知方法选择性除去而得到下面式Ⅺ化合物 (适当选择Pro3和Pro4保护基使得Pro4可在Pro3存在下被选择除去。)然后式Ⅺ化合物与式Ⅳ的氨基酯偶合得到化合物Ⅷ。
式Ⅷ化合物可用本领域已知方法进行选择性N去保护而得到式Ⅻ的胺 (适当选择Pro2和Pro3保护基团使得Pro3可在Pro2存在下被选择除去。)用适当的偶合剂使式Ⅻ的胺与式ⅩⅢ的酸(其中X1和G1被任选保护)偶合，得到式ⅩⅣ化合物
然后去掉ⅩⅣ的Pro2保护基团，除去保护X1和G1的任选保护基团，得到其中Y和Z为-C(O)-、G2为-C(O)OH的式Ⅰ化合物(对于X和G1的保护基团的实例、它们的形成和去除过程，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley & sons，New York，1991)。
作为一种供选择的方案，除去式Ⅹ化合物的氮保护基团(Pro3)得到式ⅩⅤ的胺 然后式ⅩⅤ的胺可与式ⅩⅢ的酸偶合得到其中X和G1被任选保护的式ⅩⅥ化合物 选择除去化合物ⅩⅥ的Pro4保护基团得到式ⅩⅦ的酸 式ⅩⅦ的酸可与式Ⅳ的胺偶合得到式ⅩⅣ化合物。然后去掉ⅩⅣ的Pro2保护基团，除去X和G1的任选保护基团，也得到其中Y和Z为-C(O)-、G2为-C(O)OH的式Ⅰ化合物。
其中Y和Z为-C(O)-、G2为-C(O)OH或-C(O)NH2的式Ⅰ化合物可用本领域已知方法通过自动固相肽合成制备。其实例可参见a)M.Bodanszky and A.Bodanszky，“The Practice of Peptide Synthesis”，Springer-Verlag，Berlin/Heidelberg/New York/Tokyo，1984.
b)J.M.Stewart and J.D.Young，“Solid Phase Peptide Synthesis”，Pierce Chemical Co.，Rockport，Illinois，1984.
用还原剂(如硼烷)还原下面式ⅩⅧ化合物(其中Pro5为胺保护基团(如叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)等))，得到式ⅩⅨ的醇 式ⅩⅨ化合物可用本领域已知方法进行N去保护得到式ⅩⅨa的胺 式ⅩⅨa的胺可与式ⅩⅦ化合物偶合得到式ⅩⅩ化合物
然后除去保护X和G1的任选保护基团得到其中Y和Z为-C(O)、G2为-CH2OH的式Ⅰ化合物。
式ⅩⅧ化合物为本领域内已知。例如参见R.M.Williams，“Synthesis of Optically Active α-Amino Acids”，Pergamon Press，Oxford，1989。
其中Y和Z为-C(O)-、G2为-CH2OH的式Ⅰ化合物也可采用自动固相肽合成方法制备，其中最后将产物从其固体载体上释出的常规步骤采用J.M.Stewart等的美国专利4，254，023(1981)所述的方法。例如，惯常附着于苯乙酰氨基甲基(PAM)树脂上的C末端氨基酸残基在适当的溶剂(如四氢呋喃)中用硼氢化锂处理后，以伯醇的形式释出。
式ⅩⅦ化合物与式ⅩⅪ化合物偶合并除去X和G1上的任选保护基团得到其中Y和Z为-C(O)-、G2为H的式Ⅰ化合物。式ⅩⅪ化合物可用本领域已知方法制备。
用本领域已知方法选择除去式ⅩⅣ化合物中的Pro2基团，得到其中X和G1被任选保护的式ⅩⅫ化合物
式ⅩⅫ化合物可用本领域已知方法与下面式ⅩⅩⅢ的烷氧基胺(其中Pro6为本领域已知的适当的保护基团，如苄基、2-四氢吡喃基(THP)等)偶合，得到其中X和G1被任选保护的式ⅩⅩⅣ的异羟肟醚 依Pro6、X和G1的定义按要求对式ⅩⅩⅣ化合物进行适当的去保护，得到其中Y和Z为-C(O)-、G2为C(O)N(R7)OH的式Ⅰ化合物。
式ⅩⅧ的酸可用本领域内已知方法与氨偶合生成式ⅩⅩⅤ的酰胺 可用本领域内已知方法(如在吡啶中用POCl3或在吡啶中用对甲苯磺酰氯)使式ⅩⅩⅤ的酰胺脱水生成式ⅩⅩⅥ的腈 可用本领域已知方法将式ⅩⅩⅥ化合物转化成式ⅩⅩⅦ的四唑(其中Pro7为适当的四唑保护基团) 例如，在有机溶剂(如甲苯)中加热式ⅩⅩⅥ化合物，然后用氢氧化物和三苯甲基氯处理，得到其中Pro7为三苯甲游基的式ⅩⅩⅦ化合物。例如参见P.Brooks等，J.Chem.Soc.，925(1960);Y.Hirotsu等，Bull.Chem.Soc.Japan，40，2945(1967);Z.Grzonka和B.Liberek，Roczniki Chemii，Ann.Soc.Chim.Polonorum，45，967(1971)。
作为一种供选择的方案，式ⅩⅧ化合物也可用本领域已知方法与式ⅩⅩⅧ的胺偶合，得到式ⅩⅩⅨ的酰胺ⅩⅩⅧNH2-Pro7 式ⅩⅩⅨ的酰胺可在本领域内已知条件(如按J.V.Duncia等，J.Org.Chem.，56，2395(1991)所述，在四氢呋喃中用叠氮基三甲基甲硅烷、三苯膦、叠氮基二羧酸二乙酯)下处理，得到式ⅩⅩⅦ化合物。例如，其中Pro7为氰乙基的式ⅩⅩⅦ化合物便可用这一方法制备。
除去式ⅩⅩⅦ化合物中的Pro5保护基团得到式ⅩⅩⅩ的胺 式ⅩⅩⅩ的胺可与式ⅩⅦ的酸偶合得到式ⅩⅩⅪ化合物(其中X和G1被任选保护)
依Pro7、X和G1的定义用本领域已知方法按要求对式ⅩⅩⅪ化合物进行适当的去保护，得到其中Y和Z为-C(O)-、G2为5-四唑基的式Ⅰ化合物。
可用本领域内已知方法将式Ⅶ的氨基酸(其中Pro3为适当的氨基保护基团)转化成式ⅩⅩⅫ的N-甲氧基-N-甲基酰胺 可用本领域内已知方法(如Fehrentz等，Synthesis，676(1983))将式ⅩⅩⅫ化合物还原成式ⅩⅩⅩⅢ的醛 作为一种供选择的方案，式ⅩⅩⅩⅢ化合物可按下述方法制备用还原剂(如硼烷)还原Ⅶ化合物，然后用(例如)Swern氧化法氧化所得的醇(如Luly等，J.Org.Chem.，52，1487(1987);Stanfield等，J.Org.Chem.，46，4797(1981))。
在另一种供选择的方案中，式ⅩⅩⅩⅢ化合物可用还原剂(如二异丁基氢化铝)还原式Ⅶ化合物的酯来制备。参见(例如)Rich等，J.Org.Chem.，43，3624(1978)。
可采用本领域内已知方法(如Borch等，J.Am.Chem.Soc.，93，2897(1971))，用式Ⅵ的胺将式ⅩⅩⅩⅢ的N保护醛还原胺化，得到式ⅩⅩⅩⅣ化合物 式ⅩⅩⅩⅣ化合物可用适当的N去保护剂处理，得到相应的式ⅩⅩⅩⅤ的游离胺 (适当选择Pro2和Pro3保护基团使得Pro3可在Pro2存在下被选择除去。)可用适当的偶合剂使式ⅩⅩⅩⅤ化合物与式ⅩⅢ的酸(其中X和G1被任选保护)偶合，得到式ⅩⅩⅩⅥ化合物
去掉ⅩⅩⅩⅥ的Pro2保护基团并除去X和G1上的任选保护基团，得到其中Y为-C(O)-、Z为-CH2-、G2为C(O)OH的式Ⅰ化合物(对于X和G1的保护基团的实例、它们的形成和除去过程，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第二版，John Wiley & Sons，New York，1991)。
也可用本领域内已知方法(如Fehrentz等，Synthesis，676(1983))将式ⅩⅢ的酸(其中X和G1被任选保护)转化成式ⅩⅩⅩⅦ的N-甲氧基-N甲基酰胺 可用本领域内已知方法(如Fehrentz等，Synthesis，676(1983))将式ⅩⅩⅩⅦ化合物选择性还原成式ⅩⅩⅩⅧ的醛 可采用本领域内已知方法(如Borch等，J.Am.Chem.Soc.，93，2897(1971))，用式Ⅻ的胺将式ⅩⅩⅩⅧ的醛还原胺化，得到式ⅩⅩⅩⅨ化合物 去掉ⅩⅩⅩⅨ中的Pro2保护基团并除去X和G1上的任选保护基，得到其中Y为-CH2-、Z为-C(O)-、G2为C(O)OH的式Ⅰ化合物。
组合上述适当步骤，本领域技术人员可制得其中Y和Z都为-CH2-、G2为C(O)OH的式Ⅰ化合物。另外，通过组合上述适当步骤，本领域技术人员也可制备其中Y和Z之一或二者皆为-CH2-、G2为H、-C(O)NH2、5-四唑基、-C(O)N(R7)OH或CH2OH的式Ⅰ化合物。
在另一种方案中，可用本领域内已知方法(Borch等，J.Am.Chem.Soc.，93，2897(1971))，用式ⅩⅩⅩⅩ的胺(其中Pro8为羧酸保护基团，如烷基、苄基、对甲氧基苄基等)将式ⅩⅩⅩⅧ的醛还原胺化，得到式ⅩⅩⅩⅪ化合物
可用本领域内已知方法选择性除去Pro8保护基，得到相应的羧酸，该羧酸可与式Ⅵ的胺偶合得到式ⅩⅩⅩⅨ化合物。按上述方法除去保护基团，得到其中Y为-CH2-、Z为-C(O)-、G2为C(O)OH的式Ⅰ化合物。
在又一种方案中，可用适当的N保护基团Pro9(如Cbz基团)在仲胺上对其中R1为H的式ⅩⅩⅩⅪ化合物进行保护，得到式ⅩⅩⅩⅫ化合物 可用本领域内已知方法选择性除去式ⅩⅩⅩⅫ化合物的Pro8保护基团，得到相应的羧酸，该羧酸可与式Ⅸ的胺偶合得到式ⅩⅩⅩⅩⅢ化合物
可用本领域内已知方法选择性除去式ⅩⅩⅩⅩⅢ化合物的Pro4保护基团，得到相应的羧酸，该羧酸可与式Ⅳ的胺偶合得到式ⅩⅩⅩⅩⅣ化合物 去掉ⅩⅩⅩⅩⅣ的Pro2保护基团，除去N保护基团Pro9(例如用三氟乙酸、苯硫基甲烷和溴代三甲基甲硅烷的混合物)，并除去X和G1上的任选保护基，得到其中Y为-CH2-、Z为-C(O)-、R1为H、G2为C(O)OH的式Ⅰ化合物。
在这些方法中，侧链保护基团可用于保护带有反应性官能团(如羟基、羧基、氨基、巯基、胍基、咪唑基、吲哚基等)的氨基酸。用于保护任何氨基酸残基的具体保护团依待保护的侧链而定且为本领域内公知。侧链保护基团的实例包括用于保护羟基的乙酰基、苯甲酰基、苄基、叔丁基等;用于保护羧基的环己基、苄基、甲基、乙基、叔丁基等;用于保护巯基的苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、乙酰基、乙酰氨基甲基、三苯甲基(三苯甲游基)等;用于保护氨基的叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基](Fmoc)、邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基(Teoc)等;用于保护咪唑基的2，4-二硝基苯基、苄氧基甲基、Tos、Boc、三苯甲游基等;用于保护吲哚基的甲酰基、Cbz、Teoc、氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(TROC)等;用于保护胍基的甲苯磺酰基、硝基、二(1-金刚烷氧羰基)等。
根据需要，侧链保护基可通过(例如)在惰性溶剂或溶剂混合物中用一个或多个去保护剂处理来除去。关于保护基团和合适的去保护剂的实例，参见M.bodansky和A.Bodansky，“The Practice of Peptide Synthesis”，Springer-Verlag，Inc.(1984);以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第二版，John Wiley & Sons，New York，1991.
现在通过下述操作实施例进一步说明本发明，这些实施例为本发明的优选实施方案。除非另外指明，所有的温度均为摄氏度(℃)。这里例举的化合物包含一个碱性部分(如胺或取代的胺，可以以其有机或无机酸盐的形式存在。虽未在所有的实施例中均有这类明确说明，但这对于本领域技术人员是不言自明的。这些实施例仅作说明之用而无限定之意。
实施例1(R＊，S＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸
A.(R＊)-N-[[2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯在4℃下，搅拌(S)-3，4-二氢-2，3(1H)-异喹啉二羧酸的2-(1，1-二甲基乙基)酯(2.0g，7.21mmol)和L-蛋氨酸甲酯盐酸化物(1.44g，7.21mmol)的5∶15N-甲基吡咯烷酮-CH2Cl2溶液。加入N，N-二异丙基乙胺(1.23ml，7.21mmol)，随后加入N-羟基苯并三唑(974mg，7.21mmol)。将反应混合物搅拌5分钟，然后加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺·HCl(1.38g，7.21mmol)。反应混合物回到室温，搅拌过夜，并在CH2Cl2和饱和NaCl之间分配。有机相逐次用柠檬酸、NaHCO3和NaCl洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到2.64g(86%)化合物A。该化合物不经进一步提纯而直接用于下一步。
B.(R＊)-N-[(1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基)羰基]-L-蛋氨酸，甲酯在室温下，用10ml三氟乙酸和0.5ml甲硫醚处理化合物A(2g，6.22mmol)在10mlCH2Cl2中的溶液并搅拌0.5小时。将反应混合物真空浓缩，溶于CH2Cl2后再浓缩。重复该过程五次，得到透明玻璃状的化合物B(99%)。该化合物不经进一步提纯而直接用于下一步。
C.(R＊)-N-[[2-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯将化合物B(4.73mmol)溶于CH2Cl2(20ml)并冷却至0℃。加入N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸(2.06g，9.466mmol)、二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(1.2g，4.733mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.2g，1.6ml，9.466mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌24小时。补加二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(1.2g，4.733mmol)和N，N-二异丙基乙胺(590mg，0.8ml，4.733mmol)，并将反应混合物在0℃下再搅拌12小时。将反应混合物浓缩并用色谱法分离(硅胶，用50%乙酸乙酯、50%己烷洗脱)。收集有效级分并浓缩，得到化合物C，为透明油状物(2.4g，97%)。
D.(R＊)-N-[[2-(L-缬氨酰)-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯在室温下，将化合物C(190mg，0.45mmol)在甲硫醚(0.3ml)和4NHCl的二氧六环溶液中搅拌30分钟。将反应混合物真空浓缩，溶于CH2Cl2(30ml)并浓缩。重复后一过程五次，得到透明玻璃状的化合物D(99%)。该化合物不经进一步提纯而直接用于下一偶合步骤。
E.N2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-甲氧基-N-甲基-S-(三苯甲基)-L-半胱氨酰胺将N-丁氧羰基-S-三苯甲游基-L-半胱氨酸(20.0g，43.14mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺·HCl(8.3g，43.1mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(5.8g，43.1mmol)溶于二甲基甲酰胺(100ml)中。然后加入N，O-二甲基羟胺盐酸化物(4.91g，50.6mmol)和N，N-二异丙基乙胺(6.13g，8.3ml，47.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时，倾入水(50ml)中，并用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。合并有机层，用水(3×500ml)和盐水(200ml)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩并用色谱法分离(硅胶、用40%乙酸乙酯、60%己烷洗脱)。收集含产物的级分并浓缩，得到化合物E，为白色固体(19.95g，92%)。
F.N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-S-(三苯甲基)-L-半胱氨醛将化合物E(1.00g，1.89mmol)溶于四氢呋喃(4ml)中并将溶液冷却到0℃。在20分钟内滴加1M LiAlH4的四氢呋喃溶液(4.9ml，4.9mmol)。在0℃和氮气氛下，将反应混合物搅拌30分钟。加入乙醚(200ml)，在0℃下，滴加1M KHSO4(40ml)处理反应混合物。将混合物在0℃下再搅拌30分钟并分层。有机层用饱和NaHCO3(50ml)、1M KHSO4(50ml)和盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到化合物F，为白色玻璃状物(840mg，99%)，该物不经进一步提纯而立即将其用于下一步。
G.(R＊，S＊)-N-[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基-L-蛋氨酸，甲酯在室温下，将化合物D(0.45mmol)和化合物F(250mg，0.54mmol)溶于甲醇(10ml)和冰醋酸(0.2ml)中。将氰基硼氢化钠(28mg，0.45mmol)溶于甲醇(2ml)，并在30分钟内将其溶液逐滴加入。将反应混合物搅拌3小时。然后补加化合物F(125mg，0.27mmol)，将反应混合物再搅拌3小时。将混合物冷却至0℃，缓慢加入饱和NaHCO3(50ml)。然后用乙酸乙酯(60ml)萃取产物。乙酸乙酯层用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩并用色谱法分离(硅胶，用40%乙酸乙酯、50%己烷洗脱)。收集含产物的级分并浓缩，得到化合物G，为透明油状物(260mg，67%)。
H.(R＊，S＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸在室温下，将化合物G(1.8g，2.11mmol)溶于甲醇(30ml)和5N NaOH(10ml)中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用5N HCl中和至pH值为6，浓缩并溶于乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)中。分出水层，用5N HCl酸化至pH值为2，并用乙酸乙酯(100ml)萃取。合并有机层，用盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到白色固体。将其溶于CH2Cl2(10ml)、三氟乙酸(10ml)和三乙基甲硅烷(1.0ml)，并在室温下搅拌40分钟。将混合物浓缩，溶于CH2Cl2(50ml)，然后再浓缩。重复后一过程五次，得到粗产物，为白色胶粘固体(定量回收粗产物)。固体粗品用制备HPLC提纯(YMC-C18柱，2.2×25cm，5微米，120埃;溶剂A，0.1%三氟乙酸的水溶液;溶剂B，0.1%三氟乙酸的乙腈溶液40分钟，A、B混合物(含B25～35%)，流速9ml/分;220nm紫外监测)。合并含化合物H的级分并冻干，得到白色固体(790mg，75%产率)。
mp 103-104℃旋光度-44.2°(c＝0.5，甲醇)MS(M H) 497 .
元素分析(2.20 C2HF3O2，0.80 H2O)计算值C，45.03;H，5.68;N，7.99;F，13.40;
实测值C，45.03;H，5.44;N，7.95;F，12.99.
1H-NMR(CD3OD，270 MHz)δ(ppm)7.17(4H，m)，4.72(4H，m)，4.48(1H，m)，4.29(1H，m)，3.92(1H，m)，3.25(2H，m)，2.69(2H，m)，2.43(1H，m)，2.12(3H，m)，1.95(3H，d)，1.83(2H，m)，0.98(6H，m).
实施例2
(R＊)-N-[[2-N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸 A.(R＊)-N-[[2-N-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-S-(三苯甲基)-L-半光氨酰-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯在4℃下，用7.5ml三氟乙酸处理化合物1C(1.2g，2.3mmol)在7.5ml CH2Cl2中的溶液并搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，溶于CH2Cl2，并用N，N-二异丙基乙胺中和。将所得溶液加入冰浴冷冻的N-叔丁氧羰基-S-三苯甲游基-L-半胱氨酸(3.21g，6.9mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(三甲氨基)氟磷酸鏻(3.05g，6.9mmol)、N-羟基苯并三唑(936mg，6.9mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.2ml，9mmol)的四氢呋喃溶液中。使反应混合物回到室温并搅拌过夜。真空除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯。有机溶液逐次用饱和柠檬酸、NaHCO3和NaCl洗涤，然后用MgSO4干燥并真空浓缩，得到白色泡沫状残余物。在5×16硅胶柱上纯化，用25%至40%的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.34g(1.55mmol，67%)化合物A。
作为一种供选择的方案，将化合物1C(3g，5.75mmol)加入2N HCl的乙酸(10ml)和甲硫醚(1ml)溶液中。搅拌3小时后，真空除去溶剂，残余物用乙醚(3×50ml)研制。所得物质(2.4g)的乙酸乙酯(100ml)溶液用NaHCO3(20ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，将残余物(2.19g)溶于二甲基甲酰胺(30ml)并在N2下冷却至0℃。向其中加入N-叔丁氧羰基-S-三苯甲游基-L-半胱氨酸(2.42g，5.21mmol)、N，N-二异丙基乙胺(905ml，5.21mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻(2.30g，5.21mmol)。30分钟后，使反应混合物升至室温。搅拌6小时后，反应混合物用乙酸乙酯(300ml)稀释，并逐次用饱和NaHCO3(100ml)、磷酸缓冲液(pH＝4，100ml)和10%氯化锂(3×100ml)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物用硅胶柱提纯(用3∶1至1∶1的己烷/乙酸乙酯400ml洗脱)，得到化合物A(4.23g，86%)。
TLC∶Rf＝0.49(1∶1己烷/乙酸乙酯，用硫酸铈铵显色);
mp82-84℃。
B.(R＊)-N-[[2-[N-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-S-(三苯甲基)-L-半胱氨酰]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸在室温下，用LiOH(162mg，3.88mmol)在30ml H2O中的溶液处理化合物A(1.34g，1.55mmol)在90ml甲醇中的溶液3小时。真空除去甲醇，水溶液用水稀释，用乙醚洗涤并用饱和柠檬酸酸化。用乙酸乙酯将产物由水相中萃取出来。有机溶液用饱和NaCl洗涤并用MgSO4干燥，真空除去溶剂，得到650mg(0.76mmol，50%)化合物B，不经进一步提纯而将其直接用于下一步。
作为一种供选择的方案，在0℃下，向化合物A(1.0g，1.15mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液中加入1N NaOH(2.30ml，2.30mmol)。搅拌2小时后，将反应混合物倾入1N HCl(10ml)中并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物B(970mg，99%)。
TLCRf＝0.75(9∶1∶0.05氯仿/甲醇/乙酸，用硫酸铈铵显色);
mp112-115℃。
C.(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸在室温下，用95ml三氟乙酸、3ml苯硫基甲烷、1ml甲硫醚和1ml乙二硫醇的混合物处理化合物B3.5小时。真空除去挥发分，残余物用冷乙醚研制。收集到286mg(0.56mmol，74%)肽的粗品沉淀，用冷乙醚洗涤，最后用冰醋酸萃取。将乙酸溶液冻干，冻干物用反相HPLC纯化，采用25-60%溶剂B在溶剂A中的溶液梯度洗脱60分钟(溶剂A0.05%三氟乙酸的水溶液;溶液B0.05%三氟乙酸的乙腈溶液)，冻干后，得到120mg纯化合物C。
FAB-MS533(M Na )，511(MH )，362(M-Met H )，309(M-Tic Met H ).
分析结果 C28H34N4O5S2·C2HF3O2·H2O理论值C，47.22;H，5.82;N，8.85;S，10.12;F，8.55.
实测值C，47.21;H，5.67;N，8.60;S，10.15;F，8.41.
实施例3(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯 除反应在0℃进行外，采用上述由化合物B制备化合物2C的方法，由化合物2A(672mg，0.72mmol)制得标题化合物(100mg，27%)。
FAB-MS525(MH )，547(MNa ).
分析结果 C24H36N4O5S2·1.22C2HF3O2·0.14H2O理论值C，47.66;H，5.67;N，8.41;S，9.62;F，10.44.
实测值C，47.66;H，5.41;N，8.17;S，9.85;F，10.42.
实施例4(R＊)-N-[[2-[N-(3-巯基-1-氧代丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸
A.(R＊)-N-[[2-[N-[3-[(三苯甲基)硫基]-1-氧代丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯在0℃下，用50ml 1∶1的三氟乙酸/CH2Cl2处理化合物C(2.61g，5mmol)1小时。真空除去挥发分，将残余物溶于25ml四氢呋喃，用N，N-二异丙基乙胺中和，并将其加入冰冷的S-三苯甲游基-3-巯基丙酸(5.22g，15mmol，根据Kwang等，J.Med.Chem.，13，414(1970)所述方法制备)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻(6.65g，15mmol)、N-羟基苯并三唑(2.03g，15mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.7ml)在75ml四氢呋喃中的溶液中。使反应混合物回到室温并搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，残余物在乙酸乙酯和NaCl之间分配。有机相用柠檬酸、NaHCO3和NaCl洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到白色泡沫状残余物。将其在5×16硅胶柱上纯化，采用20-60%乙酸乙酯/己烷作洗脱液，得到2.07g(55%)化合物A。
B.(R＊)-N-[[2-[N-[3-[(三苯甲基)硫基]-1-氧代丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸按上述化合物2B的制备方法，用LiOH处理化合物A(1.59g，2.1mmol)，得到1.25g(88%)化合物B。
C.(R＊)-N-[[2-[N-(3-巯基-1-氧代丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸按化合物3A的制备中所述方法，将化合物B(740mg，1mmol)在三氟乙酸/苯硫基甲烷/甲硫醚/乙硫醇中去保护。除去挥发分后，将残余物用乙醚/戊烷研制，沉淀的粗产物用冷戊烷洗涤，然后用0.5%的三氟乙酸的乙腈溶液萃取。乙腈溶液用等体积的0.5%的三氟乙酸水溶液稀释，冻干后，将残余物用反相HPLC纯化，得到化合物C。
FAB-MS496(MH )，518(MNa ).
分析结果 C23H33N3O5S2·0.46C2HF3O2·0.03H2O理论值C，52.40;H，6.16;N，7.79;S，11.91;F，4.73实测值C，52.40;H，6.24;N，7.79;S，11.91;F，4.72.
实施例5(R＊，R＊)-N-[[2-[2-(L-半胱氨酰氨基)-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸
A.N2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-甲氧基-N-甲基-L-缬氨酰胺将N，O-二甲基盐酸胲(4.91g，50.6mmol)溶于CH2CL2(100ml)中。加入N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸(10.0g，46mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸化物(9.7g，50.6mmol)和N，N-二异丙基乙胺(6.13g，8.3ml，47.5mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌16小时，浓缩并用色谱法分离(硅胶，用40%乙酸乙酯、60%己烷洗脱)。收集有效级分并浓缩，得到化合物A，为透明油状物(3.5g，42%)。
B.N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨醛采用上述由化合物1E制备化合物1F的方法，由化合物A(3.5g，11.8mmol)制得化合物B(2.6g，99%;无色油状物)。
C.(R＊)-N-[[2-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯在室温下，向化合物B(2.6g，11.82mmol)和化合物1B(4.66g，13.0mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入冰醋酸(2.0ml)。在30分钟内分批加入氰基硼氢化钠(743mg，11.83mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将混合物冷却至0℃。缓慢加入饱和NaHCO3(100ml)并用乙酸乙酯(200ml)萃取产物。乙酸乙酯层用水(200ml)和盐水(100ml)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩并用色谱法纯化(硅胶，用50%乙醚、50%己烷洗脱)。收集含产物的级分并浓缩，得到化合物C，为透明油状物(1.5g，30%)。
D.(R＊，R＊)-N-[[2-[2-[[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-S-(三苯甲基)-L-半胱氨酰]氨基]-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯在室温下，将化合物C(1.5g，2.96mmol)在甲硫醚(0.4ml)和4N HCl的二氧六环溶液中搅拌30分钟。将混合物浓缩，溶于CH2Cl2(30ml)，然后再浓缩。重复后一过程五次，得到胺盐酸化物，为透明玻璃状物。将其溶于二甲基甲酰胺(20ml)和N，N-二异丙基乙胺(383mg，0.52ml，2.96mmol)中。将该溶液逐滴加入搅拌下的N-叔丁氧羰基-S-三苯甲游基-L-半胱氨酸(1.65g，3.55mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺·HCl(737mg，3.85mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(519mg，3.85mmol)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液中。将反应混合物搅拌16小时。将混合物倾入水(100ml)中并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取产物。合并乙酸乙酯层，用水(3×200ml)和盐水(100ml)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩并用色谱法纯化(硅胶，用50%乙酸乙酯、50%己烷洗脱)。收集含产物的级分并浓缩，得到化合物D，为透明油状物(1.9g，75%)。
E.(R＊，R＊)-N-[[2-[2-(L-半胱氨酰氨基)-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸采用上述由化合物1G制备化合物1H的方法，由化合物D(1.4g，1.64mmol)制得化合物E(50%)。
mp 112-113℃旋光度-55.7°(c＝0.5，甲醇)MS(M H) 497 .
元素分析 2.20 C2HF3O2，0.80 H2O计算值C，43.123;H，5.02;N，6.84;
实测值C，42.83;H，5.12;N，7.13.
1H-NMR(CD3OD，270 MHz)δ(ppm)7.28(4H，m)，4.57(2H，m)，4.39(1H，m)，4.22(2H，m)，4.11(1H，m)，3.14(4H，br m)，2.55(2H，m)，2.21(2H，m)，2.10(3H，s)，1.97(3H，m)，0.98(6H，m).
实施例6(R＊)-N-[[2-[N-(3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸 A.3-[(三苯甲基)硫基]-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺向搅拌下的S-三苯甲游基-3-硫基丙酸(4.5g，12.9mmol，根据Kwang等，J.Med.Chem.，13，414(1970)所述方法制备)的CH2Cl2(40ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(2.2ml，12.9mmol)，随后加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻(5.7g，12.9mmol)。数分钟后，补加二异丙基乙胺(2.2ml，12.9mmol)，并同时加入N，O-二甲基盐酸胲(1.31g，13.5mmol)。将溶液在室温下搅拌2小时。补加CH2Cl2(80ml)，溶液用1N KHSO4(3×)、饱和NaHCO3(3×)和盐水(2×)洗涤。有机层用MgSO4干燥并浓缩。残余物用乙酸乙酯/己烷重结晶两次，得到化合物A(4.12g，82%)。
B.[(三苯甲基)硫基]丙醛采用上述由化合物1E制备化合物1F的方法，由化合物A(1.8g，5.2mmol)制得化合物B(1.5g，88%)。
C.(R＊)-N-[[2-[N-[3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯采用与上述由化合物5B和化合物1B制备化合物5C类似的方法，由化合物B(1.5g，4.6mmol)和化合物1D(2.2g，5.2mmol)制得化合物C(1.8g，53%)。
D.(R＊)-N-[[2-[N-(3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸采用与上述由化合物1G制备化合物1H类似的方法，由化合物C(700mg，0.94mmol)制得化合物D(白色粉末，49%)。
MS(M H) 482 1H-NMR(CD3OD，270 MHz)δ(ppm)7.23-7.13(4H，m)，4.65-4.49(4H，m)，4.26(1H，m)，3.22(1H，m)，3.06-2.88(3H，m)，2.51-2.35(4H，m)，1.97(3H，s)，2.33-1.77(4H，m)，1.10-1.07(6H，m).
元素分析 C23H34N3O4S2·1.2C2HF3O2，1.35H2O计算值C，47.53;H，5.95;N，6.55;S，9.99;F，10.68;
实测值C，47.54;H，5.85;N，6.69;S，9.76;F，10.66.
旋光度-33.8°(c＝0.7，甲醇).
实施例7
(R＊)-N-[[2-[N-(3-巯基丙基)-L-丙氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸 A.(R＊)-N-[[2-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-丙氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯将化合物1A(4.0g，9.47mmol)在甲硫醚(0.5ml)和4N HCl的二氧六环(10ml)溶液中搅拌30分钟。将混合物浓缩，溶于CH2Cl2(50ml)，再浓缩。重复后一过程五次，得到胺盐酸化物，为透明玻璃状物。将其溶于CH2Cl2(40ml)中并冷却至0℃。加入叔丁氧羰基-L-丙氨酸(3.58g，18.93mmol)、二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(4.82g，19.93mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.68g，5.0ml，28.40mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌24小时。将反应混合物浓缩并用色谱法分离(硅胶，用40%乙酸乙酯、60%己烷洗脱)。收集含产物的级分并浓缩，得到化合物A，为白色玻璃状物(4.6g，99%)。
B.(R＊)-N-[[2-[N-[3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-L-丙氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯在室温下，将化合物A(2.5g，5.07mmol)在甲硫醚(0.3ml)和4N HCl的二氧六环(10ml)溶液中搅拌30分钟。将混合物浓缩，溶于CH2Cl2(30ml)，再浓缩。重复后一过程五次，得到胺盐酸化物，为透明玻璃状物。在室温下，将该物质和化合物6B(4.4g，13.25mmol)溶于甲醇(100ml)和冰醋酸(2.0ml)中。在30分钟内分批加入氰基硼氢化钠(833mg，13.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将混合物冷却至0℃，并缓慢加入饱和NaHCO3(100ml)。然后用乙酸乙酯(200ml)萃取产物，乙酸乙酯层用水(200ml)和盐水(100ml)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩并用色谱法分离(硅胶，用50%乙酸乙酯、50%己烷洗脱)。收集含产物的级分并浓缩，得到化合物B，为透明油状物(2.0g，56%)。
C.(R＊)-N-[[2-[N-(3-巯基丙基)-L-丙氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸采用上述由化合物1G制备化合物1H的方法，由化合物B制得化合物C。
mp 81-82℃[α]D25＝-43.3°(c＝1.0，甲醇)，MS(M H) 454 .
元素分析计算值C，46.82;H，5.89;N，7.12.
实测值C，46.83;H，5.52;N，7.05.
1H-NMR(CD3OD，270 MHz)δ(ppm)7.16(4H，m)，4.67(2H，m)，4.56(2H，m)，4.51(1H，m)，4.39(1H，m)，4.03(1H，m)，3.19(2H，m)，3.01(2H，m)，2.48(2H，m)，2.35(1H，m)，1.99(1H，m)，1.96(3H，s)，1.86(2H，m)，1.51(3H，m).
实施例8
(R＊)-N-[[2-[N-(3-巯基丙基)-N-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸 A.(R＊)-N-[[2-[N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯采用化合物7A的制备中所述方法对化合物1A(2.0g，4.733mmol)进行N去保护。将得到的胺盐酸化物溶于CH2Cl2(20ml)并冷却至0℃。加入Fmoc-N-甲基-L-缬氨酸(1.67g，4.733mmol)、二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(2.41g，9.467mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.45g，3.3ml，18.9mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌4小时。将反应混合物浓缩并用色谱法分离(硅胶，用40%乙酸乙酯、60%己烷洗脱)，得到化合物A，为白色玻璃状物(2.4g，78%)。
B.(R＊)-N-[[2-[N-[3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯在室温下，将化合物A(1.20g，2.309mmol)在乙腈(30ml)和二乙胺(2.4ml)中搅拌1小时。将混合物浓缩，溶于CH2Cl2(50ml)，然后再浓缩。重复后一过程七次，得到胺，为透明玻璃状物。在二氧六环(10ml)中，4NHCl将该胺转化成盐酸盐。将所得溶液浓缩，溶于CH2CL2(50ml)，然后再浓缩。重复后一过程三次，得到胺盐酸化物，为透明玻璃/油状混合物。在室温下，将该产物与化合物6B(1.33g，4.018mmol)溶于甲醇(35ml)和冰醋酸(0.6ml)中。在1小时内分批加入氰基硼氢化钠(253mg，4.018mmol)。将反应混合物搅拌16小时。将混合物冷却至0℃并缓慢加入饱和NaHCO3(50ml)。然后用乙酸乙酯(100ml)萃取产物。乙酸乙酯层用水(100ml)和盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩并用色谱法分离(硅胶，用95%二氯甲烷、5%甲醇洗脱)。收集含有所需化合物的级分并浓缩，得到化合物B，为透明油状物(1.4g，52%)。
C.(R＊)-N-[[2-[N-(3-巯基丙基)-N-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸采用上述由化合物1G制备化合物1H的方法，由化合物B(1.3g，1.73mmol)制得化合物C(60%产率)。
mp 85-86℃[α]D25＝-31.9°(c＝0.7，甲醇)MS(M H) 496 .
元素分析计算值C，49.38;H，6.17;N，6.59;F，9.84;
实测值C，49.50;H，6.39;N，6.41;F，9.70.
1H-NMR(CD3OD，270 MHz)δ(ppm)7.21(4H，m)，4.87(2H，m)，4.55(2H，m)，3.24(2H，m)，3.06(2H，m)，2.48(2H，m)，2.32(1H，m)，2.07(1H，m)，1.98(3H，s)，1.88(3H，m)，1.22(3H，d，J＝7.03Hz)，0.95(3H，d，J＝6.45Hz).
实施例9(R＊，R＊)-N-[[2-[2-[(3-巯基丙基)氨基]-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸 A.(R＊)-N-[[2-[2-[[3-[(三苯甲基)硫基]丙基]氨基]-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯采用上述由化合物7A制备化合物7B的二步法，由化合物5C(2.00g，3.95mmol)制得化合物A(1.7g，54%)，但在第二步中，仅用1.1当量(4.34mmol)化合物6B和1.1当量(4.34mmol)氰基硼氢化钠。
B.(R＊，R＊)-N-[[2-[2-[(3-巯基丙基)氨基]-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸采用上述由化合物1G制备化合物1H的方法，由化合物A(1.6g，2.21mmol)制得化合物B(70%产率)。
mp 68-69℃[α]D25＝-19.2°(c＝0.6，甲醇)MS(M H) 468 .
元素分析计算值C，49.40;H，6.25;N，6.78;F，11.49;
实测值C，49.40;H，6.50;N，6.60;F，11.33.
1H-NMR(CD3OD，270 MHz)δ(ppm)7.18(4H，m)，4.64(1H，m)，4.04(2H，m)，3.84(1H，m)，3.25(2H，m)，3.12(2H，m)，2.77(2H，m)，2.67(2H，m)，2.54(2H，m)，2.18(1H，m)，2.08(3H，s)，2.02(4H，m)，1.03(3H，d，J＝6.45Hz)，0.95(3H，d，J＝7.03Hz).
实施例10(R＊)-N-[[2-[N-(3-巯基丙基)-L-脯氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸 A.(R＊)-N-[[2-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-脯氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯采用上述由化合物1A制备化合物8A的二步法，由化合物1A(2.0g，4.73mmol)制得化合物A(1.2g，49%)，但第二步中用叔丁氧羰基-L-脯氨酸(2.04g，9.46mmol)代替Fmoc-N-甲基-L-缬氨酸。
B.(R＊)-N-[[2-[N-[3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-L-脯氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯采用上述由化合物7A制备化合物7B的方法，由化合物A(1.20g，2.31mmol)制得化合物B(透明油状物，1.5g，89%)。
C.(R＊)-N-[[2-[N-(3-巯基丙基)-L-脯氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸采用上述由化合物1G制备化合物1H的方法，由化合物B(1.5g，2.04mmol)制得化合物C(70%产率)。
mp 54-55℃[α]D25＝-50.0°(c＝0.7，甲醇)MS(M H) 480 .
元素分析计算值C，48.75;H，5.75;N，6.74;F，10.51;
实测值C，48.63;H，5.92;N，6.65;F，10.66.
1H-NMR(CD3OD，270 MHz)δ(ppm)7.18(4H，m)，4.67(2H，m)，4.53(2H，m)，4.41(1H，m)，4.30(1H，m)，3.72(1H，m)，3.24(4H，m)，2.70(1H，m)，2.46(2H，m)，2.34(1H，m)，2.11(2H，m)，1.98(2H，m)，1.96(3H，s)，1.87(4H，m).
实施例11(R＊)-N-[[2-[N-(2-巯基乙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸
A.2-[(三苯甲基)硫基]-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺采用上述化合物6A的制备方法制得化合物A(6.0g，76%)，但用三苯甲基硫代乙酸(7.0g，20.96mmol)代替S-(三苯甲基)-3-巯基丙酸。
B.[(三苯甲基)硫基]乙醛采用上述由化合物6A制备化合物6B的方法，由化合物A(2.0g，5.3mmol)定量制得化合物B。
C.(R＊)-N-[[2-[N-[2-[(三苯甲基)硫基]乙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯采用上述由化合物6B制备化合物6C的方法，由化合物B(5.3mmol)和化合物1C(2.8g，5.3mmol)制得化合物C(490mg，12.8%)。
D.(R＊)-N-[[2-[N-(2-巯基乙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸采用上述由化合物6C制备化合物6D的方法，由化合物C(490mg，0.68mmol)制得化合物C(白色粉末，50%产率)。
mp 94-96℃[α]D25＝-36.7°(c＝0.81，甲醇)MS(M H) 468 .
元素分析计算值C，48.38;H，5.87;N，7.05;F，9.57;
实测值C，48.39;H，6.09;N，7.14;F，9.60.
1H-NMR(CD3OD，270 MHz)δ(ppm)7.19(4H，m)，4.58(4H，m)，3.07(2H，m)，2.65(2H，m)，2.47(1H，m)，2.29(1H，m)，2.08(1H，m)，1.97(3H，s)，1.90(2H，m)，1.07(6H，m).
实施例12(R＊)-N-[[2-[N-(3-巯基-1-氧代丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯 向化合物4A(480mg，0.64mmol)在5mlCH2Cl2中的溶液中，交替滴加三乙基甲硅烷(223mg，3.06ml，1.9mmol)在10mlCH2Cl2中的溶液和三氟乙酸(10ml)。将反应混合物在室温和氮气氛下搅拌40分钟，然后真空浓缩。将残余物用乙醚/戊烷研制，收集沉淀，用更多的乙醚和戊烷洗涤，然后用乙腈/0.5%三氟乙酸萃取。溶液用H2O/0.5%三氟乙酸稀释，冻干后得到250mg(0.5mmol，77%)酯粗品，为白色固体。用反相HPLC纯化(35-90%溶剂B在溶剂A中的浓度梯度，洗脱100分钟;溶剂A0.05%的三氟乙酸水溶液;溶剂B0.05%的三氟乙酸的乙腈溶液)，得到105mg(0.21mmol，32%)纯标题化合物，为无定形白色粉末。
FAB-MS510MH ，508MH-.
1H-NMRδ7.3-7.4(m)，4.8-5.2(m)，3.83(s)，3.77(s)，3.2-3.7(m)，2.5-2.9(m)，2.2(s)，2.1(s)，1.2(m).
分析结果 C24H35N3O5S2·H2O理论值C，54.66;H，7.06;N，7.97;S，12.16;
实测值C，54.79;H，6.64;N，7.84;S，11.91.
实施例13(R＊，S＊)-2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-[3-(甲硫基)丙基]-3-异喹啉羧酰胺 A.(S)-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-1，2，3，4-四氢-N-[3-(甲硫基)丙基]-3-异喹啉羧酰胺向已氮吹洗且冰冷的N-叔丁氧羰基-L-(1，2，3，4-四氢)异喹啉-3-羧酸酯(3.0g，10.8mmol)和3-甲硫基丙胺(1.13g，10.8mmol)在40∶13的CH2Cl2/N-甲基吡咯烷酮中的悬浮液中，加入N，N-二异丙基乙胺(1.85ml，10.8mmol)和N-羟基苯并三唑(1.46g，10.8mmol)。在0℃下搅拌5分钟后，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(2.07g，0.8mmol)，1小时内得到透明溶液。使反应混合物缓慢回到室温并搅拌过夜。溶液逐次用饱和NaCl、柠檬酸、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。将所得残余物溶于CHCl3并用饱和NaCl洗涤数次。有机层用MgSO4干燥并真空浓缩，得到化合物A(3.91g，10.2mmol，94%)，为无色油状物。
B.(R＊)-2-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-[3-(甲硫基)丙基]-3-异喹啉羧酰胺在氮气氛下，将化合物A(10.2mmol)在40ml1∶1的三氟乙酸/CH2Cl2中搅拌1小时。将溶液真空浓缩。加入CH2Cl2，再将溶液浓缩。再重复后一过程两次。将残余物溶于CH2Cl2，用N，N-二异丙基乙胺(1.77ml，10.2mmol)处理，然后将其加入冰冷且氮吹洗(大约20分钟)的N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸(4.42g，20.4mmol)、二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(5.19g，20.4mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.55ml，20.4mmol)在CH2Cl2中的反应混合物中。再加入0.9mlN，N-二异丙基乙胺将pH值调至6，然后将反应混合物置于4℃的氮气氛冷室中过夜。溶液逐次用饱和NaCl、50mM KHSO4、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。有机层用MgSO4干燥并真空浓缩，得到油状残余物。用闪色谱法纯化(5×12硅胶柱。用12.5%至50%的乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到化合物B(1.9g，4.1mmol)。
C.(R＊，S＊)-2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-[3-(甲硫基)丙基]-3-异喹啉羧酰胺在0℃下，将氮吹洗的化合物B(0.93g，2.0mmol)和甲硫醚(1.5ml，20mmol)在20ml1∶1的三氟乙酸-CH2Cl2中的溶液搅拌1小时。将混合物真空浓缩，溶于CH2Cl2，再次真空浓缩。重复后一过程数次，直至CH2Cl2溶液的pH值为4。将其最后一次浓缩。然后在氮气氛下，在无水甲醇中将其与化合物1F合并，并滴加N，N-二异丙基乙胺使溶液的pH值为7。分批加入固体NaBH3CN(160mg，2.8mmol)，使反应混合物在室温下反应过夜。用4滴冰醋酸将pH值由9调至6，然后再将反应混合物搅拌1.5小时。将混合物真空浓缩，将残余物在冰上冷却，并在冷乙酸乙酯和饱和NaHCO3中分配。有机相用饱和NaCl洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。将残余物用闪色谱法纯化(2×18硅胶柱，用25%以及40%的乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到625mg(0.79mmol，40%)化合物C。
D.(R＊，S＊)-2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-[3-(甲硫基)丙基]-3-异喹啉羧酰胺向氮吹洗的化合物C(0.79mmol)在5mlCH2Cl2中的溶液中，交替滴加三氟乙酸(15ml)和三乙基甲硅烷(10ml)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，真空浓缩并用乙醚和戊烷研制，得到固体残余物。收集该固体，用乙醚和戊烷洗涤数次，然后用冰醋酸萃取。将酸溶液冻干，得到黑色油状残余物。将该残余物溶于50∶50乙腈/0.5%三氟乙酸-H2O/0.5%三氟乙酸中，通过Norit过滤除去黑色，然后用制备HPLC纯化，采用20%至50%B在A中的溶液梯度洗脱(A为0.05%的三氟乙酸水溶液，B为0.05%的三氟乙酸的乙腈溶液)。将含产物的级分冻干，得到27mg(0.06mmol，8%)标题化合物，为白色无定形粉末。
FAB-MSMH 453.
1H NMR(CD3OD)δ7.0-7.2(m)，4.5-4.9(m)，3.9(d)，3.7(d)，2.9-3.5(m)，2.6-2.9(m)，2.3(dt)，1.9-2.2(m)，1.6(m)，1.4-1.5(m)，0.9-1.1(dd).
分析结果 C22H35N4O2S2·1.95 三氟乙酸·2.10H2O理论值C，43.70;H，5.83;N，7.87;S，9.01;F，15.61.
实测值C，43.67;H，5.52;N，7.55;S，8.67;F，15.83.
实施例14(R＊)-2-[N-(3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-[3-(甲硫基)丙基]-3-异喹啉羧酰胺 A.(R＊)-2-[N-[(三苯甲基)硫基]丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-[3-(甲硫基)丙基]-3-异喹啉羧酰胺在0℃下，将氮吹洗的化合物13B(0.95g，1mmol)、三氟乙酸(10ml)和甲硫醚(1.5ml，20mmol)在10mlCH2Cl2中的溶液搅拌1小时，然后真空浓缩。将残余物溶于CH2Cl2并浓缩(重复此过程四次)。然后将胺盐与化合物6B一起溶于15∶1的四氢呋喃-甲醇混合溶剂中。用N，N-二异丙基乙胺将pH值调至为7，然后在数分钟内分批加入固体NaBH3CN(160mg，2.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，此时用数滴乙酸将pH值下调至6。补加NaBH3CN(80mg，1.4mmol)，然后将反应混合物再搅拌24小时。将混合物冷却至0℃，加入乙酸乙酯和饱和NaHCO3处理。分离各相，有机相用饱和NaCl洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物用闪色谱法纯化(2×20cm硅胶柱，用25%以及40%的乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到385mg(0.55mmol，28%)化合物A。
B.(R＊)-2-[N-(3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-[3-(甲硫基)丙基]-3-异喹啉羧酰胺在0℃和氮气氛下，将化合物A在95∶3∶1∶1的三氟乙酸-苯硫基甲烷-甲硫醚-乙二硫醇(50ml)溶液中搅拌3小时。真空除去挥发分，残余物用HPLC分析剩余大量起始原料。在室温下，重复用95∶3∶1∶1的三氟乙酸-苯硫基甲烷-甲硫醚-乙二硫醇的处理2小时。将混合物真空浓缩，残余物用制备HPLC(C-18)纯化。采用20-50%溶剂B在溶剂A中的浓度梯度洗脱，并将含产物的级分冻干(溶剂A为0.05%的三氟乙酸水溶液，溶剂B为0.05%的三氟乙酸的乙腈溶液)，得到标题化合物(63.6mg，0.15mmol，27%)，为蓬松的白色无定形粉末。
FAB MSMH 438.
1H NMR(CD3OD)δ7.0-7.3(m)，4.5-4.9(m)，4.15(d)，2.8-3.4(m)，2.1-2.5(m)，1.7-2.1(m)，1.601.7(m)，1.4-1.5(m)，0.9-1.1(dd).20D(甲醇 )-27.8°.
分析结果 C22H34N3O2S2·三氟乙酸·H2O
理论值C，50.69;H，6.56;N，7.39;S，11.28;F，10.02;
实测值C，50.67;H，6.60;N，6.96;S，11.61;F，10.03.
实施例15(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-丙氨酸 在Applied Biosystems 430A型肽合成装置上，利用N-甲基吡咯烷酮(NMP)HOBt t-Boc仪器内设化学程序，通过固相方法逐步合成被保护的肽中间体。叔丁氧羰基-L-Ala-PAM树脂(0.5g，0.23mmol)由市场购得。氨基酸以它们的N-叔丁氧羰基衍生物的形式偶合，用对甲氧基苄基保护半胱氨酸的反应性侧链。相继用33%和50%的三氟乙酸的CH2Cl2溶液处理10分钟，在每一循环周期内除去叔丁氧羰基。用10%的N，N-二异丙基乙胺的CH2Cl2溶液中和α-氨基。在室温下，用DDC/HOBT在NMP/CH2Cl2混合物中的溶液偶合每个氨基酸。任何剩余的游离氨基均用10%乙酸酐/5%N，N-二异丙基乙胺的CH2Cl2溶液乙酰化10分钟。最后的偶合之后，按上述方法除去N-叔丁氧羰基。干燥的、被保护的肽基树脂重584mg(93%)。
将上面得到的全部产物同时去保护，并用无水液态HF按如下方法处理而将其从树脂上裂解下来将肽基树脂(584mg)放入带有搅拌棒的Kel-F HF反应器中，用0.75ml苯硫基甲烷、0.25ml乙二硫醇和0.25ml甲硫醚处理。在HF装置中，将反应器抽空并在干冰/乙醇浴中冷却。将约10ml HF由钢瓶中蒸入反应器，并用冰水浴代替干冰浴。将反应混合物在4℃下搅拌1.5小时，然后真空排除HF30分钟。将产物沉淀并用乙醚洗涤，然后溶于15%的乙酸水溶液，并经过滤与树脂分开。将滤液在干冰上冷冻并冻干，得到103mg肽产物粗品。将等分试样(10mg)加入YMC ODS-AQ C18柱(10×250mm，5m)中，在下述条件下操作反相HPLC溶剂A0.05%的三氟乙酸水溶液，溶剂B0.05%的三氟乙酸的乙腈溶液;10-50%溶剂B在溶剂A中的线性浓度梯度，洗脱40分钟;流速8ml/分。合并含有在30.2分洗脱的主峰(220nm)级分并冻干，得到7mg标题化合物，为白色蓬松的粉末。分析HPLCYMC ODS-AQ C18(4.6×250mm);220nm，1.0ml/分5%至60%溶剂B在溶剂A中的线性浓度梯度，洗脱40分钟(溶剂A0.05%的三氟乙酸水溶液;溶剂B0.05%的三氟乙酸的乙腈溶液)，保留时间21.7分钟。
H.I.; ＞98%.
MS451 (M H) .
1H NMR(CD3OD，270 MHz)δ(ppm)7.12(m，Ar-H)，5.60-5.90(m)，4.22(m)，3.95(m)，3.08(J＝5.9Hz)，2.07(J＝11.1Hz)，1.86(J＝16.4Hz)，1.27(J＝7.0Hz)，1.17(J＝7.0Hz)，1.06(J＝7.6Hz)，1.00(J＝6.0Hz)，0.94(J＝6.5Hz).
实施例16(R＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-4-羟基-1-氧代丁基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸 采用实施例15中所述的固相方法，制得标题化合物(6mg，白色蓬松粉末)，但作如下改动N-叔丁氧羰基-L-Met-PAM树脂(0.59g，0.25mmol)从市场购得。高丝氨酸的反应性侧链以苄基醚的形式保护。
MS(M H) 509 .
1H NMR(CD3OD，270 MHz)δ(ppm)7.52(m)，7.24(m)，5.14(m)，5.02(m)，5.06(m)，5.09(m)，4.7(m)，4.5(m)，3.78(m)，3.64(m)，3.19(m)，2.72(m)，2.39(m)，1.92(m)，1.12(m)，1.03(m).
观察到旋转异构体实施例17(R＊，R＊)-2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-[1-羟甲基-3-(甲硫基)丙基]-3-异喹啉羧酰胺
采用实施例15所述的固相方法，制得标题化合物(5.5mg，玻璃状固体)，但作如下改动N-叔丁氧羰基-L-Met-PAM树脂(1.0g，0.42mmol)从市场购得。
用LiBH4处理，将四肽产物从树脂上裂解下来。在0℃下，在1小时内，向0.788g(0.26mmol)四肽树脂在30ml无水四氢呋喃中的悬浮液中，分四批滴加LiBH4(28mg，1.30mmol)在5ml无水四氢呋喃中的溶液，将混合物升温至室温并搅拌1小时。加入冰醋酸(4×1ml)处理反应。补加冰醋酸(5ml)，随后加入15%的乙酸水溶液(10ml)。通过过滤将产物由树脂中分离，并逐次用冰醋酸、15%乙酸和水洗涤。将滤液冻干，得到被保护的肽醇粗品，为玻璃状固体。
将被保护的肽醇悬浮在15mlCH2Cl2中，并在室温下用1.5ml苯硫基甲烷、0.5ml乙二硫醇、0.5ml甲硫醚和19ml三氟乙酸处理。将混合物在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩。残余物用乙醚洗涤并倾析(4×15ml)。将该残余物溶于冰醋酸(2ml)和15%乙酸(45ml)中，然后冻干。按实施例15所述方法将冻干物(20mg)用反相HPLC纯化，得到5.5mg标题化合物。
MS(M H) 497 .
1H NMR(400MHz，d6 DMSO，30℃)δ(ppm)8.70(m，可置换)，8.13(br s，可置换)，7.50(m，可置换)，7.17(m，5H，Ar-H)，6.49(br s，可置换，CONH)，4.50-5.15(m，a-H＇s)，4.15(br，可置换)，3.69(br，可置换)，3.01(d，J＝6.4Hz)，2.75-2.95(m)，2.32(m)，2.16(m)，1.99(s)，1.77(m)，1.50(m)，1.24(s)，1.02(d，J＝6.84Hz)，0.96(d，J＝6.4Hz).
实施例18(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-苯丙氨酸 A.(R＊)-2-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羧酸，苯甲酯将(S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸苄酯(S)-扁桃酸盐(按B.O.T.Kammermeier等，Synthesis，1157(1992)所述方法制备)(80g，0.19mol)在2l乙酸乙酯和1l 0.9M的碳酸氢钠之间分配。有机层用硫酸镁干燥并蒸发，得到油状物。将油状物溶于600ml二氯甲烷中，将溶液在氮气氛下冷却至5℃。逐次用N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸(46g，0.21mol)、N，N-二异丙基乙胺(60ml，44.5g，0.35mol)和二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(58.3g，0.23mol)处理，每次加料后均冷却使之回到5℃。将混合物在5℃下搅拌过夜，得到稀浆状物。将混合物倾入2l乙酸乙酯中，并逐次用1.5l盐酸、1l水、1.5l 1N碳酸氢钠和1l盐水洗涤。将水溶液的第二份1l乙酸乙酯萃取液与第一份合并。第三份萃取液主要含有极性较强的物质，不予合并。合并含产物的萃取液并蒸发，得到油状物。真空抽吸至恒重，得到82.3g(93%产率)产物，为无色粘稠油状物，静置时该油状物部分固化。
B.(R＊)-2-L-缬氨酰-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羧酸，苯甲酯在室温下，将化合物A(7.94g，0.017mol)在1M HCl/乙酸(34ml)中的溶液搅拌2小时。补加1M HCl的乙酸溶液(23.5ml)。将反应混合物再搅拌1.5小时，真空除去溶剂。加入乙酸乙酯，将反应混合物真空浓缩。残余物用己烷研制并真空干燥，得到化合物B(6.26g，99%)。
mp80-83℃TLCRf＝0.65(9∶1∶0.05 氯仿/甲醇/乙酸用硫酸铈铵显色)MS(M H) 367.
C.(R＊)-2-[N-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-S-三苯甲基-L-半胱氨酰]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羧酸，苯甲酯在0℃和氮气氛下，向N-叔丁氧羰基-S-三苯甲游基-L-半胱氨酸(7.78g，16.8mmol)在二甲基甲酰胺(80ml)中的溶液中，加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻(7.42g，16.8mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.92ml，16.8mmol)。搅拌30分钟后，加入化合物B(6.96g，16.8mmol，1当量)和N，N-二异丙基乙胺(2.92ml，16.9mmol)。在0℃下搅拌16小时后，反应混合物用乙酸乙酯(500ml)稀释，并随后用饱和NaHCO3(100ml)和10%LiCl(4×100ml)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，干涉并真空浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化(400ml，用1∶4至3∶7的乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到化合物C(10.46g，77%)。
mp85-87℃TLCRf＝0.40(2∶1己烷/乙酸乙酯，用硫酸铈铵显色)D.(R＊)-2-[N-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-S-(三苯甲基)-L-半胱氨酰]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羧酸在0℃下的化合物C(8.61g，10.6mmol)的四氢呋喃/甲醇(40ml，3∶1)溶液中，加入1N LiOH(15.9ml，15.9mmol)。在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌1小时后，用水(20ml)稀释反应混合物，并加入1N盐酸(pH＝2)。反应混合物用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物D(8.54g，73%(HPLC))。
MS(M-H)-720.
1H NMR 400 MHz(CD3OD)0.89(d，3H，J＝5.86)，1.00(d，3H，J＝5.86)，1.45(s，9H)，2.03(m，1H)，2.22(m，1H)，2.61(m，1H)，2.92(m，1H)，3.14(m，1H)，3.93(m，1H)，4.62-5.41(m，4H)，7.27(m，19H).
13C NMR 100 MHz(CD3OD)17.4，19.0，28.0，30.2，31.0，33.6，45.5，51.5，54.1，64.6，66.5，79.8，126.0，126.6，126.8，126.9，127.2，127.8，128.2，129.3，131.4，131.8，140.6，144.1，154.9，170.5，171.7，173.6.
E.(R＊)-N-[[2-[N-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-S-三苯甲基-L-半胱氨酰]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-苯丙氨酸，甲酯在0℃和氮气氛下，向化合物D(573mg，0.70mmol，88wt%)二甲基甲酰胺(3ml)溶液中，加入L-苯丙氨酸甲酯(181mg，0.84mmol)、N-甲基吗啉(184ml，1.68mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻(371mg，0.84mmol)。在0℃下搅拌16小时后，反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，并随后用饱和NaHCO3(30ml)、1%KHSO4(30ml)和10%LiCl(3×30ml)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在Merck硅胶上纯化(100ml，用3∶1至2∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱)，得到化合物E(458mg，76%)。
mp88-92℃TLCRf＝0.15(2∶1己烷/乙酸乙酯，用硫酸铈铵显色)F.(R＊)-N-[[2-[N-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-S-三苯甲基-L-半胱氨酰]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-苯丙氨酸在0℃下，向化合物E(376mg，0.426mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入1N NaOH(0.853ml，0.853mmol)。搅拌3小时后，反应混合物用乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)稀释，用1N盐酸(pH＝2)调节pH值。分离各层，水层用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物F(0.354g，96%)。
mp125-129℃TLCRf＝0.65(9∶1∶0.05氯仿/甲醇/乙酸，用硫酸铈铵显色)G.(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-苯丙氨酸(实施例18G中所用的所有溶剂均经脱气处理。)在0℃和氮气氛下，向化合物F(377mg，0.434mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三乙基甲硅烷(0.69ml，4.34mmol)和三氟乙酸(2ml)。在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌1小时后，真空除去溶剂。将残余物溶于甲醇(5ml)，加入水(3ml)。过滤沉淀，将一半滤液用制备HPLC纯化(YMC ODS S-10，30×500mm，21ml/分，36-90%CH3OH水溶液/0.1%三氟乙酸的浓度梯度)，得到标题化合物(54mg，40%)。
mp127-142℃TLCRf＝0.32(4∶1∶1丁醇/乙酸/水，用硫酸铈铵显色)MS(M H) 527.D＝-9.9°[c＝0.102，CH3OH]1H NMR 400 MHz(CD3OD)0.096-1.74(m，6H)，2.06-2.20(m，2H)，2.88-3.42(m，6H)，4.07，4.23(dd，1H，J＝5.13，5.55)，4.44-5.00(m，5H，也是水峰)，7.06-7.26(m，9H).
13C NMR 100 MHz(CD3OD)18.3，18.6，19.7，19.9，26.5，26.9，31.4，31.6，31.7，32.3，37.6，38.4，44.0，47.3，47.5，54.9，55.3，55.5，55.8，56.0，56.9，57.0，57.6，127.1，127.2，127.6，127.8，127.9，128.0，128.8，129.4，130.4，130.5，131.0，132.9，133.3，134.8，134.9，138.0，138.6，168.4，169.2，171.5，172.8，173.1，173.3，174.2，175.1.
实施例19(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-丝氨酸 用类似于上述由化合物18D制备化合物18G的三步法，由化合物L-丝氨酸甲酯和化合物18D(574mg)制得标题化合物(137mg，37%;无色固体)。
MS467(M H) 实施例20(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N-羟基-L-蛋氨酰胺 A.O-四氢吡喃-2-基羟胺在室温和氮气氛下，向N-羟基邻苯二甲酰亚胺(20g，0.2123mol)的四氢呋喃(350ml)溶液中加入二氢呋喃(17.0ml，0.187mol)和对甲苯磺酸单水合物(400mg)。8小时和24小时后补加二氢吡喃(5.6ml，0.062mol)。将反应混合物过滤并浓缩至150ml。然后加入二氢吡喃(11.2ml，0.125mol)和对甲苯磺酸单水合物(800mg)。搅拌16小时后，将反应混合物真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(400ml)中并用饱和NaHCO3(3×150ml)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用己烷(3×200ml)研制，得到N-羟基邻苯二甲酰亚胺的四氢吡喃基醚(23.9g，78%)。
mp＞210℃TLCRf＝0.81(3∶7己烷/乙酸乙酯，用UV254nm显色)MS(M H) 248向上面制备的中间体(23.64g，0.095mol)的甲苯(60ml)溶液中，加入甲肼(5.59ml，0.105mol)。在80℃加热1小时后，真空除去溶剂。残余物用乙醚(20ml)研制并过滤。将固体溶于己烷中，用活性炭处理，用硅藻土过滤，将滤液浓缩至50ml。将晶体过滤并干燥，得到化合物A(5.542g，50%)。
mp33-38°TLCRf＝0.67(1∶4己烷/乙酸乙酯，用硫酸铈铵显色)。
MS(M H) 118.
1H 400 MHz(CDCl3)1.53-1.78(m，6H)，3.57(m，1H)，3.91(m，1H)，4.71(m，1H)，5.49(br s，2H).
13C 100 MHz(CDCl3)19.6，25.3，28.8，62.5，102.5B.(R＊)-N-[[2-[N-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-S-三苯甲基-L-半胱氨酰]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N-四氢吡喃-2-基氧基-L-蛋氨酰胺在0℃和氮气氛下，向化合物2B(400mg，0.469mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液中连续加入化合物A(55mg，0.469mmol)、N，N-二异丙基乙胺(81.5ml，0.469mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻(207mg，0.469mmol)。在0℃下搅拌18小时后，将反应混合物用乙酸乙酯(70ml)稀释，并顺次用饱和NaHCO3(30ml)、1%KHSO4(30ml)和10%LiCl(3×30ml)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物B(427mg，96%)。
mp113-115℃TLCRf＝0.85(9∶1∶0.05氯仿/甲醇/乙酸，用硫酸铈铵显色)MS(M H) 952C.(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N-羟基-L-蛋氨酰胺采用类似于上述由化合物18F制备化合物18G的方法，由化合物B(323mg，0.340mmol)制得化合物C(72mg，33%)。
mp135-139℃TLCRf＝0.17(9∶1∶0.05氯仿/甲醇/乙酸，用硫酸铈铵显色)MS(M H) 526.
1H NMR 400 MHz(CD3OD)1.06(m，6H)，1.99，2.05(s，3H)，1.89-2.45(m，5H)，2.90-3.18(m，4H)，4.00-5.20(m，6H)，7.22(b m，4H).
实施例21(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-3-(2-噻吩基)-D，L-丙氨酸 A.3-(2-噻吩基)-D，L-丙氨酸，甲酯在0℃下，在R，S-α-氨基-2-噻吩丙酸(2g，11.68mmol)和甲醇(75ml)的淤浆中鼓泡通入无水HCl，直至溶液成为均相。将混合物在室温下搅拌16小时，回流3小时，然后真空浓缩。将固体溶于水(50ml)中，用CH2Cl2(3×50ml)萃取。水层用10%NaHCO3碱化并用CH2Cl2(4×50ml)萃取。合并碱性部分的有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物A(2.0g，93%)。
TLCRf＝0.51(9/1/0.05氯仿/甲醇/乙酸，用硫酸铈铵/钼酸铵/硫酸/水显色)MS(M H) 186B.(R＊)-N-[[2-[N-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-S-三苯甲基-L-半胱氨酰]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-3-(2-噻吩基)-D，L-丙氨酸，甲酯将N，N-二异丙基乙胺(0.130ml，0.748mmol)加入化合物18D(0.539g，0.748mmol)、化合物A(0.138g，0.748mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻(0.331g，0.748mmol)的乙腈(15ml)/二甲基甲酰胺(3ml)溶液中，并在室温下搅拌16小时。反应混合物用1N HCl(100ml)处理，并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并有机层，顺次用10%NaHCO3(2×100ml)和10%LiCl(2×100ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用闪色谱法纯化(用4/1的己烷/丙酮洗脱)，得到化合物B(0.616g，93%)。
mp51-56℃TLCRf＝0.56(2/1己烷/丙酮，用硫酸铈铵/钼酸铵/硫酸/水显色)MS(M H) 889C.(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-3-(2-噻吩基)-D，L-丙氨酸采用类似于上述由化合物18E制备化合物18G的二步法，由化合物B(0.61g，0.687mmol)制得化合物C(57%)。
mp140-147℃TLCRf＝0.28(9/1/0.05氯仿/甲醇/乙酸，用硫酸铈铵/钼酸铵/硫酸/水显色)MS(M H) 533.D22＝-20.0°(c 0.05，CH3OH)1H (CD3OD)0.98(d，1.5H，J＝5.3)，1.00(d，1.5H，J＝6.4)，1.03(d，1.5H，J＝7.1)，1.05(d，1.5H，J＝6.4)，2.20-2.40(m，1H)，2.91-3.35(m，6H)，4.05-4.13(m，1H)，4.58-5.10(m，5H)，6.72-6.92(m，2H)，7.14-7.50(m，5H)元素分析计算值 C25H32N4O5S2·0.55H2O.
C2HF3O2C，49.39;H，5.23;N，8.53;S，9.77;F，8.68.
实测值C，49.64;H，5.32;N，8.60;S，9.57;F，8.25.
实施例22(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)甘氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸 A.(R＊)-N-[(1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯在室温和氩气氛下，将HCl/二氧六环(无水，4M，0.18ml，0.007mmol)加入化合物1A(1.5g，3.55mmol)在CH3OH/四氢呋喃(20/3ml)中的悬浮液中。15小时后，将反应混合物真空浓缩。将残余物用乙醚研制数次，将固体干燥，得到化合物A(1.14g，100%)。
B.(R＊)-N-[[2-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]甘氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯在0℃和氩气氛下，将二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(1.08g，4.24mmol)加入搅拌下的化合物A(1.14g，3.53mmol)、N-叔丁氧羰基甘氨酸(0.68g，3.88mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.02mol，1.50g，11.6mmol)的CH2Cl2(14ml)溶液中。搅拌2.5天后，将反应混合物在乙酸乙酯(35ml)和10%HCl(10ml)之间分配。水层用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。合并有机萃取液，顺次用10%HCl(2×10ml)、水(2×20ml)、饱和NaHCO3(2×10ml)和饱和NaCl(2×20ml)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到化合物B(1.7g，100%)，B不经进一步提纯而直接使用。
MS[M H] 480 TLCRf＝0.75(乙酸乙酯，用紫外、钼酸铈铵显色)C.(R＊)-N-[[2-[N-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-S-三苯甲基)-L-半胱氨酰]甘氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯采用上述由化合物1A制备化合物B的二步法，由化合物B(1.64g，3.41mmol)制得化合物C(82%)，但第二步中用N-叔丁氧羰基-S-三苯甲游基-L-半胱氨酸(0.78g，1.67mmol)代替N-叔丁氧羰基甘氨酸。
TLCRf＝0.69(乙酸乙酯，用紫外、钼酸铈铵显色)D.(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)甘氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸采用类似于上述由化合物1G制备化合物1H的方法，由化合物C(1.09g，1.58mmol)制得化合物D(39%)，但标题化合物用硅胶色谱法(用CHCl3和CHCl3/CH3OH(9/1)洗脱)和制备HPLC纯化。
mp95-99℃TLCRf＝0.3(9/1/0.1 CHCl3/CH3OH/CH3COOH，用紫外、钼酸铈铵显色)MS[M H] 469
实施例23(R＊)-N2-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺 A.(R＊)-N2-[[2-[N-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-S-三苯甲基-L-半胱氨酰]甘氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，1，1-二甲基乙酯向冷却的(4℃)化合物18D(722mg，0.5mmol)的溶液中加入L-谷氨酰胺叔丁酯(120mg，0.5mmol)、4-甲基吗啉(137ml，1.25mmol)的二甲基甲酰胺(2.5ml)溶液和苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻(332mg，0.75mmol)。将混合物在4℃下搅拌18小时。使之升至室温，再搅拌24小时。将混合物倾入盐酸(50ml，0.5N)中，并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并有机萃取液，用NaHCO3(50ml，饱和水溶液)洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到化合物A(510mg，68%产率，60%纯度)，A不经进一步提纯而直接使用。
B.(R＊)-N2-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺将化合物A(470mg，0.52mmol)、三乙基甲硅烷(832ml，5.2mmol)、三氟乙酸(5ml)和CH2Cl2(5ml)的溶液搅拌2小时，真空浓缩，得到棕色油状物，将其用制备HPLC纯化(YMC S-15 ODS 50×500mm柱，以10-90%的甲醇水溶液梯度(含0.1%三氟乙酸)、35ml/分的流速洗脱1小时，在215nm处紫外检测)。合并适当的级分(由分析HPLC测定)，真空浓缩，并冻干除去水，得到标题化合物，为白色固体(80mg，0.11mmol，22%)。
mp 145-150℃[α]D22＝-27.5°(c 0.10，CH3OH).
实施例24(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-H-组氨酸 采用上述由化合物18D和化合物21A制备化合物21C的三步法，由化合物18D(0.60g)和L-组氨酸甲酯盐酸化物制得标题化合物(0.196g，30%)，但省去第一步中1N HCl的处理过程。
mp130-137℃TLCRf＝0.16(6/3/1正丙醇/氯氧化铵/水，用硫酸铈铵/钼酸铵/硫酸/水显色)MS(M H) 516.
1H (CD3OD)1.03(d，3H，J＝6.5)，1.08(d，3H，J＝6.5)，2.20-2.28(m，1H)，2.93(d，2H，J＝5.3)，3.00-3.42(m，4H)，4.15(t，1H，J＝5.9)，4.59-5.13(m，5H)，7.17-7.40(m，6H).
实施例25(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-3-苯甲基-L-丙氨酸 A.3-苯甲基-L-丙氨酸，甲酯在氩气氛下，向L-高苯丙氨酸(0.99g，5.53mol)的无水甲醇(50ml)溶液中加入p-TsOH·H2O(2.09g，11.0mmol)，将混合物加热回流6小时。将反应混合物冷却并真空浓缩。将残余物用乙醚研制，得到化合物A(2.0g，90%)。
B.(R＊)-N-[[2-[N-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-S-三苯甲基)-L-半胱氨酰]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-3-苯甲基-L-丙氨酸，甲酯向化合物18D(360mg，0.5mmol)的CH2Cl2(5ml)(含0.5ml二甲基甲酰胺)冷(0℃)溶液中，加入化合物A(292mg，0.8mmol)、二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(128mg，0.5mmol)和N-甲基吗啉(0.22ml，2.0mmol)。2小时后，使反应混合物升至5℃并搅拌过夜(16小时)。将混合物用氯仿(10ml)稀释，并依次用各10ml的1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。用硅胶闪色谱法纯化(用30%乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到化合物B(330mg，73%)。
TLCRf＝0.46(40%乙酸乙酯/己烷，用钼酸铈铵显色)MS(FAB)(M H) 897 C.(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-3-苯甲基-L-丙氨酸采用上述由化合物18E制备化合物18G的二步法，由化合物B(195mg)制得标题化合物(60%产率)。
mp120-123℃MS(FAB)(M H) ＝541.D22＝-34.7°(c＝0.426，甲醇)元素分析(%) C28H36N4O5S·0.8H2O.1.13三氟乙酸计算值C，53.14;H，5.71;N，8.19;F，9.42;
实测值C，53.14;H，5.68;N，8.19;F，9.44.
实施例26
(R＊)-N-[[2-[N-(L-丝氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸 采用实施例15所述的固相方法制得标题化合物(6mg，白色蓬松粉末)，但作如下改动N-叔丁氧羰基-L-Met-PAM树脂(0.59g，0.25mmol)由市场购得。丝氨酸的反应性侧链以苄酯的形式保护。
MS(M H) 495 .
1H NMR(CD3OD)δ(ppm)7.23(m)，5.03(m)，4.95(m)，4.71(m)，4.46(m)，4.22(m)，4.06-3.69(m)，3.44(m)，3.38(m)，3.16(m)，2.39(m)，2.24(m)，2.08(m)，2.04(s)，1.94(m)，1.29(m)，1.09(J＝6.4Hz)，1.00(m).(观察到旋转异构体)实施例27(R＊，R＊)-2-[N-(3-巯基-1-氧代丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-[3-甲硫基-1-(1H-四唑-5-基)丙基]-3-异喹啉羧酰胺
A.N-(2-氰乙基)-N2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-蛋氨酸在室温和氩气氛下，将1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸化物(16.24g，85mmol)、3-氨基丙腈(10.9g，85mmol，富马酸盐)、N，N-二异丙基乙胺(17.9ml，100mmol)加入N-叔丁氧羰基-L-蛋氨酸(19.9g，80mmol)和N-羟基苯并三唑(13.0g，85mmol)的四氢呋喃(150ml)溶液中。反应混合物变得很粘稠，并出现沉淀。补加四氢呋喃(80ml)和二甲基甲酰胺(50ml)。7小时后，补加胺盐(2g)和N，N-二异丙基乙胺(3ml)，将混合物再搅拌18小时。将反应混合物在饱和氯化铵(100ml)和乙酸乙酯(110ml)之间分配。有机层依次用1N HCl(100ml)和NaHCO3(100ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。所得油状物用硅胶柱色谱法纯化(用50%乙酸乙酯/己烷的浓度梯度洗脱)，得到化合物A(11.2g，47%)。
MS(CI)(M H) 320TLCRf＝0.11(50%乙酸乙酯/己烷，用UV和钙酸铈铵显色)B.(R)-[1-[1-(2-氰基乙基)-1H-四唑-5-基]-3-(甲硫基)丙基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯在室温和氩气氛下，向化合物A(10g，33.2mmol)的四氢呋喃(300ml)溶液中依次加入三苯膦(18g，69.8mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(10.99ml，69.8mmol)和叠氮基三甲基甲硅烷(9.26ml，69.8mmol)。72小时后，用旋转蒸发仪除去挥发分(旋转蒸发仪前置安全罩)。残余物用硝酸铈铵处理(3g/50ml)。蒸发出气体的同时，有沉淀生成。加入水(50ml)，水层用CH2Cl2(100ml)萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在硅胶闪色谱柱(50×300mm)上纯化(用40%乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到化合物B的晶体(长针状)(7.2g，66%)。
MS(CI)(M H) 327TLCRf＝0.3(50%乙酸乙酯/己烷，用UV和钙酸铈铵显色)C.(R＊)-2-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羧酸向化合物18A(3.1g，6.66mmol)在50ml甲醇中的溶液中加入150mg Pd(OH)2(载于碳上，20%)。将混合物在氢气氛下(气球)搅拌1.5小时。将混合物通过硅藻土过滤，将滤液真空浓缩，得到化合物C，为白色固体(2.3g，92%)。
mp89℃MS(M H) 377D.(R＊，R＊)-2-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-[3-甲硫基-1-[1-(2-氰基乙基)-1H-四唑-5-基]丙基]-3-异喹啉羧酰胺在室温和氩气氛下，将无水HCl(4M 二氧六环溶液，1ml，4mmol)和三乙基甲硅烷(0.3ml)加入固体化合物B(64mg，0.2mmol)中，搅拌过夜(16小时)后，生成白色沉淀。用吸管移去上层二氧六环，将固体用乙醚研制并真空干燥，得到固体(120mg)。
(MS(M H) 227 )在室温和氩气氛下，将该物质(120mg)溶于CH2Cl2(1.5ml)中，并依次用化合物C(90mg，0.25mmol)、N-甲基吗啉(0.08ml，0.75mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻(105mg，0.25mmol)处理。搅拌过夜(16小时)后，将混合物用乙酸乙酯(5ml)稀释，并用1N HCl、饱和NaHCO3和盐水(各5ml)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到油状物。用硅胶闪色谱法纯化(用40%乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到化合物D(101mg，85%)。
MS(CI)(M H) 585 TLCRf＝0.67(80%乙酸乙酯/己烷，用UV和钼酸铈铵显色)E.(R＊，R＊)-2-[N-[3-[(三苯甲基)硫基]-1-氧代丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-[3-甲硫基-1-[1-(2-氰基乙基)-1H-四唑-5-基]丙基]-3-异喹啉羧酰胺采用上述由化合物B制备化合物D的二步法，由化合物D制得化合物E，但第二步中用S-三苯甲游基-3-巯基丙酸代替化合物C。
TLCRf＝0.48(80%乙酸乙酯/己烷，用钼酸铈铵显色)MS(FAB)(M H) 815F.(R＊，R＊)-2-[N-[3-[(三苯甲基)硫基]-1-氧代丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-[3-甲硫基-1-(1H-四唑-5-基)丙基]-3-异喹啉羧酰胺在室温和氩气氛下，向化合物E(180mg，0.22mmol)的四氢呋喃(1.5ml)溶液中加入LiOH溶液(0.44ml，0.44mmol)。加入甲醇(0.4ml)使反应混合物成为均相，并向溶液中鼓泡通入氩气2分钟。1小时后，将混合物用1N HCl(5ml)稀释，并用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。合并有机萃取液，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到化合物F(160mg，95%)，为泡沫状固体。
TLCRf＝0.05(70%乙酸乙酯/己烷，用钼酸铈铵显色)MS(FAB)(M H) 762G.(R＊，R＊)-2-[N-(3-巯基-1-氧代丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-[3-甲硫基-1-(1H-四唑-5-基)丙基]-3-异喹啉羧酰胺(在由化合物F制备化合物G的过程中，除三氟乙酸外，所用的所有溶剂在使用前均鼓入氩气进行脱氧处理。)在室温和氩气氛下，向化合物F(150mg，0.2mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液中加入三氟乙酸(0.1ml)。5分钟后，滴加水(5ml)，接着滴加饱和NaHCO3，直至pH＝8，然后用1N HCl(1ml)再酸化。将所得混合物用氯仿(2×10ml)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物用制备HPLC纯化(YMC，S10，C18，30×500mm柱，用50-90%甲醇水溶液洗脱)。收集适当的级分，在旋转蒸发仪上除去甲醇，将水溶液冻干，得到标题化合物。
mp102℃TLCRf＝0.49(氯仿∶甲醇∶乙酸，9∶1∶0.1，用钼酸铈铵显色)MS(FAB)(M H) ＝520.
元素分析(%) C23H33N7O3S2·0.6H2O计算值C，52.07;H，6.50;N，18.48;
实测值C，52.07;H，6.38;N，18.24.
实施例28(R＊，S＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-N-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸 A.(R＊)-N-[[2-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯采用类似于制备化合物8A的二步法，由化合物1A(2.0g，4.73mmol)制得化合物A(透明油状物，3.0g，99%)，但第二步中用N-叔丁氧羰基-N-甲基-L-缬氨酸(1.80g，7.78mmol)代替N-Fmoc-N-甲基-L-缬氨酸。
MS(M H) 536B.(R＊，S＊)-N-[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯采用类似于上述制备化合物7B的二步法，由化合物A(2.5g，4.73mmol)制得化合物B(透明油状物，200mg，5%)，但作如下变动在第二步中，用化合物1F(2.2g，4.92mmol)代替化合物6B，且仅用1当量氰基硼氢化钠(298mg，4.73mmol)。
MS(M H) 867C.(R＊，S＊)-N-[[2-[N-(2-氨基)-3-巯基丙基]-N-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸采用上述由化合物1G制备化合物1H的方法，由化合物B(200mg，0.231mmol)制得化合物C(26mg，22%)。
mp 59-60℃[α]D25＝-12.0°(c＝0.1，CH3OH)MS(M H) 511 .
1H-NMR (CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.18(4H，m)，4.43(1H，m)，4.28(1H，m)，3.55(1H，m)，3.15(4H，br m)，2.69(2H，m)，2.48(2H，m)，2.40(1H，m)，2.27(3H，m)，2.20(2H，m)，1.95(3H，d)，1.85(3H，m)，0.91(6H，m).
实施例29(R＊，R＊，S＊)-N-[[2-[2-[(2-氨基-3-巯基丙基)氨基]-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸
A.(R＊，R＊，S＊)-N-[[2-[2-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基]硫基)丙基]氨基]-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯采用类似于上述制备化合物7B的二步法，由化合物5C(2.30g，4.54mmol)制得化合物A(1.2g，32%)，但作如下变动在第二步中，用化合物1F(2.2g，4.92mmol)代替化合物6B，且仅用1当量氰基硼氢化钠(285mg，4.54mmol)。
MS(M H) 839B.(R＊，R＊，S＊)-N-[[2-[2-[(2-氨基-3-巯基丙基)氨基]-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸采用上述由化合物1G制备化合物1H的二步法，由化合物A(1.2g，1.43mmol)制得化合物B(50%产率)。
mp 72-73℃[α]D25＝-30.0°(c＝0.18，CH3OH)MS(M H) 483.
1H-NMR (CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.28(4H，m)，4.68(1H，m)，4.19(1H，m)，3.66(1H，m)，3.42(2H，m)，3.24(2H，m)，3.03(2H，m)，2.94(2H，d，J＝4.28Hz)，2.60(2H，m)，2.20(2H，m)，2.10(3H，s)，2.07(3H，m)，1.01(3H，d，J＝7.03Hz)，0.93(3H，d，J＝7.04Hz).
实施例30(R＊)-N-[[1-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基]羰基]-L-蛋氨酸 A.(R＊)-1-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨酰]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-羧酸，乙酯在0℃和氩气氛下，向N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸(2.17g，10mmol)的CH2Cl2(30ml)溶液(含1ml二甲基甲酰胺)中，加入二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(2.54g，10mmol)、(S)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.15g，5mmol)[参见Stanton等，J.Med.Chem.，26，1267(1983)]和N-甲基吗啉(2.2ml，20.0mmol)。使反应混合物在2小时内升温至5℃，并搅拌过夜(20小时)。将反应混合物用1N HCl(30ml)和10%LiCl(30ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将得到的油状物用硅胶柱色谱法纯化(用10%丙酮/己烷洗脱)，溶于乙醚(30ml)，并用1N HCl(3×20ml)洗涤。将有机层真空浓缩，得到化合物A(880mg，47%)，为油状物。
MS(CI)(M H) 391 TLCRf＝0.6(20%乙酸乙酸/氯仿，用UV和钼酸铈铵显色)
B.(R＊)-2-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨酰]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基羧酸采用上述由化合物18C制备化合物18D的方法，由化合物A(840mg，2.15mmol)制得化合物B(650mg，83%)。
MS(CI)(M H) 363 C.(R＊)-N-[[1-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨酰]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基]羰基]-L-蛋氨酸，1，1-二甲基乙酯采用类似于上述制备化合物23A的方法，由化合物B(300mg，0.83mmol)制得化合物C(340mg，74%)，但作如下变动用L-蛋氨酸叔丁酯盐酸化物(242mg，1.0mmol)代替L-谷氨酰胺叔丁酯盐酸化物，且产物用硅胶柱色谱法纯化(用30%乙酸乙酯/己烷洗脱)。
mp79-81℃MS(CI)(M H) 550 TLCRf＝0.2(30%乙酸乙酯/已烷，用UV、钼酸铈铵显色)D.(R＊)-N-[[1-(L-缬氨酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基]羰基-L-蛋氨酸，1，1-二甲基乙酯在室温和氩气氛下，向化合物C(130mg，0.24mmol)的甲酸(98%，0.5ml)溶液中加入三乙基甲硅烷(0.08ml)，并用TLC分析监测反应进程。9小时后，向混合物中加入饱和NaHCO3(5ml)，并在氯仿(2×5ml)萃取。合并有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到化合物D(100mg，92%)。
MS(CI)(M H) 450
E.(R＊)-N-[[1-[N-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-S-三苯甲基-L-半胱氨酰]-L-缬氨酰]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基]羰基]-L-蛋氨酸，1，1-二甲基乙酯在0℃和氩气氛下，向化合物D(100mg，0.22mmol)的CH2Cl2(1ml)中依次加入N-叔丁氧羰基-S-三苯甲游基-L-半胱氨酸(122mg，0.26mmol)、N-甲基吗啉(0.033ml，0.3mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻(115mg，0.26mmol)。使反应混合物在2小时内升至室温，然后搅拌过夜(16小时)。将反应混合物用氯仿(5ml)稀释，并依次用1N HCl、饱和NaHCO3和盐水(各5ml)洗涤。用硅胶闪色谱法纯化(用30%乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到化合物E(160mg，81%)。
TLCRf＝0.11(70%乙酸乙酯/已烷，用UV、钼酸铈铵显色)MS(FAB)(M H) 895 F.(R＊)-N-[[1-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基]羰基]-L-蛋氨酸在0℃和氩气氛下，向化合物E(140mg，0.16mmol)的CH2Cl2(1.5ml)溶液中加入三乙基甲硅烷(0.2ml，1.25mmol)和三氟乙酸(0.5ml)。2小时后，旋转蒸发除去挥发分，残余物用制备HPLC纯化(C-18，S10，30×500mm柱，用10-90%甲醇水溶液(含0.1%三氟乙酸)线性梯度洗脱)。收集适当的级分，用旋转蒸发仪除去甲醇，将水溶液冻干，得到标题化合物(56mg，70%)。
m.p.72-74℃MS(M H) ＝497 .D＝-49.8°(c＝0.49，CH3OH)HPLC(C-18，S3，6×150mm 柱)，1.5mL/分钟，220
nm10-90% 甲醇水溶液，含 0.2% H3PO4;
RT＝18.06分.
元素分析 (%) C23H33N7O3S2·0.6H2O计算值C，52.07;H，6.50;N，18.48;
实测值C，52.07;H，6.38;N，18.24.
实施例31(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯，三氟乙酸(1∶2)盐 A.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯，三氟乙酸(1∶2)盐向180mg(0.211mol)化合物G在3mlCH2Cl2中的溶液中，加入0.20ml(1.27mmol)三乙基甲硅烷将所得溶液冷却至0℃并用氩气吹洗。向其中加入1ml三氟乙酸。使混合物升至室温并搅拌2小时。真空除去溶剂，残余物用己烷研制。残余物用HPLC纯化(YMC S-10 ODS 30×500mm，220nm，28ml/分，40-90%甲醇水溶液(含0.1%三氟乙酸))。收集适当的级分并真空浓缩，冻干后，得到标题化合物(70mg)，为白色冻干物。
mp56-68℃MS(M H) 511实施例32[3S-[2[R＊(S＊)]，3R＊(R＊)]]-2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-(四氢-2-氧代-3-呋喃基)-3-异喹啉羧酰胺，三氟乙酸(1∶2)盐 A.(S＊)-N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-L-缬氨酸，甲酯将乙酸(2.6ml，44mmol)加入化合物1F(20g，44.7mmol)和L-缬氨酸甲酯盐酸化物(9.0g，53.7mmol)的甲醇(50ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌30分钟。滴加氰基硼氢化钠(2.8g，44.7mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液，并将混合物在室温下搅拌2小时。反应用NaHCO3(3.75g，44.7mmol)水(20ml)溶液处理，并真空浓缩。将残余物溶于10%NaHCO3(10ml)中并用CH2Cl2(3×100ml)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物用闪色谱法纯化(用9∶1己烷/丙酮洗脱)，得到化合物A(17.7g，70%)。
TLCRf＝0.25(8/1已烷/丙酮，用UV显色)MS(M H) 563IR(CH2Cl2膜)1491，1715cm-1B.(S＊)-N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酸，甲酯在0℃下，将氯代甲酸苄酯(约90%，3.2ml，20.3mmol)加入化合物A(3.8g，6.76mmol)和二异丙基乙胺(3.8ml，21.6mmol)CH2Cl2(20ml)溶液中。将混合物升至室温并搅拌16小时。将反应混合物用CH2Cl2(100ml)稀释，并依次用1N HCl(2×100ml)和10%NaHCO3(2×100ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物用闪色谱法纯化(用8/1己烷/丙酮洗脱)，得到化合物B(4.3g，92%)，为白色固体。
mp48-52℃TLCRf＝0.35(4/1己烷/丙酮，用UV显色)MS(M-H)-695C.(S＊)-N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酸将LiOH(2N，1.5ml，3.0mmol)逐滴加入化合物B(0.696g，1.0mmol)在四氢呋喃(5ml)和甲醇(3.5ml)中的溶液中。将均相反应溶液升至室温并搅拌16小时。将混合物真空浓缩，用1N HCl(30ml)稀释并用CH2Cl2(3×50ml)萃取。合并有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物C(0.68g，100%)。
mp66-72℃TLCRf＝0.61(9/1/0.05氯仿/甲醇/乙酸，用UV显色)MS(M-H)-681D.[3S-[2[R＊(S＊)]-3R＊]]-2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羧酸，甲酯将二异丙基乙胺(19.7ml，113mmol)加入化合物C(24.15g，35.4mmol)、(S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯盐酸化物(9.66g，42.5mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻盐酸化物(10.8g，42.5mmol)的CH2Cl2(200ml)溶液中。将混合物在0℃下搅拌16小时。将反应混合物用1N HCl(300ml)处理，并用CH2Cl2(3×100ml)萃取。合并有机萃取液，用10%NaHCO3(100ml)洗涤，干燥、过滤并真空浓缩。残余物用闪色谱法纯化(用4/1己烷/丙酮洗脱)，得到化合物D(21.8g，72%)，为白色固体。
mp66-70℃TLCRf＝0.28(4/1己烷/丙酮，用UV显色)MS(M H) 856E.[3S-[2[R＊(S＊)]，3R＊]]-2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羧酸按实施例32C中所述方法，由化合物D(12.5g，14.6mmol)制得化合物E(12.3g，100%)，为白色固体。
mp88-94℃TLCRf＝0.52(9/1/0.05氯仿/甲醇/乙酸，用UV显色)MS(M-H)-840F.[3S-[2[R＊(S＊)]，3R＊(R＊)]]-2-[2-[N-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-(四氢-2-氧代-3-呋喃基)-3-异喹啉羧酰胺将二异丙基乙胺(0.651ml，3.74mmol)加入化合物E(1.5g，1.78mmol)、L-高丝氨酸内酯盐酸化物(0.245g，1.78mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻(0.789g，1.78mmol)在乙腈(3ml)和二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中。然后将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用1N HCl(50ml)处理，用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。合并有机萃取液，用10%LiCl(2×50ml)洗涤，干燥、过滤并真空浓缩。残余物用闪色谱法纯化(用2/1己烷/丙酮洗脱)，得到化合物F(1.45g，88%)，为胶状物。
TLCRf＝0.61(1/1己烷/丙酮，用UV显色)MS(M-H)-923G.[3S-[2[R＊(S＊)]，3R＊(R＊)]]-2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-(四氢-2-氧代-3-呋喃基)-3-异喹啉羧酰胺，三氟乙酸(12)盐将三氟乙酸(4.3ml，55.8mmol)加入化合物F(0.8g，0.866mmol)在CH2Cl2(9ml)和三乙基甲硅烷(1.4ml，8.66mmol)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，残余物用己烷(3×10ml)研制，充去己烷层。在另外的烧瓶中，在0℃下，用苯硫基甲烷(1ml，8.5mmol)和1，2-乙二硫醇(0.726ml，8.66mmol)处理三氟乙酸(17ml，220mmol)。将该溶液加入研制后的残余物中，随后滴加溴代三乙基甲硅烷(1.1ml，4.3mmol)。将溶液在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用乙醚(40ml)处理，将所得沉淀离心。分出上层清液并弃去，固体用乙醚(3×40ml)、乙酸乙酯(2×40ml)和乙醚(1×40ml)洗涤并离心。将固体用制备HPLC纯化(YMC S-10 ODS 30×500mm，220nm，35ml/分，10-90%甲醇水溶液(含0.1%三氟乙酸)梯度)。将合适的级分在室温下真空浓缩，将残余物冻干，得到标题化合物(0.13g，26%)。
mp95-107℃TLCRf＝0.68(6/3/1正丙醇/氢氧化铵/水，用硫酸铈铵/钼酸铵/硫酸/水显色)MS(M H) 449 游离碱IR(KBr)，1678，1773，2974 cm-1元素分析C26H34N4F6S1O6·2.56H2OC H N S计算值45.21 5.71 8.11 4.64实测值45.26 5.25 8.06 4.831H(CD3OD)1.06-1.13(m，6H)，2.11-2.46(m，5H)，2.85-2.89(m，3H)，3.12-3.20(m，2H)，3.50-3.80(m，1H)，4.25-4.91(m，6H)，7.28(s，4H)[α]D＝-6.7°，c＝0.76(甲醇)实施例33(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N-羟基-L-蛋氨酰胺，三氟乙酸(1∶2)盐 A.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯按实施例32F中描述的方法，用化合物32E(1.00g，1.19mmol)和蛋氨酸甲酯盐酸化物(237mg，1.19mmol)制得化合物A(707mg，产率60%)。
mp77-79℃TLCRf＝0.72(1∶1己烷/乙酸乙酯，用磷钼酸显色)MS(M H) 987B.(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-L-蛋氨酰胺在0℃下，在化合物A(600mg，0.608mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液中加入1N的氢氧化锂(0.912ml，0.912mmol)。搅拌2小时后，加入1N盐酸(0.912ml，0.912mmol)，将反应混合物浓缩至1ml。混合物用二氯甲烷(100ml)和1N盐酸(100ml)稀释。分层，水层用二氯甲烷(1×100ml)和乙酸乙酯(100ml)萃取，干燥、过滤并浓缩，得到酸粗品(500mg，产率85%)。HPLC表明混合物含有7∶3比例的所需要的酸和对应的蛋氨酸亚砜。此产物不经进一步提纯而直接用于下一步。
MS(M Li) 979和(M-H)-971(M Li) 997和(M-H)-987在0℃，氮气氛下，向上述产物(500mg，0.514mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入化合物20A(60mg、0.514mmol)、二异丙基乙胺(89ml，0.514mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻(227mg，0.514mmol)。在0℃搅拌20小时后，向反应中添加二异丙基乙胺(30μl，0.171mmol)、化合物20A(20mg，0.171mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻(45mg，0.102mmol)。温热至室温并搅拌4小时后，混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，依次用饱和碳酸氢钠(50ml)、1%硫酸氢钾(50ml)和10%氯化锂(3×50ml)洗涤，干燥、过滤并真空浓缩。残余物在硅胶(20ml，用4∶1至0∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱)上纯化，得到化合物B(300mg，产率54%)。
mp150-151℃TLCRf＝0.37(2∶1己烷/丙酮，用磷钼酸显色)MS(M H) 1072C.(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N-羟基-L-蛋氨酰胺，三氟乙酸(1∶2)盐用实施例32G中所述方法，由化合物B(250mg，0.233mmol)制得化合物C(57mg，33%)。
mp94-97℃TLCRf＝0.14(氯仿∶甲醇∶乙酸 9∶1∶0.05，用硫酸铈铵显色)MS(M ) 512IR(KBr)1676，1206 cm-1[α]D＝-31.5°[c＝0.260，甲醇]1H NMR 400 MHz(CDCl3)0.92-1.23(m，6H)，1.72-2.50(m，10H)，2.73-3.21(m，4H)，3.55(m，1H)，4.22-4.72(m，5H)，7.26(m，4H)13C 100 MHz(CDCl3)15.3，17.9，18.1，19.6，19.9，25.6，25.7，30.6，30.9，31.1，32.2，32.4，32.6，33.3，46.0，47.6，48.4，48.6，48.8，49.0，49.2，49.4，49.7，51.5，51.7，53.2，53.5，57.3，57.7，59.1，65.9，66.0，126.9，127.7，128.3，128.6，128.8，129.0，129.3，129.7，130.9，133.6，134.0，135.3，135.4，170.4，170.8，172.4，173.3，173.5，173.8元素分析C23H37N5O4S2·1.71H2O·2.0 CF3CO2HC H N S F计算值42.09 5.55 9.09 8.32 14.79实测值42.19 5.20 8.73 8.35 15.24实施例34[R-(R＊，S＊)]-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，三氟乙酸(1∶2)盐
A.(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，1，1-二甲基乙酯按实施例32F中所述方法，用化合物32E(1.0g，1.19mmol)和L-谷氨酰胺叔丁酯盐酸化物(0.284g，1.19mmol)制得化合物A(1.0g，90%)，为白色固体。
mp80-86℃TLCRf＝0.82(9/1氯仿/甲醇，UV显色)MS(M H) 1026B.[R-(R＊，S＊)]-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，三氟乙酸(1∶2)盐按实施例32G中所述方法，用化合物A(1.0g，0.976mmol)制得标题化合物(0.425g，56%)，为白色冻干物。
mp65-75℃TLCRf＝0.69(6/3/1正丙醇/氢氧化铵/水，用硫酸铈铵显色)MS(M H) 494，游离胺IR(KBr)，1202，1670，2567cm-11H(CD3OD)1.07，1.08，1.09(d，6H，J＝7.6)，1.93(br m，1H)，2.12-2.31(m，6H)，2.78-3.49(m，5H)，4.23，4.25，4.38，(br m，2H)，4.64-4.91(m，3H)，7.22-7.33(m，4H)[α]D＝-21.4°(c＝0.69，甲醇)实施例35[R-(R＊，S＊)]-2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-(四氢-2-氧代-3-噻吩基)-3-异喹啉羧酰胺，三氟乙酸(2∶5)盐 A.[3S-[2(S＊)，3R＊]]-2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-(四氢-2-氧代-3-噻吩基)-3-异喹啉羧酰胺按实施例32F中所述的方法，用D，L-高半胱氨酸硫代内酯盐酸盐(0.16g，1.04mmol)和化合物32E(0.88g，1.04mmol)制得化合物A(0.62g，63%)。
TLCRf＝0.37(1/1己烷/乙酸乙酯，用UV、PMA显色)MS[M-H]-939-B.[R-(R＊，S＊)]-2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-(四氢-2-氧代-3-噻吩基)-3-异喹啉羧酰胺，三氟乙酸(2∶5)盐按实施例32G中所述方法，用化合物A(0.40g，0.42mmol)制得标题化合物(0.056g，57%)，为异构体混合物。
(异构体“A”)元素分析C22H32N4O3S21.71水·2.50三氟乙酸C H N计算值 41.55 4.90 7.18实测值 41.55 4.60 7.18TLCRf0.5(9/1/.1，三氯甲烷/甲醇/乙酸，用UV、PMA显色HPLC Rt13.12分钟(96%)，10-90%含0.2%磷酸缓冲液的甲醇水溶液，30分钟梯度洗脱，1.5mL/分钟，220nm，C18(6.0×150mm)柱IR(KBr)2928，1684，1643，1206，1140.cm-1MS[M H] 465 (异构体“B”)元素分析C22H32N4O3S21.40H2O·2.20 三氟乙酸C H N计算值 42.81 5.03 7.56实测值 42.64 4.81 7.85
TLCRf0.4(6/3/1 正丙醇/氢氧化胺/水，用UV、PMA显色)HPLC Rt14.0分钟(99%)，10-90%含0.2%磷酸缓冲液的甲醇水溶液，30分钟梯度洗脱，1.5mL/分钟，C18(6.0×150mm)柱IR(KBr)2971，1682，1645，1206，1136;723cm-1.
MS[M H] 465 实施例36(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-天冬酰胺，三氟乙酸(1∶2)盐 A.(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-天冬酰胺，1，1-二甲基乙酯。
按实施例32F中所述方法，用化合物32E(1.25g，1.5mmol)和L-天冬酰胺叔丁酯(0.282g，1.5mmol)制得化合物A(1.4g，93%)，为白色固体。
mp88-96℃TLCRf＝0.34(2/1己烷/丙酮，用UV显色)
MS(M H) 1012B.(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-天冬酰胺，三氟乙酸(1∶2)盐按实施例32G中所述方法，用化合物A(1.14g，1.13mmol)制得标题化合物(0.14g，18%)，为白色冻干物。
mp95-110℃TLCRf＝0.50(6/3/1正丙醇/氢氧化铵/水，用硫酸铈铵显色)MS(M H) 480，游离胺IR(KBr)，1204，1674，3424cm-11H (CD3OD)1.02，1.04，1.15(d，6H，J＝6.84，7.27)，1.98，2.20(br m，1H)，2.51-2.89(m，5H)，3.08-3.51(m，5H)，4.65-4.89(m，4H)，7.22-7.24(m，4H)[α]D＝-16.1°(c＝0.54，甲醇)实施例37(S＊，R＊)-N-[[2-[(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-正亮氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐
A.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-正亮氨酸，甲酯按实施例32F中所述方法，用化合物32E(1.39g，1.65mmol)、正亮氨酸甲酯盐酸化物(0.3g，1.65mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻(0.73g，1.65mmol)在乙腈(9ml)和二甲基甲酰胺(3ml)中制得化合物A(1.265g，79%)，为白色固体。
mp58-68℃TLCRf0.37(4/1己烷/丙酮，用UV显色)MS(M H) 969B.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-正亮氨酸按实施例32C中所述方法，用化合物A(1.14g，1.18mmol)制得化合物B(1.1g，98%)，为吸湿性固体。
mp86-94℃TLCRf＝0.53(9/1/0.05氯仿/甲醇/乙酸，用硫酸铈铵/钼酸铵/硫酸/水显色)MS(M H) 995C.(S＊，R＊)-N-[[2-[(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-正亮氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐按实施例32G中所述方法，用化合物B(1.0g，1.05mmol)制得标题化合物(0.248g，33%)，为白色冻干物。
mp80-90℃TLCRf＝0.69(6/3/1正丙醇/氢氧化铵/水，用硫酸铈铵显色)MS(M H) 479，游离胺IR(KBr)，1674，3435cm-1元素分析C28H40N4F6S·1.29H2OC H N S F计算值46.07 5.88 7.68 4.39 15.62实测值46.39 5.82 7.36 4.45 15.531H(CD3OD)0.83-1.31(m，13H)，1.49-1.82(m，4H)，2.10，2.21(br m，1H)，2.75-3.77(m，5H)，4.06-4.34(m，2H)，4.51-4.89(m，3H)，7.22-7.29(m，4H).D＝-27.7°(c＝0.43，甲醇).
实施例38(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-γ-(氨基磺酰基)-L-α-氨基丁酸，三氟乙酸(2∶5)盐
A.(S)-4-(氨基磺酰基)-2-氨基丁酸，甲酯，盐酸化物在室温下，使氯化氢气体在(S)-4-(氨基磺酰基)-2-氨基丁酸(0.50g，2.7mmol)在甲醇(100ml)中的溶液中鼓泡。将反应混合物搅拌13小时，并浓缩。残余物用乙醚研制，得到固体化合物A(0.55g，100%)。
B.(S＊，R＊)-γ-(氨基磺酰基)-N-[[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-α-氨基丁酸，甲酯按实施例32F中所述方法，用化合物A(0.123g，0.61mmol)和化合物32E(0.51g，0.61mmol)制得化合物B(0.428g，68%)。
元素分析C55H65N5O10S2·2.73H2OC H N计算值 61.77 6.64 6.55实测值 61.72 6.11 6.52C.(S＊，R＊)-γ-(氨基磺酰基)-N-[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-α-氨基丁酸向化合物B(0.40g，0.39mmol)在甲醇(2ml)中的溶液中加入氢氧化钠(1N，0.47ml，0.018g，0.47mmol)。在室温下搅拌13小时后，用10%盐酸(10ml)和乙酸乙酯(20ml)处理反应，分层，水层用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合并有机层，用10%盐酸(1×10ml)和盐水(1×20ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到酸。产物用制备HPLC(YMC S-10，ODS，30×500mm，C18柱)提纯，用含0.1%三氟乙酸的10-90%甲醇水溶液在30分钟内洗脱。将含产物的级分浓缩，并冻干，得到酸化合物(0.065g)。
D.[S＊，R＊]-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-γ-(氨基磺酰基)-L-α-氨基丁酸，三氟乙酸(2∶5)盐按实施例32G中所述方法，用化合物C(0.100g，0.095mmol)制得标题化合物(0.0329g，63%)。
元素分析C22H35N5O6S20.75H2O.2.5 TFAC H N计算值 39.16 4.75 8.46实测值 39.15 5.00 8.36Rf＝0.6(6/3/1正丙醇/氢氧化铵/水，用UV、PMA显色)HPLC Rt11.05分钟(97%)，含0.2%磷酸缓冲液的10～90%甲醇水溶液，30分钟梯度洗脱，1.5mL/分钟，220nm，C18(6.0×150mm)柱IR(KBr)3439，1678，1653，1437，1206，1142，723cm-1MS[M H] 530 [α]D＝-16.3°(c＝0.19，甲醇)
实施例39(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酸，三氟乙酸盐 A.L-谷氨酸，1，1-二甲基乙酯向N-[(苯甲氧基)羰基]-L-谷氨酸1，1-二甲基乙酯、二环己基胺盐(2.3g，4.43mmol)在乙醚(50ml)中的浆状物中加入碳酸氢钠水溶液(10%，150ml)。水层用3N盐酸(pH＝2)酸化，并用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并由酸洗物中萃取出来的有机萃取液，并真空浓缩，将残余物溶于甲醇(10ml)，用10%氢氧化钯/C(150mg)处理，然后在室温和氢气氛下搅拌16小时。将反应混合物过滤，将滤液真空浓缩，得到化合物A(0.700g，78%)，化合物A不经进一步提纯而直接用于下一步。
MS(M H) 2041H(CD3OD)1.52(s，9H)，2.00-2.43(m，2H)，2.41(t，2H，J＝6.41)，3.87-3.90(m，1H)B.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酸，1，1-二甲基乙酯将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(0.228g，1.19mmol)加入化合物32E(1.0g，1.19mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(0.137g，1.19mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中，并在0℃下，搅拌1小时。将碳酸氢钠(0.084g，1.0mmol)加到化合物A(0.201g，1.0mmol)在水(1ml)中的溶液中，将所得溶液加到活化的酯中。然后将混合物在室温搅拌16小时。反应用1N盐酸(50ml)处理，并用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并有机萃取液，用10%氯化锂(3×100ml)洗涤、干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩。残余用闪色谱法纯化(用1/1己烷/丙酮洗脱)，得到化合物B(0.55g，54%)，为白色固体。
mp78-88℃TLCRf0.68(1/1己烷/丙酮，用UV显色)MS(M H) 1027C.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酸，三氟乙酸盐按实施例32G中所述方法，用化合物B(0.5g，0.487mmol)制得标题化合物(0.123g，35%)。
mp115-125℃TLCRf＝0.40(6/3/1正丙醇/氢氧化铵/水，用硫酸铈铵显色)MS(M H) 495，游离胺IR(KBr)，1431，1672，2976，3428 cm-1元素分析C23H34N4O6S·1.4H2O.1.8TFAC H N S F计算值 44.06 5.37 7.73 4.42 14.15实测值 44.13 5.21 7.60 4.45 14.021H(CD3OD)1.026-1.15(m，6H)，1.89-2.37(m，6H)，2.71-3.31(m，6H)，3.60，4.05，4.27，4.61(br m，2H)，4.67-4.91(m，3H)，7.22-7.27(m，4H)[α]D＝-41.8°(c＝0.33，甲醇)实施例40[S＊，R＊]-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N5-羟基-L-谷氨酰胺，三氟乙酸(1∶2)盐 A.(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N5-(四氢吡喃-2-基氧基)-L-谷氨酰胺，1，1-二甲基乙酯按实施例32F中所述方法，用化合物39B(0.5g，0.487mmol)和化合物20A(0.057g，0.487mmol)制得化合物A(0.50g，91%)，为白色固体。
mp70-80℃TLCRf0.75(1/1己烷/丙酮，用UV显色)MS(M H) 1126.5B.[S＊，R＊]-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N5-羟基-L-谷氨酰胺，三氟乙酸(1∶2)盐按实施例32G中所述方法，用化合物A(0.471g，0.419mmol)制得标题化合物(0.050g，16%)，为白色冻干物。
mp95℃以上分解TLCRf＝0.52(6/3/1正丙醇/氢氧化铵/水，用硫酸铈铵显色)MS(M H) 510，游离胺IR(KBr)，1204，1676，2976，3430cm-1元素分析C23H35N5O6S·1.0H2O.2.15 TFAC H N S F计算值42.43 5.11 9.06 4.15 15.86实测值42.46 4.96 8.99 4.41 15.851H(CD3OD)1.07-1.25(m，6H)，1.97-2.30(m，7H)，2.75-3.40(m，5H)，3.80，3.95，4.40(br m，2H)，4.60-5.00(m，3H)，7.22-7.35(m，4H).D＝-23.2°(c＝0.22，甲醇)
实施例41[R-(R＊，S＊)]-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酰胺，三氟乙酸(1∶2)盐 A.(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酰胺按实施例32F中所述方法，用化合物32E(841mg，1.00mmol)和L-蛋氨酰胺盐酸化物(185mg，1.00mmol)制得化合物A(633mg，65%)。
B.[R-(R＊，S＊)]-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酰胺，三氟乙酸(1∶2)盐按实施例32G中所述方法，用化合物A(0.579g，0.596mmol)制得标题化合物(0.13g，45%)。
元素分析C23H37N5O3S21.30H2O. 2.0 TFAC H N计算值 43.39 5.61 9.37实测值 43.39 5.64 9.44TLCRf0.5(6∶3∶1，正丙醇/氢氧化铵/水)，用UV、PMA显色)HPLC Rt14.1分钟(96%)，含0.2%磷酸缓冲液的10～90%甲醇水溶液，30分钟梯度洗脱，1.5mL/分钟，220nm，C18(6.0×150mm)柱IR(KBr)3435，2972，1678，1435，1206，1140，841，723cm-1MS[M H] 496 [α]D＝-23.6°(c＝0.44，甲醇)实施例42N-[[(S)-2-[N-[(R)-2-氨基-3-巯基丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-2-甲基-D，L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐 A.2-甲基-D，L-蛋氨酸，甲酯用盐酸气饱和D，L-α-甲基蛋氨酸(0.500g，3.06mmol)在20ml甲醇中的溶液，在室温下搅拌48小时，然后加热回流12小时。将混合物真空浓缩。残余物溶于50ml二氯甲烷并用10%碳酸氢钠(50ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到320mg(59%)化合物A。
B.N-[[(S)-2-[N-[(R)-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-D，L-蛋氨酸，甲酯按实施例32F中所述方法，用化合物32E(0.841g，1.00mmol)和化合物A(0.195g，1.10mmol)制得化合物B(0.766g，77%)，为白色固体。
C.N-[[(S)-2-[N-[(R)-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-D，L-蛋氨酸按实施例32C中所述方法，用化合物B(0.74g，0.740mmol)制得化合物C(0.716g，98%)。
D.N-[[(S)-2-[N-[(R)-2-氨基-3-巯基丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-2-甲基-D，L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐按实施例32G中所述方法，用化合物C(0.400g，0.406mmol)制得标题化合物(0.095g，29%)，为白色冻干物。
mp95-110℃MS(M H) 511
实施例43(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-丙氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸 A.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-L-丙氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯按实施例7B中所述的两步法，用化合物7A(1.50g，3.04mmol)和化合物1F(2.10g，4.74mmol)制得化合物A(700mg，28%)，为透明油状物。
B.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-丙氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，按实施例1H中所述的两步法，用化合物A(700mg，0.85mmol)制得标题化合物(96mg，15%)。
m.p.89-90℃，纯度＞98%，[α]D25＝-32.1°(c＝1.0，甲醇)，MS(M H) 469 ，分析1.90三氟乙酸·3.17H2O的计算值C，40.12;H，5.46;N，7.55;F，14.59;实测值C，40.12;H，5.05;N，7.31;F，14.241H-NMR(CD3OD，270 MHz)d(ppm) 7.16(4H，m)，4.71(2H，m)，4.57(2H，m)，4.43(1H，m)，4.32(1H，m)，3.98(1H，m)，3.56(1H，m)，3.33-3.02(2H，m)，2.84(2H，m)，2.37(1H，m)，1.98(2H，m)，1.89(1H，m)，2.10-1.76(3H，m)，1.57(2H，m)，1.43(1H，m)实施例44[S＊，R＊]-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-亮氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐 A.(R＊)-N-[[2-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-亮氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯将N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸(1.0g，4.01mmol)和化合物1B(盐酸化物，1.43g，4.01mmol)溶于二氯甲烷(10ml)。加入溴-三吡咯烷子基氟磷酸鏻(2.10g，4.41mmol)和4-二甲氨基吡啶(100mg，0.815mmol)。滴加N，N-二异丙基乙胺(1.49g，2.0ml，11.5mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，浓缩并用色谱法纯化(硅胶，5.0×15cm，40%乙酸乙酯、60%己烷)。收集含有所需化合物的级分并浓缩，得到化合物A，为透明油状物(2.0g，93%)。
(M H) 536 B.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-L-亮氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯按实施例7B中所述的二步法，用化合物A(1.5g，2.81mmol)和化合物1F(1.43g，2.81mmol)制得化合物B，为透明油状物(600mg，25%)。
(M H) 867 C.[S＊，R＊]-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-亮氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐按实施例1H中所述的二步法，用化合物B(600mg，0.693mmol)制得标题化合物(200mg，38%)。
M.P.85-86℃，纯度＞98.4%，[α]D25＝-35.3°(c＝0.15，甲醇)MS(M H) 511 ，分析结果三氟乙酸·0.95H2O 计算值1.95C，44.67;H，5.62;N，7.47实测值C，44.36;H，5.75;N，8.091H-NMR(CD3OD，400 MHz)d(ppm) 7.26(4H，m)，4.68(2H，m)，4.51(1H，m)，4.40(1H，m)，4.24(1H，m)，3.62(1H，m)，3.34(2H，m)，3.10(2H，m)，2.82(2H，m)，2.46(2H，m)，2.06(3H，m)，1.90(2H，m)，1.72(1H，m)，1.62(1H，m)，1.46(1H，m)，1.03(6H，m)
实施例45[R＊-[R＊(S＊)]]-N-[[2-[2-[(2-氨基-3-巯基丙基)氨基]-1-氧代丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶1)盐 A.(S)-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基丁酸将(S)-( )-2-氨基丁酸(5.0g，48.5mmol)、氢氧化钠小球(2.0g，50mmol)、水(5ml)、叔丁醇(20ml)和二碳酸二叔丁酯(11.0g，50mmol)的混合物在25℃下搅拌18小时，然后将混合物倾入水中，并用乙醚洗涤。水层用稀盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取(2×)。将萃取物干燥并浓缩，得到化合物A，为无色油状物(10.3g，＞100%)，此化合物不经进一步纯化而直接用于下一步。
B.(R＊，R＊)-N-[[2-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-氧代丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯将化合物A(550mg，2.7mmol)、化合物1B盐酸化物(895mg，2.5mmol)、二异丙基乙胺(0.70ml，4mmol)、4-二甲氨基吡啶(61mg，0.5mmol)和溴-三吡咯烷子基氟磷酸鏻(1.86g，4mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物在25℃下搅拌20小时。然后将混合物倾入1N盐酸溶液中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥并真空浓缩。残余物用硅胶(300g，EM)闪色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到化合物B(600mg，47%)，为透明油状物。
C.[R＊-[R＊(S＊)]]-N-[[2-[2-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]氨基]-1-氧代丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯将用氯化氢(10ml)饱和的化合物B(600mg，1.18mmol)在乙酸中的溶液在25℃搅拌1小时，然后真空浓缩得到化合物B(450mg，94%)。向此物质(433mg，1.0mmol)在甲醇(2ml)中的溶液中加入化合物1F(445mg，1.0mmol)。30分钟以后，加入乙酸(0.2ml)和氰基硼氢化钠(63mg，1.0mmol)，所得混合物在25℃搅拌48小时。然后将混合物倾入过量1N盐酸中，并用乙酸乙酯萃取。加入碳酸氢钠使水层碱化，再用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，干燥并真空浓缩。残余物用硅胶(60g，EM)闪色谱法提纯，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到高Rf值产物(BOC-三苯甲游基-半胱氨醇)，随后得到化合物C(100mg.12%)。
D.[R＊-[R＊(S＊)]]-N-[[2-[2-[(2-氨基-3-巯基丙基)氨基]-1-氧代丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶1)盐将化合物C(100mg)、氢氧化钠(1ml 1N的水溶液)、四氢呋喃(2ml)和甲醇(2ml)的混合物在25℃搅拌2小时，然后倾入过量1N盐酸中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥、浓缩，得到玻璃状物(90mg)。将玻璃状物溶于三氟乙酸(2ml)中，加入三乙基甲硅烷(0.2ml)。将混合物在25℃搅拌1小时，然后真空浓缩。残余物用制备HPLC(YMCS-10ODS柱，30×500mm，用含0.1%三氟乙酸的10%～90%甲醇水溶液以50ml/分钟经30分钟线性梯度洗脱)纯化。检测各级分在200nm处的紫外吸收。合并洗出的含第一批主要产物的级分并浓缩。将残余物冻干，得到标题化合物，为吸湿性白色固体(30mg，52%)。
mp85-95℃，[α]D＝-31°(c＝0.1，乙醇)IR(KBr)3435，2924，1674，1431cm-1MS483 (M H) 1H NMR(CD3OD)1.1(6H，m)，1.97&2.07(3H，s(旋转异构体))，1.8-4.9(20H，m)，7.25(4H，m).
TLCRf0.15，EM 硅胶，2∶1乙酸乙酯[吡啶 20∶乙酸 6∶水 11]，UV PMA染色HPLC＞90% 在14.9分钟，(YMC S3 ODS柱，6.0×150mm，用含0.2%磷酸的甲醇水溶液经30分钟由10%至90%的线性梯度洗脱，在220nm处监测)分析结果计算值C22H34N4O4S2. 1.90三氟乙酸·1.5H2O计算值C＝42.66 H＝5.40，N＝7.71，S＝8.83，F＝14.91实测值C＝42.81，H＝5.32，N＝7.77，S＝8.99，F＝14.81
实施例46(S＊，R＊)-N-[[2-[2-[(2-氨基-3-巯基丙基)氨基]-4-甲基戊基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(2∶3)盐 A.N2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-甲氧基-N-甲基-L-亮氨酰胺将N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸(3.0g，12.05mmol)和N，O-二甲基盐酸胲(1.3g，13.25mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中。加入溴-三吡咯烷子基氟磷酸鏻(6.18g，13.25mmol)和4-二甲氨基吡啶(300mg，2.45mmol)。滴加N，N-二异丙基乙胺(3.71g，5.0ml，28.65mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。浓缩，并用色谱法纯化(硅胶，5.0×15cm，40%乙酸乙酯、60%己烷)。收集含有所需化合物的级分，经浓缩得到化合物A(2.8g，80%)，为淡黄色的油状物。
(M H) 275 B.(1-甲酰基-3-甲基丁基)氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯按实施例1F中所述方法，用化合物A(2.8g，9.61mmol)制得透明油状化合物B(2.1g，99%)，该化合物不经进一步纯化而直接用于下一步。
C.(R＊，R＊)-N-[[2-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-4-甲基戊基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯将化合物1A(3.0g，7.11mmol)在甲硫醚(1.0ml)和4N盐酸的二氧六环溶液(20ml)中搅拌30分钟。将混合物浓缩，溶于二氯甲烷(30ml)并浓缩。此步骤重复5次，得到透明玻璃状胺。将此胺和化合物B(2.1g，9.60mmol)溶于甲醇(20ml)和冰醋酸(0.4ml)中。分批经30分钟加入氰基硼氢化钠(447mg，7.11mmol)。将反应混合物搅拌16小时。将混合物冷至0℃，并缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液(100ml)。然后用乙酸乙酯(100ml)萃取产物。乙酸乙酯层用水(200ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，浓缩并用色谱法纯化(硅胶，4.1×15cm，25%乙酸乙酯、75%己烷)。收集含有所需化合物的级分并浓缩，得到化合物C(2.3g，62%)，为透明油状物。
(M H) 522 D.[R＊[R＊(S＊)]]-N-[[2-[2-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]氨基]-4-甲基戊基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯按实施例46C中所述两步法，用化合物C(1.3g，2.49mmol)和化合物1F(5.1g，11.4mmol)制得化合物D(500mg，25%)，为透明玻璃状物。
M H) 853 E.(S＊，R＊)-N-[[2-[2-[(2-氨基-3-巯基丙基)氨基]-4-甲基戊基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(2∶3)盐按实施例1H中所述两步法，用化合物D(500mg，0.587mmol)制得标题化合物(35mg，24%)。
M.P.118-119℃，纯度＞98%[α]D25＝-29.2°(c＝0.1，2甲醇)，MS (M H) 497 分析结果计算值 2.80 三氟乙酸·3.50 水C，40.44;H，5.71;N，6.37;
实测值C，40.47;H，5.35;N，6.521H-NMR(CD3OD，400 MHz)d(ppm)7.14(4H，m)，4.53(1H，m)，4.10(2H，m)，3.87(1H，m)，3.60(1H，m)，3.09(4H，m)，2.85(4H，m)，2.42(1H，m)，2.31(1H，m)，2.08(1H，m)，1.98(3H，s)，1.92(1H，m)，1.53(2H，m)，1.30(1H，m)，0.84(6H，m)实施例47(R)-N-[[2-[1-[(2-氨基-3-巯基丙基)-L-脯氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐
A.(R＊)-N-[[2-[1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-脯氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯在二氯甲烷(40ml)中，化合物1B(盐酸化物，1.88g，4.1mmol)与N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸(0.881g，4.1mmol)、溴-三吡咯烷子基氟磷酸鏻(1.91g，4.1mmol)和二异丙基乙胺(2.1ml，12.3mmol)结合。此体系在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩。残余物用色谱法纯化(硅胶，7.1×20cm，50%乙酸乙酯、50%己烷)，收集含有所需化合物的级分，并浓缩，得到化合物A(1.88g，72%)，为玻璃状物。
MS(M H) 520 B.(S＊，R＊)-N-[[2-[1-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-L-脯氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯按实施例7B中所述二步法，用化合物A(1.38g，2.66mmol)、化合物1F(1.28g，2.88mmol)和氰基硼氢化钠(167mg，2.6mmol)制得化合物B(5.21mg，25%)。
(M H) 851 Rf 0.75(氯仿，甲醇，乙酸，85∶10∶5)C.(R)-N-[[2-[1-[(2-氨基-3-巯基丙基)-L-脯氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐按实施例1H中所述二步法，用化合物B(520mg，0.61mmol)制得标题化合物(70mg，15%)，为白色粉末。
(M H) 495 mp 69-71℃，1H-NMR (CD3OD，400 MHz)d(ppm)7.15(4H，m)，4.91(1H，t)，4.63(4H，m)，4.40(1H，m)，4.20(1H，dd)，3.85(1H，m)，3.65(4H，m)，3.42(1H，dd)，3.27(1H，m)，3.08(1H，dd)，2.80(2H，m)，2.40(1H，m)，2.18(1H，m)，2.00(1.5H，s)，1.99(3H，m)，1.89(1.5H，s).
元素分析 C23H34N4O4S2·2.35C2HF3O2，0.65水;
计算值C 42.97，H 4.90，N 7.24，S 8.28，F 17.30实测值C 42.67，H 4.78，N 7.05，S 8.63，F 17.13[α]D25＝-60.4°(c＝0.5，甲醇).
＞98% 在13.1分钟(YMC S3-ODS柱 6.0×150mm，含0.2%磷酸的甲醇水溶液经30分钟由10%至90%的线性梯度洗脱，1.5mL/分钟，在220nm处监测)实施例48[R＊[S＊(S＊)]]-N-[[2-[[1-(2-氨基-3-巯基丙基)-2-甲基-2-吡咯烷基]羰基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐
A.(S＊，R＊)-N-[[2-[[1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2-甲基-2-吡咯烷基]羰基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯在二氯甲烷(40ml)中，(R)-2-甲基-1，2-吡咯烷羧酸，1-(1，1-二甲基乙)酯(参见D.Seeback等，J.Am.Chem.Soc.，1983，105，5390)(0.27g，1.18mmol)和化合物1D(1g，2.7mmol)、溴-三吡咯烷子基氟磷酸鏻(1.2g，2.6mmol)、二甲氨基吡啶(0.2g)和二异丙基乙胺(0.8ml，5.2mmol)结合。此体系搅拌16小时，然后真空浓缩。残余物用色谱法纯化(硅胶，4.5×21cm，50%乙酸乙酯、50%己烷)。收集含所需化合物的级分并浓缩，得到化合物A(508mg，81%)，为玻璃状物。
MS(M H) 534 B.[R＊[S＊(S＊)]]-N-[[2-[[1-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-2-甲基-2-吡咯烷基]羰基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸按实施例7B中所述两步法，用化合物A(0.5g，0.93mmol)和化合物1F(1.31g，2.88mmol)制得化合物B(270mg，34%)。
MS(M H) 865 C.[R＊[S＊(S＊)]]-N-[[2-[[1-(2-氨基-3-巯基丙基)-2-甲基-2-吡咯烷基]羰基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐向10ml甲醇中加入化合物B(180mg，0.21mmol)及2N氢氧化钠，以调至pH＝12。体系搅拌至原料定量消失(4小时)。调至pH＝3～4(用1N硫酸氢钾)。并加入乙酸乙酯(30ml)。分层，水层用乙酸乙酯洗涤(3×30ml)。收集有机萃取液，干燥(硫酸镁)并浓缩。
将残余物(179mg，0.21mmol)与三氟乙酸(5ml)、二氯甲烷(10ml)和三乙基甲硅烷(0.25ml，1.56mmol)结合。溶液搅拌1小时后进行真空浓缩。加入二氯甲烷，再将溶液浓缩并在真空中彻底干燥。将残余物置于YMC C18柱(S-10，ODS 30×500mm)上(在220nm处检测)。按下列条件进行HPLC纯化溶剂A0.1%三氟乙酸水溶液;溶剂B0.1%三氟乙酸甲醇溶液;20～50%B在A中的溶液，经40分钟洗脱。收集出主峰的级分，并冻干得到25mg标题化合物，为白色粉末。
MS(M H) 509 MP 107-108℃1H-NMR (CD3OD，400 MHz)δ(ppm)7.29(4H，m)，4.60(4H，m)，3.40(1H，m)，3.22(1H，m)，3.14(1H，m)，2.97(1H，m)，2.97(1H，m)，2.78(2H，m)，2.59(1H，m)，2.33(2H，m)，2.21(1H，m)，2.11(1H，m)，2.05(3H，s)，1.92(2H，m)，1.80(1H，m)，1.53(3H，s).
元素分析 C24H36N4O4S2·2.3C2HF3O2，3H2OC H N计算值 41.63 5.41 6.79实测值 41.31 4.98 6.64[α]D25; 26.3°(c＝0.38 甲醇)＞99% 在 13.9分钟(YMC S3-ODS柱 6.0×150mm，含0.2%磷酸的甲醇水溶液，经30分钟由10%至90%的线性梯度洗脱，1.5mL/分钟，在220nm处监测)实施例49
(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐 A.N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酸向0℃的L-叔亮氨酸(1.0mg，7.6mmol)在二氧六环(10ml)中的悬浮液中加入1N氢氧化钠(7.6ml，7.6mmol)和水(7ml)。向所得的透明溶液中加入叔丁氧羰基酐(1.86mg，8.5mmol)，并撤去冷浴。1小时后，将反应混合物浓缩至一半，并在强搅拌下加入乙酸乙酯(15ml)和1N盐酸(10ml)。分出水层并用乙酸乙酯萃取(10ml)。合并有机层;干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩，得到化合物A(2.0g)。
MS(FAB)，(M H) ＝232 B.(R＊)-N-[[2-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯在0℃、氩气氛下，向化合物A(0.4g，1.7mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中依次加入溴-三吡咯烷子基氟磷酸鏻(0.79g，1.7mmol)、二异丙基乙胺(0.72ml，5.1mmol)和二甲氨基丙胺(22mg，0.2mmol)。5分钟后，加入化合物1B的盐酸化物(0.6mg，1.68mmol)。将反应体系温热至室温。3小时后，反应混合物逐次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水(各5ml)洗涤。每一次洗涤的水层用氯仿(5ml)萃取。合并有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。残余物用硅胶闪色谱法纯化，用30%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到化合物B(430mg，48%)。
MS(CI)，(M H) ＝536 C.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯在室温、氩气氛下，向化合物B固体(400mg，0.75mmol)中加入无水氢氯酸(4M二氧六环溶液，1ml，4mmol)和三乙基甲硅烷(0.24ml，1.5mmol)。搅拌2小时后，浓缩反应混合物。残余物用乙醚研制，并真空干燥，得到325mg物料(MS(M-H)-＝434-)。向此三肽(310mg，0.66mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入化合物1F(0.3g，0.6mmol)在甲醇(1ml)和乙酸(0.1ml)中的溶液。5分钟后，加入固体氰基硼氢化钠(33mg，0.6mmol)。1小时后，再加入乙醛(0.3g，0.6mmol)在甲醇(1ml)中的溶液和氰基硼氢化钠(67mg，1.2mmol)。30分钟后，加入乙醛(0.3g，0.6mmol)在甲醇(1ml)中的溶液。再过1小时后，反应混合物用乙酸乙酯(5ml)和乙醚(5ml)稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)洗涤。有机层用盐水(10ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩。残余物用硅胶闪色谱法纯化，用30%、50%的乙酸乙酯/己烷进行梯度洗脱，得到化合物C(540mg，95%)，为白色泡沫状物。
MS(FAB)(M H) ＝867
D.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐向0℃的化合物C(0.3g，0.34mmol)在甲醇(1.5ml)中的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(0.4ml，0.4mmol)。形成沉淀，并加入四氢呋喃(0.8ml)使它溶解。将反应混合物温热至室温。1小时后，加入1N盐酸(1ml)，混合物用乙酸乙酯(5ml)萃取。干燥有机层(硫酸镁)，过滤并真空浓缩，得到白色固体(0.28g，98%)。
MS(M-H)-＝851-向室温、氩气氛下的该固体(270mg，0.31mmol)在二氯甲烷(1.5ml)中的溶液中加入三乙基甲硅烷(0.5ml)和三氟乙酸(1.5ml)。1.5小时后，在旋转蒸发器上除去挥发组分，残余物溶于5%的脱氧甲醇水溶液中。形成的沉淀经0.45μ尼龙滤器过滤，滤液用RP HPLC(YMC，S10，C18，30×500mm柱)纯化，用含0.1%三氟乙酸的26%～66%甲醇水溶液经1小时线性梯度洗脱。收集适宜的级分，在旋转蒸发器上浓缩除去甲醇，然后冻干，得到标题化合物(153mg，63%)，为白色冻干物。
m.p.87-90℃MS(FAB);(M H) ＝511 IR(KBr); 1676，1204cm-1[α]D＝-27°(c＝0.46，甲醇)HPLCYMC，S3，C18(6×150mm)柱，220nm，1.5mL/分钟，含0.2%磷酸的0～90%甲醇水溶液，经30分钟梯度洗脱，保留时间17.5分钟元素分析 C24H38N4O4S2. 1.5H2O. 1.85三氟乙酸
C H N S F20 计算值 44.44 5.77 7.48 8.57 14.08实测值 44.38 5.47 7.39 8.50 14.131H NMR(CD3OD，400 MHz)d 7.35-7.20(4H，m)，5.0-4.55(5H，m)，3.45-3.1(2H，m)，2.90-2.45(5H，m)，2.07，2.03(3H，2s，旋转异构的)，2.2-1.95(2H，m)，25 1.12，1.06(9H，2s，旋转异构的)实施例50[R＊[R＊(S＊)]]-N-[(2-[[(2-氨基-3-巯基丙基)氨基)苯乙酰基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐 A.α-氨基苯乙酸，甲酯，盐酸化物向α-氨基苯乙酸(5.00g，33.0mmol)在甲醇(100ml)中的溶液中鼓泡通入盐酸气。搅拌6天后，浓缩反应混合物，用醚研制残余物，滤出固体并风干，得到化合物A(5.8g，85%)。
B.[R-[R＊，S＊)]]-α-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)巯基]丙基]氨基]苯乙酸，甲酯在室温、氩气氛下，向化合物1F(0.30g，0.67mmol)和化合物A(0.144g，0.87mmol)的溶液中加入乙酸(0.5ml)。搅拌30分钟后，加入氰基硼氢化钠(0.050g，0.87mmol)，并在室温下搅拌反应混合物13小时。反应混合物用碳酸氢钠(10ml)和乙酸乙酯(20ml)稀释，并分层。水层用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合并有机层，用盐水(1×20ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶色谱柱上纯化，用9/1，8/2己烷/乙酸乙酯洗脱，得到化合物B(0.22g，56%)。
C.[R＊-(R＊，S＊)]]-α-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]氨基]苯乙酸向化合物B(0.22g，0.37mmol)在甲醇(2ml)中的溶液中加入氢氧化钠(1N，0.47ml，0.019g，0.47mmol)。在室温下搅拌13小时后，反应混合物用10%盐酸(10ml)和乙酸乙酯(20ml)处理。分层，水层用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合并有机层，用10%盐酸(1×10ml)和盐水(1×20ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到酸化合物C(0.21g，94%)。
D.[R＊[R＊(S＊)]]-N-[[2-[N-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]氨基]苯乙酰基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯将苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻盐酸化物(0.093g，0.36mmol)加入到氩气氛下的化合物C(0.21g，0.36mmol)、化合物1B盐酸化物(0.14g，0.40mmol)和二异丙基乙胺(0.13ml，0.10g，0.80mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中。将此反应混合物在室温下搅拌13小时。反应混合物用10%盐酸(10ml)和乙酸乙酯(20ml)稀释。水层用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。合并有机层，用10%盐酸(2×10ml)、水(1×10ml)、碳酸氢钠(2×10ml)和盐水(2×20ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。产物在硅胶闪色谱柱上纯化，用7/3、1/1的己烷/乙酸乙酯洗脱，得到化合物D(0.087g，28%)。
E.[R＊[R＊(S＊)]]-N-[(2-[[(2-氨基-3-巯基丙基)氨基)苯乙酰基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐按实施例49D中所述二步法，用化合物D(0.09g，0.10mmol)制得标题化合物(0.03g)。
元素分析 C26H34N4O4S22.5水 2.1三氟乙酸C H N计算值 44.50 5.08 6.87实测值 44.30 4.75 6.90TLCRf0.6(6/3/1，正丙醇/氢氧化铵/水)，用UV，PMA显色HPLC Rt18.6分钟(92%)，含0.2%磷酸缓冲液的10%～90%甲醇水溶液，经30分钟梯度洗脱，1.5mL/分钟，220nm，C18(6.0×150mm)柱IR(KBr)3435，2924，1680，1645，1206，1134cm-1MS[M H] 531 实施例51[R＊[R＊(S＊)]]-N-[[2-[2-[(2-氨基-3-巯基丙基)氨基]-2-环己基乙酰基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐
A.(S)-α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]环己烷乙酸按实施例49A中所述方法，用L-环己基丙氨酸(1.6g，10.1mmol)[P.J.Corringer等J.Med.Chem.1993.36，166]制得化合物A(3.5g)。
MS(FAB)，(M H) ＝258 B.(R＊，R＊)-N-[[2-[环己基[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙酰基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯。
按实施例49B中所述方法，用化合物A(0.77g，3.01mmol)和化合物1B的盐酸化物制得化合物B(430mg，48%)。
MS(CI)，(M H) ＝562 C.[R＊[R＊(S＊)]]-N-[[2-[环己基[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]氨基]乙酰基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯按实施例49C中所述两步法，用化合物B(250mg，0.44mmol)和化合物1F(0.2g，0.4mmol)制得化合物C(230mg，59%)，为白色泡沫状物。
MS(FAB)(M H) ＝893 D.[R＊[R＊(S＊)]]-N-[[2-[2-[(2-氨基-3-巯基丙基)氨基]-2-环己基乙酰基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐按实施例49D中所述两步法，用化合物C(0.22g，0.25mmol)制得标题化合物(55mg，50%)，为白色冻干物。
m.p.100-105℃MS(FAB);(M H) ＝537 IR(KBr)2934，1676，1434，1204cm-1HPLCYMC，S3，C18(6×150mm)柱，220nm，1.5mL/分钟含0.2%磷酸的0～90%的甲醇水溶液，经30分钟梯度洗脱，保留时间20.3分钟[α]D＝-31°(c＝0.3，甲醇)元素分析 C26H40N4O4S2. 1.8水. 2.0三氟乙酸C H N S计算值 45.20 5.77 7.03 8.04实测值 45.29 5.49 6.98 7.761H NMR(CD3OD，400 MHz)d 7.30-7.15(4H，m)，4.90-4.50(5H，m)，3.40(1H，m)，3.15(1H，m)，3.00-2.70(3H，m)，2.60-2.40(2H，m)，2.20-1.50(16H，m)，2.06，2.00(3H，2s，旋转异构的)，1.40-1.10(6H，m)实施例52(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯，三氟乙酸(1∶2)盐
A.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯，三氟乙酸(1∶2)盐向化合物49C(0.180g，0.207mmol)和三氟乙酸(0.4ml)在二氯甲烷(0.8ml)中的溶液中加入三乙基甲硅烷(0.066ml，0.048g，0.415mmol)。搅拌3小时后，将反应混合物浓缩得到固体，用制备HPLC(YMC，S-10，ODS，30×500mm，柱)提纯，用含0.1%三氟乙酸的30～90%甲醇水溶液经30分钟梯度洗脱。含产物的级分浓缩并冻干，得到标题化合物(0.036g，23%)。
元素分析 C25H40N4O4S2. 0.73H2O. 2.0三氟乙酸C H N计算值 45.48 5.72 7.31实测值 45.48 5.71 7.37HPLCRt19.85分钟(99%)，含0.2%磷酸缓冲液的10～90%甲醇水溶液，30分钟梯度洗脱，1.5mL/分钟，220nm，C18(6.0×150mm)柱IR(KBr)3435，2924，1437，1682，1636，1208，1134cm-1MS[M H] 525 [α]D＝-32°(c＝0.25，甲醇)实施例53(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N5-甲基-L-谷氨酰胺，三氟乙酸(1∶2)盐
A.N2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N5-甲基-L-谷氨酰胺，1，1-二甲基乙酯在室温、氩气氛下，向N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-谷氨酸1-(1，1-二甲基乙)酯(3.03g，10mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻(4.42g，10mmol)和二异丙基乙胺(7.1ml，40mmol)。15分钟后，加入盐酸甲胺(2.01g，30mmol)。搅拌过夜(18小时)后，反应混合物依次用1N盐酸(30ml)和碳酸氢钠(30ml)洗涤。水洗涤各自用氯仿(30ml)萃取，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。所得油状产物用硅胶柱色谱法纯化，用30%丙酮-己烷洗脱，得到化合物A(2.8g，88%)。
MS(CI)，(M H) ＝317B.N5-甲基-L-谷氨酰胺，1，1-二甲基乙酯在室温、氩气氛下，向化合物A(0.6g，1.9mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入2，6-二甲基吡啶(0.49ml，4.2mmol)，再加入叔丁基二甲基甲硅烷基三氟酸(0.52ml，2.28mmol)。30分钟后，反应混合物用饱和氯化铵(2×5ml)洗涤，并用氯仿(5ml)萃取。有机层真空浓缩(产物在硅胶TLC板上部分分解)。将所得到的油状物溶于四氢呋喃(3ml)和1N盐酸(2ml)中。将混合物剧烈搅拌20分钟，用乙醚(5ml)洗涤。往水层加入饱和碳酸氢钠溶液，使它碱化至pH＝8.5，用乙醚洗涤(2×5ml)，并真空浓缩。在残余物中加入乙腈并浓缩(2×5ml)。往所得固体中加入氯仿和甲醇(1∶1)，滤去不溶的无机物。滤液真空浓缩，将固体悬浮于乙腈(5ml)中并真空浓缩得到化合物B(0.37g)，该化合物不再纯化而直接用于下一步。
C.3-甲基-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酸向0℃的L-叔亮氨酸(10.2g，77.6mmol)在氢氧化钠水溶液(2N，40ml)中的溶液中经30分钟分5次交替加入氯甲酸苯甲酯(12.1ml，85.4mmol)和氢氧化钠(2N，40ml)。撤去冷浴，1小时后，将混合物的pH值调到10。混合液用乙醚(2×50ml)萃取。将水层冷却至0℃，用5N盐酸酸化(pH＝2)，并用乙醚萃取(3×70ml)。将有机层干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到化合物C(18.2g，88%)，为稠油状物。
MS(CI)(M H) ＝226 D.(S)-1，2，3，4-四氢-2-[3-甲基-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-3-异喹啉羧酸，甲酯在0℃、氩气氛下，向化合物C(5.31g，20mmol)在二氯甲烷(80ml)中的溶液中顺序加入二异丙基乙胺(10.6ml，60mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻(5.08g，20mmol)和(S)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸甲酯盐酸化物(5.68g，25mmol)。反应混合物经2小时温热至5℃，然后搅拌过夜(16小时)。混合物用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤(各50ml)。有机层干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩得到油状物，用硅胶闪色谱法纯化(用20%乙酸乙酯-己烷洗脱)得到化合物D(4.0g，45%)。
MS(CI)(M H) ＝439 E.(S)-1，2，3，4-四氢-2-[3-甲基-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-3-异喹啉羧酸向室温下的化合物D(830mg，1.9mmol)在四氢呋喃/甲醇(4ml/5ml)中的溶液中加入氢氧化锂(1N，1.9ml)。1小时后，加入氢氧化锂(1N，1.5ml)。2小时后，加入氢氧化钠(1N，1.9ml)。再过1小时后，除去溶剂，残余物在1N盐酸和乙酸乙酯(各10ml)之间分配。有机层干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到化合物E(820mg)。
F.(R＊)-N5-甲基-N2-[[1，2，3，4-四氢-2-[3-甲基-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，1，1-二甲基乙酯在0℃、氩气氛下，向化合物B(370mg，1.71mmol)和化合物E(800mg，1.88mmol)在二甲基甲酰胺四氢呋喃(2ml∶1ml)混合物中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(290mg，1.9mmol)，再加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(363mg，1.9mmol)。反应混合物温热至室温(经1小时)，然后搅拌过夜(18小时)。混合物用乙酸乙酯(10ml)稀释，并用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水(各10ml)洗涤。用30%丙酮-己烷进行硅胶柱色谱法纯化得到化合物F(585mg，55%)，为白色泡沫状固体。
MS(CI)(M H) ＝623G.(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N5-甲基-L-谷氨酰胺，1，1-二甲基乙酯在室温、氩气氛下，向化合物F(300mg，0.48mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入三乙基甲硅烷(115μl，0.72mmol)、二异丙基乙胺(14μl，0.1mmol)和乙酸钯(11mg，0.05mmol)。形成黑色沉淀。1小时后，硅胶TLC分析表明无化合物F而有极性较低、在TLC板上部分分解的产物存在。混合物经硅藻土过滤，滤液真空浓缩，产物不经进一步提纯而继续使用。
在室温下，向残余物(约0.48mmol)在甲醇(1.5ml)中的溶液中加入乙酸(0.5ml)。制备醛化合物1F(447mg，1.0mmol)在甲醇(1.5ml)中的溶液。20分钟后，加入上述醛溶液(0.8ml)。5分钟后，加入氰基硼氢化钠(20mg，0.33mmol)。剩余的醛溶液和氰基硼氢化钠(各20mg)分两批经20分钟间隔加入。再经20分钟后，真空除去挥发组分，残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠(各20ml)之间分配。分出水层并用乙酸乙酯(15ml)萃取，合并有机层，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。残余物用80%乙酸乙酯-己烷在小型硅胶柱上进行色谱法纯化，得到化合物G(310mg)。
MS(FAB)(M H) ＝920H.(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N5-甲基-L-谷氨酰胺，三氟乙酸(1∶2)盐在氩气氛下，向化合物G(270mg，0.29mmol)在干燥二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入三氟乙酸(2ml)和三乙基甲硅烷(0.5ml)。2小时后，真空除去挥发组分。向残余物中加入甲醇水溶液(50%，1.5ml，除氧)。经尼龙过滤器滤去白色沉淀，滤液用制备RP HPLC(EM Science E8，50×250mm，S12 lichrosphere)纯化(用含0.1%三氟乙酸的30～74%甲醇水溶液洗脱)并冻干，得到标题化合物(177mg，75%)。
MS(FAB)(M H) ＝522IR(KBr)3432，1678，1647，120，1138cm-1[α]D＝-15°(c＝0.92，甲醇)HPLC(YMC S3 ODS 6×150mm，C18柱，60℃);含0.2%磷酸的70%～90%甲醇水溶液，保留时间13.9分钟元素分析 C25H39N5O5S·2.31三氟乙酸·1.39H2OC H N S F计算值 43.95 5.48 8.65 3.96 16.26实测值 43.95 5.29 8.68 3.98 16.26实施例54(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，三氟乙酸(1∶2)盐 A.(R＊)-N2-[(1，2，3，4-四氢-2-[3-甲基-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，1，1-二甲基乙酯按实施例32F中所述方法，用化合物53E(0.9g，2.1mmol)和L-谷氨酰胺叔丁酯盐酸化物(0.501g，2.1mmol)制得化合物A(1.1g，87%)。
mp60-68℃B.(R＊)-N2-[[1，2，3，4-四氢-2-(3-甲基-L-缬氨酰)-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，1，1-二甲基乙酯，盐酸化物向含有1N盐酸(1.5ml)的化合物A(0.914g，1.5mmol)在四氢呋喃(9.1ml)中的溶液中加入载在碳上的氢氧化钯(10%，0.091g)。反应连接有氢气球，混合物在室温下搅拌3小时。反应体系经硅藻土过滤，并真空浓缩得到化合物B(0.767g，100%)，该化合物不再提纯而直接使用。
mp128℃以上起泡并释放出气体C.(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，1，1-二甲基乙酯向化合物B(0.464g，0.91mmol)、化合物1F(0.609g，1.4mmol)和乙酸(0.135ml)在甲醇(4.5ml)中的溶液中分批加入氰基硼氢化钠(0.077g，1.22mmol)，并在室温下搅拌2.25小时。反应用水(100ml)处理，并用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并有机萃取液，干燥(硫酸镁)、过滤并真空浓缩。残余物用闪色谱法纯化(用乙酸乙酯洗脱)，得到化合物C(0.55g，67%)，为胶状物。
MS(M H) 906D.(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，三氟乙酸(1∶2)盐向0℃的化合物C(0.487g，0.538mmol)和三乙基甲硅烷(0.843ml，5.38mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入三氟乙酸(5ml，65mmol)，温热至室温，搅拌3小时。加入氯仿(10ml)，并将反应混合物真空浓缩。残余物用己烷研制(弃去己烷层)并真空浓缩。残余物用制备HPLC纯化(EM S-12 Lichrosphere Select B，50×250mm，220nm，40ml/分钟，含0.1%四氢呋喃的10-90%甲醇水溶液梯度洗脱)。残余物的合适级分经浓缩后，溶于水中，微孔过滤并冻干，得到标题化合物(0.28g，71%)。
mp在97℃以上分解TLCRf＝0.55(6/3/1正丙醇/氢氧化铵/水，用硫酸铈铵显色)MS(M H) 508IR(KBr)，1431，1674，2972，3437 cm-1元素分析C28H39N5O9SF6·1.07 水C H N S F计算值 44.54 5.49 9.28 4.25 15.10实测值 44.56 5.17 9.26 4.23 15.48[α]D＝-17.6°(c＝0.33，甲醇)1H(DMSO)1.00(s，9H)，1.81-1.96(m，2H)，2.08-2.13(m，2H)，2.35-2.47(m，2H)，2.72(br m，1H)，2.96(br m，2H)，3.34(br m，2H)，4.18-4.20(m，1H)，4.52-4.59(m，1H)，4.85-5.02(m，3H)，7.17(s，4H)实施例55(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，甲酯，三氟乙酸(1∶2)盐 A.N2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-谷氨酰胺，甲酯向-10℃的(1∶1)乙醚/50%氢氧化钾水溶液混合物(200ml)中分批加入1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍(9g，61.0mmol)。倾析有机层，用氢氧化钠固体干燥。在另外的烧瓶中，将N2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-谷氨酰胺(5.0g，20.3mmol)溶于-10℃的四氢呋喃(15ml)中。向酸溶液中分批加入重叠甲烷溶液，直至黄色持久。反应用乙酸(3ml)处理，用乙醚(100ml)稀释，用10%碳酸氢钠(100ml)洗涤。水层用乙酸乙酯萃取(3×150ml)，合并有机萃取液，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩，得到化合物A(2.0g，38%)，该化合物不再经提纯而直接使用。
MS(M H) 261B.L-谷氨酰胺，甲酯，盐酸化物向化合物A(2.0g，7.7mmol)中加入氯化氢在二氧六环中的溶液(4M，20ml)，并在室温下搅拌0.5小时。反应体系在真空下浓缩得到化合物B(1.4g，93%)。
MS(M H) 161C.(R＊)-N2-[[1，2，3，4-四氢-2-[3-甲基-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，甲酯按实施例32F中所述方法，用化合物B(0.26g，3.2mmol)和化合物52E(0.90g，2.1mmol)制得化合物C(1.05g，88%)，为白色固体。
m.p55-60℃D.(R＊)-N2-[[1，2，3，4-四氢-2-(3-甲基-L-缬氨酰)-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，甲酯，盐酸化物按实施例54B中所述方法，用化合物C(0.95g，1.68mmol)制得化合物D(0.715g，91%)。
mp100℃以上起泡并释放出气体E.(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，甲酯按实施例54C中所述方法，用化合物D(0.645g，1.38mmol)和化合物1F(0.925g，2.07mmol)制得化合物E(1.25g，70%)。
F.(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基]-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，甲酯，三氟乙酸(1∶2)盐按实施例54D中所述方法，用化合物E(0.55g，0.649mmol)制得标题化合物(0.291g，60%)。
mp67-77℃TLCRf＝0.73(6/3/1正丙醇/氢氧化铵/水，用硫酸铈铵显色)MS(M H) 522IR(KBr)，1431，1674，2972，3437 cm-1元素分析C25H39N5O5S. 2.45三氟乙酸·0.59H2OC H N S F计算值 44.25 5.29 8.63 3.95 17.20实测值 44.25 5.20 8.51 3.80 17.21[α]D＝-22.7°(c＝0.30，甲醇)1H(DMSO)1.00(s，9H)，1.78-1.99(m，2H)，2.01-2.13(m，2H)，2.44(br m，2H)，2.72(br m，3H)，2.97(br m，1H)，3.33(br m，1H)，3.51，3.55(s，3H)，4.20-4.28(m，1H)，4.51-4.60(m，1H)，4.85-4.96(m，2H)，5.02-5.04(m，1H)，7.15-7.18(s，4H)实施例56[R＊[R＊(S＊)]]-N-[[2-[2-[(2-氨基-3-巯基丙基)氨基]-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N-甲基-L-蛋氨酸，
A.N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-甲基-L-蛋氨酸，苯甲酯将氢化钠(60%的矿物油悬浮液，3.37g，84.2mmol)在己烷(3×50ml)中成浆并沉降。倾析出己烷并加入四氢呋喃(100ml)。在0℃下，向氢化钠溶液中加入N-叔丁氧羰基-L-蛋氨酸(7.00g，28.1mmol)在四氢呋喃(120ml)中的溶液，并滴加甲基碘(12.0g，5.24ml，84.2mmol)进行处理。混合物在室温下搅拌20小时，用乙酸乙酯(100ml)稀释并用水(50ml)处理。分出有机层并用饱和碳酸氢钠(3×100ml)萃取，合并碳酸氢钠层，用硫酸氢钾酸化至pH＝2。向酸性溶液中加入饱和氯化钠，产物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并乙酸乙酯萃取液，干燥(硫酸镁)并浓缩得到所需产物(5.43g，73%)，为淡黄色油状物。
MS(M H) 264 在上述得到的油状物(2.00g，7.60mmol)和碳酸钾(1.16g，8.36mmol)在二甲基甲酰胺(12ml)中的溶液中加入苄基溴(1.43g，1.00ml，8.36mmol)。混合物搅拌48小时，并在水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)之间分配。乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠(3×50ml)、水(3×50ml)和盐水(2×50ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到化合物A(2.32g，86%)，为透明油状物。
MS(M H) 354 B.(R＊)-N-[[2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N-甲基-L-蛋氨酸，苯甲酯将化合物A(1.5g，4.234mmol)在甲硫醚(0.6ml)和4N盐酸在二氧六环(10ml)中的溶液中搅拌30分钟。将混合物浓缩，溶于二氯甲烷(30ml)，再浓缩。重复这个步骤5次，得到透明玻璃状胺的盐酸化物。将胺溶于二氯甲烷(20ml)并冷至0℃。加入叔丁氧羰基-L-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(1.76g，6.35mmol)、二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(3.23g，12.7mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.64g，2.22ml，12.7mmol)。将反应混合物在0℃搅拌24小时。补加二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(1.61g，6.35mmol)和N，N-二异丙基乙胺(820mg，1.1ml，6.35mmol)，将反应混合物在0℃再搅拌24小时。将反应混合物浓缩并用色谱法纯化(硅胶，4.1×20cm，40%乙酸乙酯、60%己烷)。收集含有所需化合物的级分并浓缩，得到化合物B(2.4g，99%)，为透明油状物。
(M H) 513 C.(R＊，R＊)-N-[[2-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N-甲基-L-蛋氨酸，苯甲酯按实施例7B中所述两步法，用化合物B(1.4g，2.64mmol)和化合物5B(770mg，3.84mmol)制得化合物C(800mg，50%)，为透明油状物。
(M H) 598 D.[R＊[R＊(S＊)]]-N-[[2-[2-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N-甲基-L-蛋氨酸，苯甲酯按实施例7B中所述两步法，用化合物C(600mg，1.00mmol)和化合物1F(890mg，2.00mmol)制得化合物D(150mg，16%)，为透明油状物。
E.[R＊[R＊(S＊)]]-N-[[2-[2-[(2-氨基-3-巯基丙基)氨基]-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N-甲基-L-蛋氨酸按实施例1H中所述两步法，用化合物D(150mg，0.161mmol)制得标题化合物(28mg，19%)。D25＝-20.0°(c＝0.1，甲醇)MS(M H) 497 分析结果计算值2.70三氟乙酸·5.50H2OC，39.08;H，5.99;N，6.20;F，17.03;
实测值C，39.12;H，5.38;N，6.22;F，17.03.
1H-NMR(CD3OD，270 MHz)d(ppm)7.19(4H，m)，4.28(4H，m)，3.46(1H，m)，3.32(2H，m)，2.82(2H，m)，2.61(2H，m)，2.49(2H，m)，2.25(1H，m)，2.12(1H，m)，2.11(3H，s)，2.01(3H，s)，1.97(1H，m)，0.88(6H，m)实施例57(S＊，R＊)-N-[[2-[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)甲基氨基]-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(2∶3)盐
A.(S)-(1-甲酰基-2-甲基丙基)甲氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯按实施例1F中所述方法，用N2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-甲氧基-N，N2-二甲基-L-缬氨酰胺(4.0g，14.62mmol)制得化合物A(1.8g，58%)。
(M H) 522 B.(R＊)-N-[[2-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]甲基氨基]-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯按实施例7B中所述两步法，用化合物1A(6.0g，14.22mmol)和化合物A(1.8g，8.43mmol)制得化合物B(1.9g，60%)，为透明油状物。
(M H) 522C.[R＊[R＊(S＊)]]-N-[[2-[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]甲基氨基]-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯按实施例7B中所述两步法，用化合物B(1.9g，3.64mmol)和化合物1F(8.4g，18.8mmol)制得化合物C(1.1g，35%)，为透明油状物。
(M H) 853 D.(S＊，R＊)-N-[[2-[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)甲基氨基]-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(2∶3)盐按实施例1H中所述方法，用化合物C(500mg，0.587mmol)制得标题化合物(380mg)。
M.P.113-114℃，纯度＞98%，[α]D25＝-38.0°(c＝0.1，甲醇)，MS(M H) 497 ，分析结果计算值1.90 三氟乙酸·1.00H2OC，45.72;H，5.92;N，7.67;
实测值C，45.75;H，5.94;N，7.99.
1H-NMR(CD3OD，400 MHz)d(ppm)7.27(4H，m)，4.64(1H，m)，4.39(1H，m)，4.29(2H，m)，3.56(1H，m)，3.39(3H，m)，3.01(2H，m)，2.85(4H，m)，2.60(2H，m)，2.56(3H，s)，2.18(1H，m)，2.09(3H，s)，1.94(2H，m)，0.99(3H，d，J＝6.8Hz)，0.82(3H，d，J＝6.4Hz)实施例58(S＊，R＊)-N-[[2-[N-乙酰基-N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶1)盐
A.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-乙酰基-N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯室温下，将化合物1G(700mg，0.821mmol)在乙酸酐(5.41g，53.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.70g，5.0ml，28.6mmol)中搅拌24小时。将混合物浓缩，溶于二氯甲烷(30ml)中，再浓缩。后一步骤重复5次，得到粗产物(700mg，混合物)，为棕色油状物。
MS(M H) 895 B.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-乙酰基-N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶1)盐按实施例1H中所述两步法，用化合物A(700mg，约0.82mmol)制得标题化合物(41mg)。
纯度＞98%，[α]D25＝-38.0°(c＝0.1，甲醇)MS(M H) 539 分析结果计算值1.10 三氟乙酸·1.30H2OC，47.52;H，6.11;N，8.15.
实测值C，47.52;H，6.07;N，8.09.
1H-NMR(CD3OD，270 MHz)δ(ppm)7.19(4H，m)，5.47-5.13(2H，m)，4.58(2H，m)，4.45(2H，m)，4.20(1H，m)，3.92-3.58(2H，m)，3.42(2H，m)，3.18(1H，m)，2.84-2.55(2H，m)，2.43(1H，m)，2.31(1H，m)，2.11(3H，s)，1.98(3H，m)，1.85(1H，m)，0.75-1.13(6H，m)实施例59(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[3-巯基-2-(甲氨基)丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(2∶3)盐 A.N-甲基-L-半胱氨酸如Blondeau等在Can.J.Chem.45，49，1967中所报导的那样，将钠金属加到(R)-4-噻唑烷羧酸(22.0g，165.2mmol)在液氨中的溶液中并在-30℃的丙酮/干冰浴中冷却。得到蓝色溶液，保持20分钟。反应用氯化铵处理，直至反应混合物透明。用氮气流蒸发氨，得到紫色残余物，用浓盐酸酸化至pH＝0。将反应混合物浓缩，并用热乙醇(2×50ml)萃取。萃取液浓缩得到化合物A(19.8g，89%)。
MS(M H) 136 B.N-甲基-S-(三苯甲基)-L-半胱氨酸向化合物A(1.00g，7.39mmol)在三氟乙酸(10ml)中的溶液中加入三苯甲醇(1.93g，7.39mmol)，并在氩气氛中搅拌。反应混合物浓缩后，残余物用己烷研制，并用三氯甲烷(2×10ml)萃取。有机层浓缩得到化合物B(1.6g.57%)。
TLCRf0.16(乙酸乙酯)，用UV、钼酸铈铵显色
C.N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-甲基-S-(三苯甲基)-L-半胱氨酸向0℃的化合物B(2.0g，5.29mmol)在四氢呋喃和碳酸氢钠水溶液(10ml，饱和)中的溶液中滴加二碳酸二叔丁酯(1.50g，6.88mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液。将反应温热至室温，并搅拌15小时。将反应混合物倾入盐水(25ml)和二氯甲烷(50ml)的混合液中。分层，水层用二氯甲烷(2×50ml)萃取。合并有机层，并用10%硫酸氢钠(2×20ml)和盐水(25ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到油状物，在硅胶闪色谱柱上提纯，用三氯甲烷/甲醇/乙酸(9∶1∶0.1)洗脱，得到化合物C(1.82g，72%)。
MS[M-H]-476-D.(R)-N-[1-甲酰基-2-[(三苯甲基)硫基]乙基]甲基氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯按实施例1E和F中所述两步法，用化合物C(1.0g，2.09mmol)制得化合物D(0.55g，57%)。
MS[M H] 521 E.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[2-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]甲基氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯向0℃、搅拌下的实施例1的化合物D(0.17g，0.41mmol)和化合物D(0.14g，0.31mmol)在乙酸(1ml)和甲醇(1ml)中的溶液中，滴加在甲醇(0.5ml)中形成溶液的氰基硼氢化钠(0.023g，0.37mmol)。将混合物缓慢温热至室温，搅拌15小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠在0℃稀释，并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并萃取液，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。产物在硅胶闪色谱柱上纯化，用7/3，1/1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到化合物E(0.141g，63%)。
MS[M H] 867 IR(KBr)2926，1636，702cm-1F.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[3-巯基-2-(甲氨基)丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(2∶3)盐向化合物E(0.23g，0.26mmol)在甲醇(2ml)中的溶液中加入氢氧化钠(1N，0.32ml，0.012g，0.31mmol)。在室温下搅拌3小时后，反应用10%盐酸(15ml)和乙酸乙酯(20ml)处理。分层，水层用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合并有机层，用10%盐酸(1×10ml)和盐水(1×20ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到酸。产物用制备HPLC(YMC S-10，ODS，30×500mm，C18柱)纯化，用含0.1%三氟乙酸的10-90%甲醇水溶液进行30分钟梯度洗脱。含产物的级分浓缩，冻干(0.13g，59%)。固体用实施例34D中所述方法转化为化合物F(0.072g，39%)。
元素分析C24H38N4O4S2. 0.35H2O. 1.6 三氟乙酸C H N S F计算值 46.71 5.81 8.01实测值 46.71 5.88 7.84TLCRf0.32(9/1/0.1，三氯甲烷/甲醇/乙酸)用UV、PMA显色HPLC Rt17.15分钟(99%)，
含0.2%磷酸缓冲液的10～90%甲醇水溶液，30分钟梯度洗脱，1.5mL/分钟，220nm，C18(6.0×150mm)柱IR(KBr)2421，1670，1435，1202，1136，721cm-1MS[M H] 511 [α]D＝-25.5°(c＝0.2，甲醇)实施例60(S＊，R＊)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-[3-巯基-2-[(苯甲基)氨基]丙基]-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(2∶3)盐 A.(S＊，R＊)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-[2-[(苯甲基)氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯将化合物1G(400mg，0.469mmol)在三氟乙酸(7.5g，5.0ml，65.8mmol)和二氯甲烷中搅拌30分钟。混合物浓缩后溶于二氯甲烷(50ml)并再浓缩。后一步骤重复5次，得到透明玻璃状物。将该物质和苯甲醛(50mg，0.05ml，0.469mmol)溶于甲醇(10ml)和冰醋酸(0.2ml)中。在15分钟内分批加入氰基硼氢化钠(30mg，0.469mmol)。将反应混合物搅拌16小时。将混合物冷却至0℃，缓慢加入饱和碳酸氢钠(10ml)。产物然后用乙酸乙酯(60ml)萃取。乙酸乙酯层用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，并干燥(硫酸镁)，浓缩并用色谱法纯化(硅胶，4.1×15cm，95%二氯甲烷，5%甲醇)。收集含所需产物的级分并浓缩得到化合物A(270mg，68%)，为透明油状物。
(M H) 843 B.(S＊，R＊)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-[3-巯基-2-[(苯甲基)氨基]丙基]-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(2∶3)盐按实施例1H中所述两步法，用化合物A(270mg，0.32mmol)制得标题化合物(40mg)。
纯度＞94%，[α]D25＝-18.0°(c＝0.1，甲醇)MS(M H) 587 分析结果计算值 1.69 三氟乙酸·2.18H2OC，48.97;H，5.91;N，6.84实测值C，48.96;H，5.57;N，6.711H-NMR(CD3OD，270 MHz)δ(ppm)7.42(5H，m)，7.21(4H，m)，4.93(1H，m)，4.73(1H，m)，4.51(2H，m)，4.28(1H，m)，3.52(1H，m)，3.43(1H，m)，3.18(4H，m)，2.87(3H，m)，1.98(2H，m)，1.94(3H，s)，1.87(2H，m)，1.67(1H，m)，1.06(3H，d)，0.97(3H，d)实施例61(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[2-(乙酰氨基)-3-巯基丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(4∶5)盐
A.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[2-氨基-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯将化合物1G(230mg，0.469mmol)在三氟乙酸(7.5g，5.0ml，65.8mmol)和二氯甲烷(5.0ml)中搅拌30分钟。将混合物浓缩，溶于二氯甲烷(50ml)，再浓缩，后一步骤重复进行5次，得到化合物A(200mg，99%)，为透明玻璃状物。
(M H) 753 B.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[2-(乙酰基氨基)-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯将化合物A(200mg，0.266mmol)溶于二氯甲烷(10ml)。加入N，N-二异丙基乙胺(74mg，0.1ml，0.574mmol)和乙酐(55mg，0.1ml，0.541mmol)。将混合物搅拌2小时，浓缩并用色谱法纯化(硅胶，4.1×15cm，50%乙酸乙酯、50%己烷)。收集含有所需化合物的级分并浓缩，得到化合物B(100mg，47%)，为透明油状物。
(M H) 795
C.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[2-(乙酰氨基)-3-巯基丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(4∶5)盐按实施例1H中所述方法，用化合物B(100mg，0.126mmol)制得标题化合物(38mg)。
M.P. 98-99℃，纯度＞98.9%[α]D25＝-41.0°(c＝0.1，甲醇)MS(M H) 539 分析结果计算值1.25 三氟乙酸·0.96水C，47.28;H，5.94;N，8.02;
实测值C，47.28;H，5.60;N，7.811H-NMR(CD3OD，400 MHz)δ(ppm) 7.28(4H，m)，4.84(2H，m)，4.65(1H，m)，4.52(2H，m)，4.31(1H，m)，4.09(1H，d，J＝6.4Hz)，3.63(1H，m)，3.48(2H，m)，3.14(1H，m)，2.68(2H，m)，2.38(2H，m)，1.99(3H，m)，1.92(1H，m)，1.89(3H，s)，1.77(1H，m)，1.66(1H，m)，1.14(6H，m)实施例62[R＊[S＊(S＊)]]-N-[[2-[N-[2-氨基-3-[(2-氨基-2-羧乙基)联硫基]丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四
A.[R＊[S＊(S＊)]]-N-[[2-[N-[2-氨基-3-[(2-氨基-2-羧乙基)联硫基]丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸在2ml 0.2M的调至pH＝7.4的Hepes缓冲液中，胱氨酸(59mg，0.24mmol)与化合物1H(30mg，0.06mmol)结合。将溶液静置5小时，然后用HPLC纯化(YMC S-10，ODS 30×500mm，于220nm处检测，流速20ml/分钟。30～50%B，45分钟)，收集适当级分并冻干，得到14mg(38%)标题化合物。
mp 130-132℃MS(M H) 616 1H-NMR(CD3OD，270 MHz)δ(ppm)7.14(4H，m)，4.71(1H，m)，4.60(1H，m)，4.45(1H，d)，4.30(1H，d)，4.07(2H，m)，3.70(1H，m)，3.55(1H，m)，3.47(1H，m)，3.07(2H，dd)，2.87(1H，m)，2.75(1H，m)，2.6(1H，m)，2.40(1H，m)，2.1-1.75(2H，m)，1.95(3H，2s)，0.99(6H，m)元素分析C26H41N5O6S3. 4C2HF3O2，1.3水:
计算值C 37.28，H 4.38，N 6.39，实测值C 37.6，H 4.81，N 6.70[α]D25-84°(c＝0.05，甲醇)C-18(YMC ODS，5 micron，120A，6×150mm)，220nm，含0.2%磷酸的10～90%甲醇水溶液，经30分钟洗脱，1.5mL/分钟，在220nm处监测RT 15.05分钟HI＝＞98%
实施例63(S＊，R＊)-N，N′-联硫基二(2-氨基-3，1-丙二基)二[N-[[2-(L-缬氨酰)-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸。
A.(S＊，R＊)-N，N′-联硫基二(2-氨基-3，1-丙二基)二[N-[[2-(L-缬氨酰)-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸。
将化合物1H(70mg，0.141mmol)溶于0.1%三氟乙酸的水(10ml)溶液中。溶液于室温下静置72小时并冻干。固体粗品经制备HPLC纯化(YMC-C18柱，2.2×25cm，5微米，120埃;溶剂A，0.1%三氟乙酸水溶液;溶剂B，0.1%三氟乙酸的乙腈溶液;30～40%B/A经40分钟洗脱，流速9ml/分钟，在220nm UV检测)。合并含有所需产物的级分并冻干得到标题化合物(30mg，43%)。
M.P.115-116℃纯度＞96%[α]D25＝-42.2°(c＝0.09，甲醇)MS(M H) 991 分析结果计算值4.0 三氟乙酸·3.71 水C，42.83;H，5.42;N，7.40;
实测值C，42.83;H，5.28;N，7.471H-NMR(CD3OD，400 MHz)δ(ppm)7.26(8H，m)，4.84(8H，m)，4.55(2H，m)，4.38(2H，m)，3.80(2H，m)，3.57(2H，m)，2.95(4H，m)，2.72(2H，m)，2.48(2H，m)，2.31(2H，m)，2.13(4H，m)，2.05(6H，m)，1.96(4H，m)，1.07(12H，m)实施例64(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[2-氨基-3-(甲基联硫基)丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐 A.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[2-氨基-3-(甲基联硫基)丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐在0℃、氩气氛下，向化合物1H(100mg，0.20mmol)在甲醇/水(0.5/0.3ml，脱氧)混合液中的溶液中加入甲基硫代磺酸甲酯(36μl，0.35mmol)。反应混合物温热至5℃并在此温度下搅拌过夜(16小时)。真空下除去挥发组分。残余物用制备RP HPLC(YMC，S10，30×500mm，C18柱)纯化，用36～70%甲醇水溶液经1小时洗脱。收集适当级分并冻干得到标题化合物(65mg)，为白色冻干物。
m.p.77-80℃MS(FAB)(M H) ＝543IR(KBr)2974，1676，1431，1204，1140cm-1[α]D＝-45.9°(c＝0.18，甲醇)HPLCYMC，S3，C18(6×150mm)柱，220nm，1.5mL/分钟，含0.2%磷酸的10～90%甲醇水溶液，经30分钟线性梯度洗脱，保留时间18.8分钟元素分析 for C24H38N4O4S3. 1.6H2O，2.1三氟乙酸C H N S F计算值 41.76 5.38 6.91 11.86 14.76实测值 41.75 5.23 6.77 11.88 14.701H NMR(CDCl3，with 5% CD3OD，400 MHz)δ7.29-7.20(4H，m)，4.92(1H，d，J＝16.7Hz)，4.77(1H，m)，4.56(1H，d，J＝16.7Hz)，4.48(1H，m)，3.50-2.90(6H，m)，2.44和2.34(3H，两个s)，1.80-1.60(3H，m)，1.11(3H，d，J＝6.8Hz)，1.09(6H，d，J＝6.4Hz)实施例65N-[[(S)-1，2，3，4-四氢-2-[N-[[(4R)-2-甲基-4-噻唑烷基]甲基]-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐
A.N-[[(S)-1，2，3，4-四氢-2-[N-[[(4R)-2-甲基-4-噻唑烷基]甲基]-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐将化合物1H(60mg，0.121mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中。溶液冷却至0℃，加入乙醛(0.39g，0.50ml，8.94mmol)。反应混合物在0℃搅拌1小时。在氮气流下蒸发溶剂至半，过滤固体，在真空下干燥5小时，得到标题化合物(35mg，55%)。
M.P.156-157℃纯度＞93%[α]D25＝-8.0°(c＝0.1，甲醇)MS(M H) 523 分析结果计算值 1.90 三氟乙酸·1.25 水C，45.40;H，5.61;N，7.35;
实测值C，45.39;H，5.47;N，7.001H-NMR(CD3OD，400 MHz)d(ppm)7.27(4H，m)，4.75(2H，m)，4.65(1H，m)，4.11(1H，m)，4.03(1H，m)，3.21(1H，m)，3.16(3H，m)，3.00(1H，m)，2.75(1H，m)，2.55(2H，m)，2.42(1H，m)，2.14(1H，m)，2.07(3H，m)，1.93(1H，m)，1.43(3H，m)，1.19(3H，d，J＝6.8Hz)，1.14(3H，d，J＝7.3Hz)
实施例66[S＊，R＊)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-(4-噻唑烷基甲基)-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶5)盐 A.(R)-4-[(N-甲氧基-N-甲基氨基)羰基]-3-噻唑烷羧酸，1，1-二甲基乙酯(R)-3，4-噻唑烷羧酸3-(1，1-二甲基乙基)酯(1g，4.97mmol)，溴-三吡咯烷子基氟磷酸鏻(5.1g，10.93mmol)和二甲氨基吡啶(200mg，1.6mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中。加入N，O-二甲基盐酸胲(1.07mg，10.93mmol)和N，N-二异丙基乙胺(4.5ml，25.7mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时，并浓缩，用色谱法纯化(硅胶，7.1×20cm，40%乙酸乙酯，60%己烷)。收集含有所需化合物的级分并浓缩，得到化合物A(700mg，51%)，为白色固体。
(M H) 277 B.(R)-4-甲酰基-3-噻唑烷羧酸，1，1-二甲基乙酯按实施例1F中所述方法，用化合物A(0.7g，2.5mmol)制得化合物B(500mg，92%)，为白色玻璃状物。
C.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[[3-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-噻唑烷基]甲基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯按实施例1G中所述方法，用化合物B(0.5g，2.3mmol)和化合物1D(1.6g，2.5mmol)制得化合物C(400mg，25%)。
MS(M H) 622 D.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[[3-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-噻唑烷基]甲基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸在25ml甲醇中，加入化合物C(300mg，0.48mmol)及2N氢氧化钠以调至pH＝12。搅拌，直至定量形成所需化合物为止(以tlc检测，氯仿，甲醇，乙酸/85∶10∶5)(3小时)。用1N硫酸氢钾调pH值至3～4，并加入乙酸乙酯(30ml)。分层，水层用乙酸乙酯洗涤(3×30ml)。收集有机萃取液，干燥(硫酸镁)并浓缩得到312mg化合物D(98%)。
MS(M H) 609 E.(S＊，R＊)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-(4-噻唑烷基甲基)-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶5)盐化合物D250mg(0.41mmol)与三氟乙酸(10ml)、二氯甲烷(5ml)和甲硫醚(0.5ml)结合。溶液搅拌1小时，然后在真空下浓缩。加入二氯甲烷，再浓缩溶液，然后在真空下彻底干燥。得到残余物240mg(定量产量)。在下述条件下进行HPLC纯化溶剂A;0.1%三氟乙酸溶液，溶剂B，0.1%三氟乙酸甲醇溶液(YMC S-10，ODS 30×500mm，在200nm处检测，流速20ml/分钟，30-50%B，45分钟)。收集出峰(220nm)的级分，冻干得到标题化合物194mg(67%)，为白色粉末。
MS(M H) 509 1H-NMR(CD3OD，270MHz)d(ppm)7.17(4H，m)，4.67(4H，m)，4.20(2H，m)，3.28(2H，m)，3.06(2H，m)，2.89(1H，q)，2.40(1H，m)，2.08(1H，m)，1.95(2H，s)，1.89(1H，s)，1.09(6H，m)元素分析C24H36N4O4S2·1.4C2HF3O2，1.53水计算值C 46.26，H 5.86，N 8.05，S 9.21 F 11.47实测值C 46.26，H 5.70，N 7.82，S 9.03，F 11.46[α]D25-30°(c＝0.94，甲醇)C-18(YMC ODS，5 微米，120A，6×150mm)，220nm，含0.2%磷酸的10～90%甲醇水溶液，30分钟，1.5mL/分钟，在220nm处监测RT 17.34分钟HI＝＞97%实施例67(S＊，R＊)-N-[[2-(N-[2-(乙酰基氨基)-3-(乙酰硫基)丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(2∶3)盐
A.(S＊，R＊)-N-[[2-(N-[2-(乙酰基氨基)-3-(乙酰硫基)丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(2∶3)盐将化合物1H(70mg，0.141mmol)溶于二氯甲烷(10ml)。加入N，N-二异丙基乙胺(74mg，0.1ml，0.574mmol)和乙酐(55mg，0.1ml，0.541mmol)。混合物搅拌2小时，浓缩并用制备HPLC纯化(YMC S-10 ODS柱，30×500mm;溶剂A，0.1%三氟乙酸在90%水、10%甲醇中的溶液;溶剂B，0.1%三氟乙酸在/10%水、90%甲醇中的溶液50～100%B，70分钟，流速20ml/分钟，在220nm处UV检测)。合并含所需化合物的级分冻干得到标题化合物(30mg)。
M.P.91-92℃纯度＞97.9%[α]D25＝-37°(c＝0.1，甲醇)MS(M H) 581 分析结果计算值 1.50 三氟乙酸·0.13H2OC，47.78;H，5.58;N，7.43;
实测值C，47.78;H，5.78;N，7.551H-NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)7.28(4H，m)，4.89-4.68(2H，m)，4.53(2H，m)，4.32(1H，m)，4.12(1H，d，J＝7.3Hz)，3.66(1H，m)，3.49(1H，d，J＝12.8Hz)，3.34(1H，d，J＝10.7Hz)，3.18-3.00(3H，m)，2.40(3H，s)，2.35(1H，m)，2.01(1H，m)，1.95(3H，s)，1.89(3H，s)，1.85(1H，m)，1.71(1H，m)，1.61(1H，m)，1.13(6H，m)实施例68N-[[(S)-1，2，3，4-四氢-2-[N-(2-羟基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶1)盐 A.[[(三苯甲基)硫基]甲基]环氧乙烷将三苯甲基硫醇(2.76g，10mmol)，(±)-表氯醇(1ml，12mmol)和碳酸铈(4.87g，15mmol)的混合物在二甲基甲酰胺(25ml)中于25℃搅拌4小时，然后倾入水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液干燥，液缩得到油状物。油状物用硅胶(300g)闪色谱法纯化，用4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到油状物。用含数滴乙醚的石油醚研制，得到化合物A(2.0g，60%)，白色固体。
B.N-[[(S)-1，2，3，4-四氢-2-[N-[2-羟基-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯化合物A(500mg，1.5mmol)、化合物1D(640mg，1.4mmol)和三乙胺(0.28ml，2.0mmol)的混合物在甲醇(7ml)中加热回流15小时，然后进行真空浓缩。残余物在乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液间进行分配。水层再用乙酸乙酯(3×)萃取。合并萃取液，干燥并浓缩。残余物用硅胶(300g)闪色谱法纯化，用20∶20∶1至0∶10∶1的己烷∶乙酸乙酯∶(吡啶20∶乙酸6∶水11]体系进行分级梯度洗脱，得到化合物B(540mg，51%)，为金黄色油状物。
C.N-[[(S)-1，2，3，4-四氢-2-[N-[2-羟基-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸化合物B(400mg，0.53mmol)、四氢呋喃(10ml)、甲醇(10ml)和1N氢氧化钠溶液(2ml)的混合物在25℃搅拌30分钟，然后倾入过量的1N盐酸中，并用乙酸乙酯萃取。萃取液干燥，浓缩后得到化合物C(350mg，89%)。
D.N-[[(S)-1，2，3，4-四氢-2-[N-(2-羟基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶1)盐化合物C(330mg，0.45mmol)、三氟乙酸(20ml)和三乙基甲硅烷(1ml)的混合物在25℃搅拌1小时，然后进行真空浓缩。残余物用制备HPLC进行纯化(YMC S-10柱，30×500mm，用含0.1%三氟乙酸的32%～90%甲醇水溶液，以50ml/分钟流速进行30分钟线性梯度洗脱)。各级分在220nm处进行紫外吸收检测。合并含第一个主要产物的级分并浓缩。残余物冻干得到标题化合物(100mg，42%)，为吸湿性白色固体。
mp91-105℃[α]D-33°(c＝0.6，乙醇)IR(KBr)3432，2974，2575，1672，1437cm-1MS498 (M H) 1H NMR(CD3OD)1.18(6H，m)，2.07(3H，s)，1.8-4.9(17H，m)13C NMR(CD3OD)174.8，173.3，168.2，168.2，135.4，135.3，129.3，129.2，128.4，128.2，126.9，126.8，69.8，68.7，64.1，63.3，57.5，51.7，51.6，32.5，31.7，31.0，29.6，29.3，18.8，18.5，18.3，18.2，18.0，15.2ppmTLCRf0.67，EM硅胶，1∶1乙酸乙酯[吡啶 20∶乙酸 6∶水 11]，UV PMA染色]HPLC＞97% at 17.8分钟(YMC S3 ODS柱，6.0×150mm，用含0.2%磷酸的10%～90%甲醇水溶液，经30分钟线性梯度洗脱，在220nm处监测)分析结果 C23H35N3O5S21.00三氟乙酸. 0.5H2OC H N S F计算值 43.38 6.01 6.77 10.33 9.18实测值 43.38 6.18 6.67 10.48 9.29实施例69(S＊，R＊)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-[3-巯基-2-[(3-苯基丙基)氨基]丙基]-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐
A.(S＊，R＊)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-[2-[(3-苯丙基)氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯按实施例5C中所述方法，用化合物61A(450mg，0.598mmol)和氢化肉桂醛(80mg，0.080ml，0.598mmol)制得化合物A(300mg，58%)，为透明油状物。
(M H) 871 B.(S＊，R＊)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-[3-巯基-2-[(3-苯基丙基)氨基]丙基]-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐按实施例1H中所述两步法，用化合物A(300mg，0.34mmol)制得标题化合物(57mg，20%)。
纯度＞99%(YMC S3 ODS 柱，6×150mm，220nm，1.5mL/分钟，0-100%B在A中经30分钟(A，0.2%H3PO4在90%H2O，10%甲醇中;B，0.2%H3PO4在90%甲醇，10%H2O中)，RT 22.96分钟，HI＞99%)，[α]D25＝-41.0°(c＝0.1，甲醇)，MS(M H) 615 ，分析结果计算值 1.80TFA·0.55H2OC，51.52;H，5.94;N，6.75 实测值C，51.54;H，5.77;
N，6.65.
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.33-7.16(9H，m)，4.84(2H，m)，4.72(1H，m)，4.69-4.59(2H，m)，4.55(1H，m)，4.37(1H，m)，3.36(2H，m)，3.16-2.97(3H，m)，2.85(2H，m)，2.80-2.68(2H，m)，2.48(1H，m)，2.29(1H，m)，2.21-2.08(2H，m)，2.02(3H，s)，1.99(2H，m)，1.90(1H，m)，1.15-0.92(6H，m).
实施例70(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N-羟基-N-甲基-L-蛋氨酰胺，三氟乙酸(1∶2)盐 A.(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N-甲基-N-羟基-L-蛋氨酰胺向化合物1G(9.8g，0.176mmol)在四氢呋喃∶甲醇(70ml，5∶2)中的溶液中加入2N氢氧化锂(15ml，30mmol)。搅拌20小时后，再加入2N氢氧化锂(7.5ml，15mmol)。再搅拌20小时后，加入1N盐酸(40ml，40mmol)，将反应混合物浓缩至60ml。水溶液用氯仿(3×200ml)萃取，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到白色固体(9.30g，100%)。
在0℃、氩气氛下，向这种固体(400mg，0.477mmol)在二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中加入N-甲基盐酸胲(40mg，0.477mmol)，二异丙基乙胺(166μl，0.984mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻(211mg，0.477mmol)。在0℃下搅拌20小时后，反应用乙酸乙酯(100ml)稀释，依次用饱和碳酸氢钠(40ml)、10%柠檬酸(40ml)和10%氯化锂(3×40ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物在硅胶(100ml)上纯化(用5∶2∶0至1∶1∶0.01的己烷∶丙酮∶甲醇洗脱)。得到化合物A(288mg，70%，白色固体)。
MP83-86℃MS(M H) 868 B.(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N-羟基-N-甲基-L-蛋氨酰胺，三氟乙酸(1∶2)盐在0℃、氮气氛下，向化合物A(288mg，0.332mmol)在三氟乙酸(3ml)中的溶液中滴加三乙基甲硅烷，直至黄色消失。在0℃搅拌30分钟后，混合物进行真空浓缩。残余物用制备HPLC进行纯化(YMC ODS S-10，30×500mm，22ml/分钟，10-90%甲醇水溶液，0.1%三氟乙酸，60分钟)。合并合适的级分，浓缩至1/4体积并冻干，得到标题化合物(85mg，32%)。
mp103-105℃MS(M H) 526 IR(KBr)1678，1653，1520，1433，1204，1184cm-1TLCRf＝0.18(氯仿∶甲醇∶乙酸 9∶1∶0.05，用硫酸铈铵显色)[α]D＝-30.2°(c＝0.24，甲醇)HPLC96.6%在11.2分钟，YMC S3 ODS，6.0×150mm，λ＝220nm，27%甲醇水溶液，0.2%H3PO4，1.5ml/分钟
1H NMR 270MHz(CD3OD)1.15-1.38(m，6H)，1.87-2.62(m，8H)，2.92-3.86(m，11H 加 CD3OD)，4.42-5.23(m，4H 加水)，7.32-7.42(m，4H)13C NMR 100MHz(CD3OD)15.5，15.6，17.4，17.6，17.9，18.2，18.4，19.8，20.2，25.9，26.1，31.3，31.5，32.3，32.5，32.6，32.8，33.0，33.7，36.9，37.0，46.3，47.7，50.6，51.1，53.2，57.6，57.7，57.8，66.3，66.4，127.2，127.8，128.2，128.9，129.0，129.1，129.5，129.7，133.9，134.3，134.6，135.8，171.7，172.6，173.4，173.5，173.8元素分析C24H39N5O4S2·1.00 H2O·2.25 CF3CO2HC H N S F计算值 42.77 5.45 8.75 8.01 16.02实测值 42.86 5.14 8.51 7.97 16.23实施例71(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-O-甲基-L-高丝氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐
A.O-甲基-L-高丝氨酸，甲酯，盐酸盐向0℃的N-叔丁氧羰基-L-高丝氨酸(1.0g，4.56mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液中加入氢化钠(60%，0.365g，9.12mmol)。反应在0℃搅拌30分钟，加入碘代甲烷(1.14ml，18.2mmol)，反应温热至室温并搅拌16小时。反应用1N盐酸(50ml)处理并用乙酸乙酯(4×50ml)萃取。合并有机萃取液，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩，得到1.0g胶状物，该物不再提纯而直接使用。
MS(M H) 234向0℃的这种胶状物(1.0g，4.29mmol)在甲醇(60ml)中的溶液中加入无水氯化氢。反应温热至室温并搅拌72小时。真空浓缩溶液得到胶状化合物A(0.788g，100%)，该物不再提纯而直接使用。
MS(M H) 148游离胺B.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-O-甲基-L-高丝氨酸，甲酯向化合物A(0.394，2.15mmol)、化合物32E(1.81g，2.15mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻(0.951g，2.15mmol)在乙腈(30ml)和二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中，加入二异丙基乙胺(1.12ml，6.45mmol)。混合物在室温下搅拌16小时。反应用1N盐酸(50ml)处理，并用乙酸乙酯(4×50ml)萃取。合并有机萃取液，用10%氯化锂(3×100ml)洗涤，干燥，过滤，并真空浓缩。残余物用闪色谱法(用3/1己烷/丙酮洗脱)纯化，得到化合物B(1.16g，56%)，为白色固体。
mp57-65℃TLCRf0.85(1/1己烷/丙酮，用铈染色剂显色)MS(M H) 971C.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-O-甲基-L-高丝氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐向化合物B(0.50g，0.52mmol)在甲醇(15ml)中的溶液中缓慢加入氢氧化钠(1N，1.02ml，1.96mmol)并搅拌16小时。混合物进行真空浓缩，用1N HCl(100ml)稀释，并用二氯甲烷(3×100ml)进行萃取。合并有机萃取液，干燥(硫酸镁)、过滤并真空浓缩，得到0.497克白色固体。
TLCRf＝0.37(9/1氯仿/甲醇，用UV显色)MS(M H) 979在0℃下，向上述固体(0.5g，0.523mmol)在二氯甲烷(5ml)和三乙基甲硅烷(0.836ml，5.23mmol)中的溶液中加入三氟乙酸(2.6ml，34mmol)。所得溶液温热至室温，搅拌1小时，真空浓缩反应物，残余物用己烷研制(2×20ml)。弃去己烷层。在另一个烧瓶中，用苯硫基甲烷(0.614ml，5.23mmol)、1，2-乙二硫醇(0.439ml，5.23mmol)和对-甲苯硫酚(0.649g，5.23mmol)在0℃处理三氟乙酸(10.3ml，133mmol)。此溶液加入到已研制的残余物中，然后滴加溴代三甲基甲硅烷(0.552ml，4.18mmol，8)。溶液在0℃搅拌1.5小时。反应用乙醚(30ml)处理，离心所得沉淀。除去上层清液并弃去，固体用乙醚(2×30ml)、乙酸乙酯(1×30ml)和乙醚(1×30ml)洗涤、离心。固体用制备HPLC纯化(YMC S-15 ODS 50×500mm，220nm50ml/分钟，含0.1%三氟乙酸的26%～74%甲醇水溶液梯度洗脱)。室温下，真空浓缩适宜级分，残余物冻干得到标题化合物(0.197g，53%)。
mp78-88℃TLCRf＝0.65(6/3/1 正丙醇/氢氧化铵/水，用硫酸铈铵/钼酸铵/硫酸/水显色)MS(M H) 481 游离碱IR(KBr)，1204，1431，1676，2974cm-1元素分析C22H36N4S1O52.4 TFA 0.3 H2OC H N S F计算值 43.95 5.17 7.38 4.22 18.01实测值 43.95 5.28 7.59 4.45 18.011H (DMSO-d6，@125℃)0.93(d，3H，J＝6.45)，1.00(d，3H，J＝6.45)，1.75-1.80(m，2H)，1.88-1.93(m，3H)，2.72-3.00(m，5H)，3.17(s，3H)，3.23-3.29(m，2H)，3.50(br m，1H)，4.23-4.25(m，1H)，4.53-4.96(m，3H)，7.16，17.18(s，4H).D＝-19.1°，c＝0.22(甲醇)
权利要求
1.一种下式的化合物、或其对映体、非对映体、可药用的盐、前体药物或溶剂化物 其中，A1和A2各自独立地为H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、苯基或取代的苯基；G1为S或O；G2为H、-C(O)OH、-C(O)NH2、5-四唑基、-C(O)N(R7)OH或-CH2OH；X为O或R8N；Y和Z各自独立地为-CH2-或-C(O)-；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H或烷基；R1也可为烷酰基；R1和A1可共同构成-(CH2)m；R8为H、烷基、苯基、苯烷基、取代的苯基、(取代的苯基)烷基或-C(O)R9；R9为H、烷基、苯基、苯烷基、取代的苯基或(取代的苯基)烷基；m为3或4；n为0、1或2；p为0、1或2；和q为0或1，但当p为0时，则q亦为0。
2.根据权利要求1的化合物，其中A1和A2各自独立地为H或D-，L-或DL- -CH3，-CH(CH3)2，-CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)CH2CH3，-C(CH3)3，-CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH(OH)CH3， ，-CH2C(O)OH，-CH2CH2C(O)OH，-CH2C(O)NH2，-CH2CH2C(O)NR11R12(其中R11和R12各自独立地为H、烷基或苯基，且R11和R12可共同构成-(CH2)o-(其中o为2至6))、-CH2CH2C(O)NHOH，-CH2SH，-CH2CH2SH，-CH2CH2S(O)2NH2，-CH2CH2OCH3或-CH2CH2SCH3.
3.根据权利要求2的化合物，其中A1和A2各自独立地为H或L- -CH3，-CH(CH3)2，-CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)CH2CH3，-C(CH3)3，-CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH(OH)CH3， ，-CH2C(O)OH，-CH2CH2C(O)OH，-CH2C(O)NH2，-CH2CH2C(O)NR11R12(其中R11和R12各自独立地为H、烷基或苯基，且R11和R12可共同构成-(CH2)o-(其中o为2至6)，-CH2CH2C(O)NHOH，-CH2SH，-CH2CH2SH，-CH2CH2S(O)2NH2，-CH2CH2OCH3or -CH2CH2SCH3.
4.根据权利要求3的化合物，其中A1为L- -CH3，-CH(CH3)2，-CH2CH(CH3)2，-C(CH3)3，-CH(CH3)CH2CH3，-CH2OH 或 -CH(OH)CH3;和A2为L- -CH3，-CH2CH2SCH3，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，CH2CH2C(O)NR11R12(其中R11和R12各自独立地为H、烷基或苯基，且R11和R12可共同构成-(CH2)o-(其中o为2至6))、-CH2CH2OCH3或-CH2CH2SH。
5.根据权利要求1的化合物，其中n为1。
6.根据权利要求1的化合物，其中R8为H。
7.根据权利要求1的化合物，其中A1为L-CH3，-CH(CH3)2，-CH2CH(CH3)2，-C(CH3)3，-CH(CH3)CH2CH3，-CH2OH或-CH(OH)CH3;A2为L-CH2CH2SCH3，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CH2C(O)NR11R12(其中R11和R12各自独立地为H、烷基或苯基，且R11和R12可共同构成-(CH2)o-(其中o为2至6)、-CH2CH2OCH3或-CH2CH2SH;G1为S;G2为-C(O)OH;X为R8N;Y为-CH2-;R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自为H;n为1;p为1。
8.根据权利要求1的下式的化合物、或其对映体、非对映体、可药用的盐、前体药物或溶剂化物 其中A1和A2各自独立地为H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、苯基或取代的苯基;G1为S或O;G2为H、-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)N(R7)OH或-CH2OH;X为O或R8N;R1、R2、R3、R4和R7各自独立地为H或烷基;R1也可为烷酰基;R1和A1可共同构成-(CH2)m;R8为H、烷基、苯基、苯烷基、取代的苯基、(取代的苯基)烷基或-C(O)R9;R9为H、烷基、苯基、苯烷基、取代的苯基或(取代的苯基)烷基;m为3或4;n为0、1或2;p为0、1或2;和q为0或1，但如p为0，则q也为0。
9.按权利要求1的下式化合物或其对映体、非对映体、可药用的盐、前体药物或溶剂化物 其中，A1和A2各自独立地为H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、苯基或取代的苯基;X为O或R8N;Y和Z各自独立地为-CH2-或-C(O)-;R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H或烷基;R1也可为烷酰基;R1和A1可共同构成-(CH2)m;R8为H、烷基、苯基、苯烷基、取代的苯基、(取代的苯基)烷基或-C(O)R9;R9为H、烷基、苯基、苯烷基、取代的苯基或(取代的苯基)烷基;m为3或4;n为0、1或2;p为0、1或2;和q为0或1，但如p为0，则q也为0。
10.按权利要求9的化合物，其中A1为L--CH3，-CH(CH3)2，-CH2CH(CH3)2，-C(CH3)3，-CH(CH3)CH2CH3，-CH2OH 或 -CH(OH)CH3;A2为L--(CH2)2SCH3，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CH2C(O)NR11R12(其中R11和R12各自独立地为H、烷基或苯基，且R11和R12可共同构成-(CH2)o-(其中o为2至6))、-CH2CH2OCH3或-CH2CH2SH;Y为-CH2-;Z为-C(O)-;X为R8N;R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8为H;n为1;p为1。
11.按权利要求1的化合物，选自(R＊，S＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯，(R＊)-N-[[2-[N-[3-巯基-1-氧丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(R＊，R＊)-N-[[2-[2-(L-半胱氨酰氨基)-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(R＊)-N-[[2-[N-(3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(R＊)-N-[[2-[N-(3-巯基丙基)-L-丙氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(R＊)-N-[[2-[N-(3-巯基丙基)-N-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(R＊，R＊)-N-[[2-[N-(3-巯基丙基)氨基]-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(R＊)-N-[[2-[N-(3-巯基丙基)-L-脯氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(R＊)-N-[[2-[N-(2-巯基乙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(R＊)-N-[[2-[N-(3-巯基-1-氧丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯，(R＊，S＊)-2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-[3-(甲硫基)丙基]-3-异喹啉羧酰胺，(R＊)-2-[N-(3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-[3-(甲硫基)丙基]-3-异喹啉羧酰胺，(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-丙氨酸，(R＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-4-羟基-1-氧丁基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(R＊，R＊)-2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-(1-(羟甲基)-3-(甲硫基)丙基]-3-异喹啉羧酰胺，(R＊)-N-[[2-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-苯丙氨酸，(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-丝氨酸，(R＊)-N2-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N-羟基-L-蛋氨酰胺，(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-3-(2-噻吩基)-DL-丙氨酸，(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)甘氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(R＊)-N2-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-组氨酸，(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-3-(苯甲基)-L-丙氨酸，(R＊)-N-[[2-[N-(L-丝氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(R＊，R＊)-2-[N-(3-巯基-1-氧丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-[3-(甲硫基)-1-(1H-四唑-5-基)丙基]-3-异喹啉羧酰胺，(R＊，S＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-N-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(R＊，S＊，S＊)-N-[[2-[2-[(2-氨基-3-巯基丙基)氨基]-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(R＊)-N-[[1-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基]羰基]-L-蛋氨酸，(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯[3S-[2[R＊(S＊)]，3R＊(R＊)]]-2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-(四氢-2-氧代-3-呋喃基)-3-异喹啉羧酰胺，(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N-羟基-L-蛋氨酰胺，[R-(R＊，S＊)]-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，[R-(R＊，S＊)]-2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-(四氢-2-氧代-3-噻吩基)-3-异喹啉羧酰胺，(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-天冬酰胺，(S＊，R＊)-N-[[2-[(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-正亮氨酸，(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-γ-(氨基磺酰基)-L-α-氨基丁酸，(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酸，(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N5-羟基-L-谷氨酰胺，[R-(R＊，S＊)]-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酰胺，N-[[(S)-2-[N-[(R)-2-氨基-3-巯基丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-2-甲基-DL-蛋氨酸，(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-丙氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-亮氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，[R＊[R＊(S＊)]]-N-[[2-[2-[(2-氨基-3-巯基丙基)氨基-1-氧丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(S＊，R＊)-N-[[2-[2-[(2-氨基-3-巯基丙基)氨基]-4-甲基戊基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(R)-N-[[2-[1-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-脯氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，[R＊[S＊(S＊)]]-N-[[2-[(1-(2-氨基-3-巯基丙基)-2-甲基-2-吡咯烷基]羰基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，[R＊[R＊(S＊)]]-N-[(2-[[(2-氨基-3-巯基丙基)氨基]苯乙酰基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，[R＊[R＊(S＊)]]-N-[[2-[2-[(2-氨基-3-巯基丙基)氨基]-2-环己基乙酰基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯，(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N5-甲基-L-谷氨酰胺，(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，甲酯，[R＊[R＊(S＊)]]-N-[[2-[2-[(2-氨基-3-巯基丙基)氨基]-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N-甲基-L-蛋氨酸，(S＊，R＊)-N-[[2-[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)甲基氨基]-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(S＊，R＊)-N-[[2-[N-乙酰基-N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[3-巯基-2-(甲氨基)丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(S＊，R＊)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-[3-巯基-2-[(苯甲基)氨基]丙基]-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[2-(乙酰氨基)-3-巯基丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，[R＊(S＊(S＊)]]-N-[[2-[N-[2-氨基-3-[(2-氨基-2-羧乙基)联硫基]丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(S＊，R＊)-N，N′-联硫基二(2-氨基-3，1-丙二基)二[N-[[2-(L-缬氨酰)-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[2-氨基-3-(甲基联硫基)丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，N-[[(S)-1，2，3，4-四氢-2-[N-[[(4R)-2-甲基-4-噻唑烷基]甲基]-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(S＊，R＊)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-(4-噻唑烷基甲基)-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[2-(乙酰氨基)-3-(乙酰硫基)丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，N-[[(S)-1，2，3，4-四氢-2-[N-(2-羟基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(S＊，R＊)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-[3-巯基-2-[(3-苯基丙基)氨基]丙基]-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]-羰基]-N-羟基-N-甲基-L-蛋氨酰胺，和(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-O-甲基-L-高丝氨酸。
12.抑制法呢基蛋白转移酶的方法，包括给哺乳动物受治者施以有效抑制法呢基蛋白转移酶的量的按权利要求1的化合物。
13.抑制异戊二烯基转移酶的方法，包括给哺乳动物受治者施以有效抑制异戊二烯基转移酶的量的按权利要求1的化合物。
14.抑制肿瘤的方法，包括给哺乳动物受治者施以有效抑制肿瘤的量的按权利要求1的化合物。
15.治疗与通过Ras的信号传导途径有关的疾病的方法，包括给哺乳动物受治者施以有效地治疗所述疾病的量的按权利要求1的化合物。
16.治疗与经法呢基蛋白转移酶后翻译改性的蛋白质有关的疾病的方法，包括给哺乳动物受治者施以有效地治疗所述疾病的量的按权利要求1的化合物。
17.一种下式的化合物、它的对映体、非对映体、可药用的盐、前体药物和溶剂化物 其中A1和A2各自独立地为H或天然D-、L-或DL-氨基酸侧链中的任何一种;W为CH-R4;X为O或R5N;Y为S或O;Z为H、C(O)OH、四唑基、C(O)N(R7)OH或C(O)CH2OH;R1、R2、R3、R4和R7各自独立地为H或烷基;R1和A1可共同构成(CH2)m;R5为H、烷基、苯基、苯烷基或C(O)R6，其中苯基和苯烷基可在苯环上被任选取代;R6为H、烷基、苯基或苯烷基，其中苯基和苯烷基可在苯环上被任选取代;m为3或4;n为0、1或2;p为1或2;和q为0或1。
18.一种下式的化合物或其对映体、非对映体、可药用的盐、前体药物或溶剂化物 其中，A1和A2各自独立地为H、烷基、取代的烷基、苯基或取代的苯基;G1为S或O;G2为H、-C(O)OH、-C(O)NH2、5-四唑基、-C(O)N(R7)OH或-CH2OH;X为O或R8N;Y和Z各自独立地为-CH2-或-C(O)-;R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H或烷基;R1和A1可共同构成-(CH2)m;R8为H、烷基、苯基、苯烷基、取代的苯基、(取代的苯基)烷基或-C(O)R9;R9为H、烷基、苯基、苯烷基、取代的苯基或(取代的苯基)烷基;m为3或4;n为0、1或2;p为0、1或2;和q为0或1，但如p为0，则q也为0。
全文摘要
可抑制法呢基蛋白转移酶的上式化合物、它的对映体、非对映体、可药用的盐、前体药物或溶剂化物(其中各代号意义详见说明书)。
文档编号C07K5/103GK1098408SQ94103570
公开日1995年2月8日 申请日期1994年3月31日 优先权日1993年4月2日
发明者D·V·帕特尔, T·B·克莱恩, C·A·迈耶斯, K·列瑟里斯, R·S·拜德 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司
技术领域：
本发明涉及能抑制法呢基蛋白转移酶和Ras蛋白法呢基化、因而可用作抗癌剂的化合物。这些化合物除可用于治疗癌症之外，还可用于治疗与经过Ras的信号传导途径有关的疾病及与被法呢基蛋白转移酶后翻译改性的含CAAX蛋白(不包括Ras)有关的疾病。这些化合物还可作其它异戊二烯基转移酶的抑制剂，因而可有效地治疗与蛋白质的其它异戊二烯基改性有关的疾病。
哺乳动物Ras基因族包括H-ras、K-ras和N-ras三种基因。Ras蛋白是一族调节细胞生长和分化的GTP结合和水解蛋白。抑制其GTP酶活性的正常Ras蛋白的过度生产或突变会导致无控制的细胞分化。
Ras的转变活性取决于该蛋白对质膜的定位。这种膜结合通过该胞质溶胶的Ras蛋白的一系列后翻译改性而发生。这一系列过程中首要而决定性的步骤是这些蛋白的法呢基化。这一反应由法呢基蛋白转移酶(FPT)催化，而焦磷酸法呢酯则作为该反应的法呢基供体。Ras C端含有一个称作“Cys-Aaa1-Aaa2-Xaa”盒(CAAX盒)的基序，其中Cys为半胱氨酸，Aaa为脂肪族氨基酸，Xaa为丝氨酸或蛋氨酸。法呢基化反应发生在CAAX盒的半胱氨酰残基(Cys-186)上，因而通过硫醚键与蛋白质上的异戊二烯基团相接。
根据本发明，式Ⅰ化合物、它的对映体和非对映体，以及它的可药用的盐类、前体药物及其溶剂化物抑制S-法呢基蛋白转移酶，该转移酶与Ras致癌基因的官能有关。在式Ⅰ及整个说明书中，除非另外指明，式中各符号定义如下 A1和A2各自独立地为H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、苯基或取代苯基;
G1为S或O;
G2为H、-C(O)OH、-C(O)NH2、5-四唑基、-C(O)N(R7)OH或-CH2OH;
X为O或R8N;
Y和Z各自独立地为-CH2或-C(O)-;
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H或烷基;
R1也可以为烷酰基;
R1和A1可共同构成-(CH2)m;
R8为H、烷基、苯基、苯烷基、取代苯基、(取代苯基)烷基或-C(O)R9;
R9为H、烷基、苯基、苯烷基、取代苯基或(取代苯基)烷基;
m为3或4;
n为0、1或2;
p为0、1或2;
q为0或1，但当P为0时，q亦为0。
下面列出用于描述本发明的各种术语。除非另外特别限定，这些定义(单独或作为大基团的一部分)适用于整个说明书中所用到的术语。
术语“烷基”或“烷-”指未取代的含有1至7个碳原子的直链或支链碳氢基团。“低级烷基”指未取代的含有1至4个碳原子的烷基。
术语“环烷基”指含有3至8个碳原子的环状碳氢基团。
术语“卤素”或“卤”指氟、氯、溴和碘。
术语“烷氧基”指烷基-O-。
术语“烷酰基”指烷基-C(O)-。
术语“烷酰氧基”指烷基-C(O)-O-。
术语“烷氨基”和“二烷基氨基”分别指(烷基)NH-和(烷基)2N-。
术语“烷酰氨基”指烷基-C(O)-NH-。
术语“烷硫基”指烷基-S-。
术语“烷基硫羰”指烷基-S(O)-。
术语“烷基磺酰基”指烷基-S(O)2-。
术语“氨基甲酰”指-C(O)NH2。
术语“烷氧羰基”指烷基-O-C(O)-。
术语“取代烷基”和“取代环烷基”分别指被(例如)一至四个下述取代基取代的烷基或环烷基卤素、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、巯基、烷硫基、烷基硫羰、烷基磺酰基、磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰、N-羟基氨基甲酰、烷氧羰基、苯基、取代苯基、胍基、吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基，等等。
术语“取代苯基”指被(例如)一至四个下述取代基取代的苯基烷基、卤素、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、巯基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰、烷氧羰基、烷基硫羰、烷基磺酰基、磺酰氨基，等等。
式Ⅰ化合物所成的盐也在本发明的范围之内。虽然在(如)分离和提纯本发明化合物时也用到其他盐，但优选可药用的(即无毒、生理学上可接受的)盐。
式Ⅰ化合物可与碱金属(如钠、钾和锂)、碱土金属(如钙和镁)、有机碱(如二环己基胺、三丁胺、吡啶及氨基酸，如精氨酸、赖氨酸等)成盐。这类盐可通过在盐不溶介质或水性介质中用所需离子交换化合物Ⅰ中的羧酸质子得到(在水性介质中，随后进行蒸发)。
当化合物Ⅰ含有碱性部分(如氨基或取代氨基)时，它可与各种有机和无机酸成盐。这类盐包括与下列酸形成的盐氯化氢、溴化氢、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、苯磺酸、甲苯磺酸，以及与其他各种酸形成的盐(如硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐等)。这类盐可由化合物Ⅰ与等当量酸在盐不溶介质或水性介质中反应形成(在水性介质中，随后进行蒸发)。
另外，可形成两性离子(“内盐”)。
式Ⅰ化合物也可具有前体药物形式。任何将在体内转变而提供生物活性剂(即式Ⅰ化合物)的化合物均为在本发明的范围和精神之内的前体药物。例如，化合物Ⅰ可以是式Ⅱ的前体药物形式 其中R10是低级烷基，如甲基、乙基等;
取代的低级烷基，如2-(N-吗啉)乙基等;
低级芳烷基，如苄基、联苯甲基等;
(酰氧基)烷基，如(新戊酰氧基)甲基、1-(丙酰氧基)-2-甲基-1-丙基等;
(氨基酰氧基)芳酰氧基烷基，如对-氨基乙酰氧基苯甲酰氧基甲基等;
(氨基烷氧基)芳酰氧基烷基，如对-2-[(N-吗啉)乙氧基]苯甲酰氧基甲基等;
取代酰胺类，如N，N-二(2-羟乙基)乙酰氨基、4-甲基哌嗪-1-乙酰基、4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙酰基等;或二氧戊环甲基，如(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基等。
另外，对于其中A2为-(CH2)wOH(其中w为2或3)、G2为-C(O)OH的式Ⅰ化合物，A2和G2可结合起来形成内酯环，该环可在体内打开提供式Ⅰ化合物，其中A2为-(CH2)wOH(其中w为2或3)、G2为-C(O)OH。
不同形式的前体药物为本领域内众所周知。这类前体药物衍生物的实例可参见a)Design of Prodrugs(H.Bundgaard 编，Elsevier，1985)和Method in Enzymology，42卷，309-396页(K.Widder等编，Academic Press，1985);
b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编，第5章“前体药物的设计和应用”(H.Bundgaard)，113-191页(1991);
c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38页(1992);
d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285页(1998);
e)N.Kakeya等，Chem.Pharm.Bull.，32，692页((1984)。
应进一步理解的是，化合物Ⅰ的溶剂化物(如水合物)也在本发明的范围之内。溶剂化的方法为本领域内公知。
对于化合物Ⅰ，优选的部分如下A1和A2各自独立地为H或D-，L-或DL- -CH3，-CH(CH3)2，-CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)CH2CH3，-C(CH3)3，-CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH(OH)CH3， ，
，-CH2C(O)OH，-CH2CH2C(O)OH，-CH2C(O)NH2，-CH2CH2C(O)NR11R12，(其中R11和R12各自独立地为H、烷基或苯基，且R11和R12可共同构成-(CH2)o-，其中o为2至6)、-CH2CH2C(O)NHOH，-CH2SH，-CH2CH2SH，-CH2CH2S(O)2NH2，-CH2CH2OCH3或 -CH2CH2SCH3.
特别优选的部分如下A1为-CH3，-CH(CH3)2，-CH2CH(CH3)2，-C(CH3)3，-CH(CH3)CH2CH3，-CH2OH 或 -CH(OH)CH3;
A2为-CH2CH2SCH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2C(O)NR11R12(其中R11和R12各自独立地为H、烷基或苯基，且R11和R12可共同构成-(CH2)o-，其中o为2至6)、-CH2CH2OCH3或-CH2CH2SH;
G1为S;
G2为-C(O)OH;
X为R8N;
Y为-CH2-;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8为H;
n为1;
p为1。
式Ⅰ化合物为S-法呢基蛋白转移酶的抑制剂，因而可用于治疗各种癌症，包括(但不限于)下列疾病-癌，包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌和皮肤癌;
-淋巴细胞系的生血肿瘤，包括急性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤和Burketts淋巴瘤;
-髓细胞系的生血肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病和前髓细胞白血病;
-起源于间质的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤;和-其他肿瘤，包括黑瘤、精原细胞瘤、tetratocarcinoma、成神经细胞瘤和神经胶质瘤。
式Ⅰ化合物特别适用于治疗涉及Ras的高发病率肿瘤，如结肠、肺、胰腺肿瘤。通过施用含有一种或多种本发明化合物的组合物，可抑制哺乳动物宿主的肿瘤生长。
除癌症外，式Ⅰ化合物也可用于治疗可能与经过Ras的信号传导途径有关的疾病，如神经纤维瘤。
式Ⅰ化合物也可用于治疗与也被法泥基蛋白转移酶后翻译改性的除Ras之外的含CAAX的蛋白(如核纤层蛋白和转导蛋白)有关的疾病。
式Ⅰ化合物还可用作其它异戊二烯基转移酶(如牻牛儿基牻牛儿基转移酶)的抑制剂，因而可有效地治疗与蛋白(如rap、rab、rac、rho基因产物等)的其它异戊二烯基改性(如牻牛儿基牻牛儿基化)有关的疾病。例如，最近的研究发现，肝炎丁种病毒(HDV)的丁种抗原大异构的牻牛儿基牻牛儿基化是产生病毒感染的必要条件，因而这些化合物可用作抗HDV感染的药物(J.S.Glenn等，Science，256，1331页(1992))。
本发明的化合物也可与已知抗癌药和细胞毒素并用。如果制成固定剂型，这类并用产品中所用的本发明的化合物的剂量在如下所述范围内，其他药物活性剂的剂量也在其许可范围内。当不宜采用组合制剂时，式Ⅰ化合物可与已知抗癌药或细胞毒素顺次使用。
本发明的化合物可与药物赋形剂或稀释剂制成制剂，经口服、静脉内或皮下给药。药物组合物可按经典方法，采用适合于所需给药方式的固体或液体赋形剂、稀释剂及添加剂进行配制。若口服给药，化合物可以片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂等形式给药。这些化合物可以单剂量或2至4分剂量形式给药，其剂量范围约为0.05至50mg/kg/天，优选少于50mg/kg/天。
下面式Ⅲ化合物可与式Ⅳ的氨基酸的羧酸保护衍生物偶合生成下面式Ⅴ化合物
式Ⅲ中，Pro1为胺保护基团(如叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)等);式Ⅴ中，Pro2为羧酸保护基团(如烷基、苄基、对-甲氧基苄基等)。
关于其他的胺基和羧酸保护基团的实例(连同生成及最终去保护的方法)，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第二版，John Wiley & Sons，New York，1991。
可用于这一偶合的各种偶合剂包括1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(EDCI)与1-羟基苯并三唑(HOBT)、二环己基碳二亚胺(DCC)与HOBT、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻(BOP)与(或无)HOBT、羰基二咪唑(CDI)、二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(BOP氯化物)、氯代甲酸异丙酯(IPCF)等。
式Ⅳ化合物为本领域内已知。例如参见R.M.Williams，“Synthesis of Optically Active α-Amino Acids”，Pergamon Press，Oxford，1989。
式Ⅲ化合物可用本领域已知方法制备。例如，对于其中n为1、R3为烷基的式Ⅲ化合物的制备，可参见(如)J.W.Skiles等，J.Med.Chem.，29，784(1986)和U.Schollkopf等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，26，143(1987);对于其中R4为烷基、n为1的式Ⅲ化合物的制备，参见(如)I.Huber和D.Seebach，Helvitica Chim Acta，70，1944(1987);对于其中n为0、R3为H的式Ⅲ化合物的制备，参见(如)J.L.Stanton等，J.Med.Chem.，26，1267(1983);对于其中n为2、R3为H的式Ⅲ化合物的制备，参见(如)M.Okada等，JP 02，193，971，1990年7月31日。
式Ⅴ化合物可用适当的N-去保护剂处理得到式Ⅵ的相应的游离胺 (适当选择Pro1和Pro2保护基团使得Pro1可在Pro2存在下被选择性地除去。)式Ⅵ的胺可采用适当的偶合剂(如BOP-Cl)与适当的式Ⅶ的胺保护氨基酸(其中Pro3为胺保护基团)偶合生成式Ⅷ化合物
(式Ⅶ化合物为本领域内已知。例如参见R.M.Williams，“Synthesis of Optically Active α-Amino Acids”，Pergamon Press，Oxford，1989.)式Ⅷ化合物也可按下述方法制备式Ⅸ的C-端基保护氨基酸(其中Pro4为羧酸保护基团)与上述式Ⅶ的胺保护氨基酸偶合得到式Ⅹ化合物
化合物Ⅹ的Pro4保护基团可用本领域已知方法选择性除去而得到下面式Ⅺ化合物 (适当选择Pro3和Pro4保护基使得Pro4可在Pro3存在下被选择除去。)然后式Ⅺ化合物与式Ⅳ的氨基酯偶合得到化合物Ⅷ。
式Ⅷ化合物可用本领域已知方法进行选择性N去保护而得到式Ⅻ的胺 (适当选择Pro2和Pro3保护基团使得Pro3可在Pro2存在下被选择除去。)用适当的偶合剂使式Ⅻ的胺与式ⅩⅢ的酸(其中X1和G1被任选保护)偶合，得到式ⅩⅣ化合物
然后去掉ⅩⅣ的Pro2保护基团，除去保护X1和G1的任选保护基团，得到其中Y和Z为-C(O)-、G2为-C(O)OH的式Ⅰ化合物(对于X和G1的保护基团的实例、它们的形成和去除过程，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley & sons，New York，1991)。
作为一种供选择的方案，除去式Ⅹ化合物的氮保护基团(Pro3)得到式ⅩⅤ的胺 然后式ⅩⅤ的胺可与式ⅩⅢ的酸偶合得到其中X和G1被任选保护的式ⅩⅥ化合物 选择除去化合物ⅩⅥ的Pro4保护基团得到式ⅩⅦ的酸 式ⅩⅦ的酸可与式Ⅳ的胺偶合得到式ⅩⅣ化合物。然后去掉ⅩⅣ的Pro2保护基团，除去X和G1的任选保护基团，也得到其中Y和Z为-C(O)-、G2为-C(O)OH的式Ⅰ化合物。
其中Y和Z为-C(O)-、G2为-C(O)OH或-C(O)NH2的式Ⅰ化合物可用本领域已知方法通过自动固相肽合成制备。其实例可参见a)M.Bodanszky and A.Bodanszky，“The Practice of Peptide Synthesis”，Springer-Verlag，Berlin/Heidelberg/New York/Tokyo，1984.
b)J.M.Stewart and J.D.Young，“Solid Phase Peptide Synthesis”，Pierce Chemical Co.，Rockport，Illinois，1984.
用还原剂(如硼烷)还原下面式ⅩⅧ化合物(其中Pro5为胺保护基团(如叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)等))，得到式ⅩⅨ的醇 式ⅩⅨ化合物可用本领域已知方法进行N去保护得到式ⅩⅨa的胺 式ⅩⅨa的胺可与式ⅩⅦ化合物偶合得到式ⅩⅩ化合物
然后除去保护X和G1的任选保护基团得到其中Y和Z为-C(O)、G2为-CH2OH的式Ⅰ化合物。
式ⅩⅧ化合物为本领域内已知。例如参见R.M.Williams，“Synthesis of Optically Active α-Amino Acids”，Pergamon Press，Oxford，1989。
其中Y和Z为-C(O)-、G2为-CH2OH的式Ⅰ化合物也可采用自动固相肽合成方法制备，其中最后将产物从其固体载体上释出的常规步骤采用J.M.Stewart等的美国专利4，254，023(1981)所述的方法。例如，惯常附着于苯乙酰氨基甲基(PAM)树脂上的C末端氨基酸残基在适当的溶剂(如四氢呋喃)中用硼氢化锂处理后，以伯醇的形式释出。
式ⅩⅦ化合物与式ⅩⅪ化合物偶合并除去X和G1上的任选保护基团得到其中Y和Z为-C(O)-、G2为H的式Ⅰ化合物。式ⅩⅪ化合物可用本领域已知方法制备。
用本领域已知方法选择除去式ⅩⅣ化合物中的Pro2基团，得到其中X和G1被任选保护的式ⅩⅫ化合物
式ⅩⅫ化合物可用本领域已知方法与下面式ⅩⅩⅢ的烷氧基胺(其中Pro6为本领域已知的适当的保护基团，如苄基、2-四氢吡喃基(THP)等)偶合，得到其中X和G1被任选保护的式ⅩⅩⅣ的异羟肟醚 依Pro6、X和G1的定义按要求对式ⅩⅩⅣ化合物进行适当的去保护，得到其中Y和Z为-C(O)-、G2为C(O)N(R7)OH的式Ⅰ化合物。
式ⅩⅧ的酸可用本领域内已知方法与氨偶合生成式ⅩⅩⅤ的酰胺 可用本领域内已知方法(如在吡啶中用POCl3或在吡啶中用对甲苯磺酰氯)使式ⅩⅩⅤ的酰胺脱水生成式ⅩⅩⅥ的腈 可用本领域已知方法将式ⅩⅩⅥ化合物转化成式ⅩⅩⅦ的四唑(其中Pro7为适当的四唑保护基团) 例如，在有机溶剂(如甲苯)中加热式ⅩⅩⅥ化合物，然后用氢氧化物和三苯甲基氯处理，得到其中Pro7为三苯甲游基的式ⅩⅩⅦ化合物。例如参见P.Brooks等，J.Chem.Soc.，925(1960);Y.Hirotsu等，Bull.Chem.Soc.Japan，40，2945(1967);Z.Grzonka和B.Liberek，Roczniki Chemii，Ann.Soc.Chim.Polonorum，45，967(1971)。
作为一种供选择的方案，式ⅩⅧ化合物也可用本领域已知方法与式ⅩⅩⅧ的胺偶合，得到式ⅩⅩⅨ的酰胺ⅩⅩⅧNH2-Pro7 式ⅩⅩⅨ的酰胺可在本领域内已知条件(如按J.V.Duncia等，J.Org.Chem.，56，2395(1991)所述，在四氢呋喃中用叠氮基三甲基甲硅烷、三苯膦、叠氮基二羧酸二乙酯)下处理，得到式ⅩⅩⅦ化合物。例如，其中Pro7为氰乙基的式ⅩⅩⅦ化合物便可用这一方法制备。
除去式ⅩⅩⅦ化合物中的Pro5保护基团得到式ⅩⅩⅩ的胺 式ⅩⅩⅩ的胺可与式ⅩⅦ的酸偶合得到式ⅩⅩⅪ化合物(其中X和G1被任选保护)
依Pro7、X和G1的定义用本领域已知方法按要求对式ⅩⅩⅪ化合物进行适当的去保护，得到其中Y和Z为-C(O)-、G2为5-四唑基的式Ⅰ化合物。
可用本领域内已知方法将式Ⅶ的氨基酸(其中Pro3为适当的氨基保护基团)转化成式ⅩⅩⅫ的N-甲氧基-N-甲基酰胺 可用本领域内已知方法(如Fehrentz等，Synthesis，676(1983))将式ⅩⅩⅫ化合物还原成式ⅩⅩⅩⅢ的醛 作为一种供选择的方案，式ⅩⅩⅩⅢ化合物可按下述方法制备用还原剂(如硼烷)还原Ⅶ化合物，然后用(例如)Swern氧化法氧化所得的醇(如Luly等，J.Org.Chem.，52，1487(1987);Stanfield等，J.Org.Chem.，46，4797(1981))。
在另一种供选择的方案中，式ⅩⅩⅩⅢ化合物可用还原剂(如二异丁基氢化铝)还原式Ⅶ化合物的酯来制备。参见(例如)Rich等，J.Org.Chem.，43，3624(1978)。
可采用本领域内已知方法(如Borch等，J.Am.Chem.Soc.，93，2897(1971))，用式Ⅵ的胺将式ⅩⅩⅩⅢ的N保护醛还原胺化，得到式ⅩⅩⅩⅣ化合物 式ⅩⅩⅩⅣ化合物可用适当的N去保护剂处理，得到相应的式ⅩⅩⅩⅤ的游离胺 (适当选择Pro2和Pro3保护基团使得Pro3可在Pro2存在下被选择除去。)可用适当的偶合剂使式ⅩⅩⅩⅤ化合物与式ⅩⅢ的酸(其中X和G1被任选保护)偶合，得到式ⅩⅩⅩⅥ化合物
去掉ⅩⅩⅩⅥ的Pro2保护基团并除去X和G1上的任选保护基团，得到其中Y为-C(O)-、Z为-CH2-、G2为C(O)OH的式Ⅰ化合物(对于X和G1的保护基团的实例、它们的形成和除去过程，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第二版，John Wiley & Sons，New York，1991)。
也可用本领域内已知方法(如Fehrentz等，Synthesis，676(1983))将式ⅩⅢ的酸(其中X和G1被任选保护)转化成式ⅩⅩⅩⅦ的N-甲氧基-N甲基酰胺 可用本领域内已知方法(如Fehrentz等，Synthesis，676(1983))将式ⅩⅩⅩⅦ化合物选择性还原成式ⅩⅩⅩⅧ的醛 可采用本领域内已知方法(如Borch等，J.Am.Chem.Soc.，93，2897(1971))，用式Ⅻ的胺将式ⅩⅩⅩⅧ的醛还原胺化，得到式ⅩⅩⅩⅨ化合物 去掉ⅩⅩⅩⅨ中的Pro2保护基团并除去X和G1上的任选保护基，得到其中Y为-CH2-、Z为-C(O)-、G2为C(O)OH的式Ⅰ化合物。
组合上述适当步骤，本领域技术人员可制得其中Y和Z都为-CH2-、G2为C(O)OH的式Ⅰ化合物。另外，通过组合上述适当步骤，本领域技术人员也可制备其中Y和Z之一或二者皆为-CH2-、G2为H、-C(O)NH2、5-四唑基、-C(O)N(R7)OH或CH2OH的式Ⅰ化合物。
在另一种方案中，可用本领域内已知方法(Borch等，J.Am.Chem.Soc.，93，2897(1971))，用式ⅩⅩⅩⅩ的胺(其中Pro8为羧酸保护基团，如烷基、苄基、对甲氧基苄基等)将式ⅩⅩⅩⅧ的醛还原胺化，得到式ⅩⅩⅩⅪ化合物
可用本领域内已知方法选择性除去Pro8保护基，得到相应的羧酸，该羧酸可与式Ⅵ的胺偶合得到式ⅩⅩⅩⅨ化合物。按上述方法除去保护基团，得到其中Y为-CH2-、Z为-C(O)-、G2为C(O)OH的式Ⅰ化合物。
在又一种方案中，可用适当的N保护基团Pro9(如Cbz基团)在仲胺上对其中R1为H的式ⅩⅩⅩⅪ化合物进行保护，得到式ⅩⅩⅩⅫ化合物 可用本领域内已知方法选择性除去式ⅩⅩⅩⅫ化合物的Pro8保护基团，得到相应的羧酸，该羧酸可与式Ⅸ的胺偶合得到式ⅩⅩⅩⅩⅢ化合物
可用本领域内已知方法选择性除去式ⅩⅩⅩⅩⅢ化合物的Pro4保护基团，得到相应的羧酸，该羧酸可与式Ⅳ的胺偶合得到式ⅩⅩⅩⅩⅣ化合物 去掉ⅩⅩⅩⅩⅣ的Pro2保护基团，除去N保护基团Pro9(例如用三氟乙酸、苯硫基甲烷和溴代三甲基甲硅烷的混合物)，并除去X和G1上的任选保护基，得到其中Y为-CH2-、Z为-C(O)-、R1为H、G2为C(O)OH的式Ⅰ化合物。
在这些方法中，侧链保护基团可用于保护带有反应性官能团(如羟基、羧基、氨基、巯基、胍基、咪唑基、吲哚基等)的氨基酸。用于保护任何氨基酸残基的具体保护团依待保护的侧链而定且为本领域内公知。侧链保护基团的实例包括用于保护羟基的乙酰基、苯甲酰基、苄基、叔丁基等;用于保护羧基的环己基、苄基、甲基、乙基、叔丁基等;用于保护巯基的苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、乙酰基、乙酰氨基甲基、三苯甲基(三苯甲游基)等;用于保护氨基的叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基](Fmoc)、邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基(Teoc)等;用于保护咪唑基的2，4-二硝基苯基、苄氧基甲基、Tos、Boc、三苯甲游基等;用于保护吲哚基的甲酰基、Cbz、Teoc、氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(TROC)等;用于保护胍基的甲苯磺酰基、硝基、二(1-金刚烷氧羰基)等。
根据需要，侧链保护基可通过(例如)在惰性溶剂或溶剂混合物中用一个或多个去保护剂处理来除去。关于保护基团和合适的去保护剂的实例，参见M.bodansky和A.Bodansky，“The Practice of Peptide Synthesis”，Springer-Verlag，Inc.(1984);以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第二版，John Wiley & Sons，New York，1991.
现在通过下述操作实施例进一步说明本发明，这些实施例为本发明的优选实施方案。除非另外指明，所有的温度均为摄氏度(℃)。这里例举的化合物包含一个碱性部分(如胺或取代的胺，可以以其有机或无机酸盐的形式存在。虽未在所有的实施例中均有这类明确说明，但这对于本领域技术人员是不言自明的。这些实施例仅作说明之用而无限定之意。
实施例1(R＊，S＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸
A.(R＊)-N-[[2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯在4℃下，搅拌(S)-3，4-二氢-2，3(1H)-异喹啉二羧酸的2-(1，1-二甲基乙基)酯(2.0g，7.21mmol)和L-蛋氨酸甲酯盐酸化物(1.44g，7.21mmol)的5∶15N-甲基吡咯烷酮-CH2Cl2溶液。加入N，N-二异丙基乙胺(1.23ml，7.21mmol)，随后加入N-羟基苯并三唑(974mg，7.21mmol)。将反应混合物搅拌5分钟，然后加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺·HCl(1.38g，7.21mmol)。反应混合物回到室温，搅拌过夜，并在CH2Cl2和饱和NaCl之间分配。有机相逐次用柠檬酸、NaHCO3和NaCl洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到2.64g(86%)化合物A。该化合物不经进一步提纯而直接用于下一步。
B.(R＊)-N-[(1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基)羰基]-L-蛋氨酸，甲酯在室温下，用10ml三氟乙酸和0.5ml甲硫醚处理化合物A(2g，6.22mmol)在10mlCH2Cl2中的溶液并搅拌0.5小时。将反应混合物真空浓缩，溶于CH2Cl2后再浓缩。重复该过程五次，得到透明玻璃状的化合物B(99%)。该化合物不经进一步提纯而直接用于下一步。
C.(R＊)-N-[[2-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯将化合物B(4.73mmol)溶于CH2Cl2(20ml)并冷却至0℃。加入N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸(2.06g，9.466mmol)、二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(1.2g，4.733mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.2g，1.6ml，9.466mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌24小时。补加二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(1.2g，4.733mmol)和N，N-二异丙基乙胺(590mg，0.8ml，4.733mmol)，并将反应混合物在0℃下再搅拌12小时。将反应混合物浓缩并用色谱法分离(硅胶，用50%乙酸乙酯、50%己烷洗脱)。收集有效级分并浓缩，得到化合物C，为透明油状物(2.4g，97%)。
D.(R＊)-N-[[2-(L-缬氨酰)-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯在室温下，将化合物C(190mg，0.45mmol)在甲硫醚(0.3ml)和4NHCl的二氧六环溶液中搅拌30分钟。将反应混合物真空浓缩，溶于CH2Cl2(30ml)并浓缩。重复后一过程五次，得到透明玻璃状的化合物D(99%)。该化合物不经进一步提纯而直接用于下一偶合步骤。
E.N2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-甲氧基-N-甲基-S-(三苯甲基)-L-半胱氨酰胺将N-丁氧羰基-S-三苯甲游基-L-半胱氨酸(20.0g，43.14mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺·HCl(8.3g，43.1mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(5.8g，43.1mmol)溶于二甲基甲酰胺(100ml)中。然后加入N，O-二甲基羟胺盐酸化物(4.91g，50.6mmol)和N，N-二异丙基乙胺(6.13g，8.3ml，47.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时，倾入水(50ml)中，并用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。合并有机层，用水(3×500ml)和盐水(200ml)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩并用色谱法分离(硅胶、用40%乙酸乙酯、60%己烷洗脱)。收集含产物的级分并浓缩，得到化合物E，为白色固体(19.95g，92%)。
F.N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-S-(三苯甲基)-L-半胱氨醛将化合物E(1.00g，1.89mmol)溶于四氢呋喃(4ml)中并将溶液冷却到0℃。在20分钟内滴加1M LiAlH4的四氢呋喃溶液(4.9ml，4.9mmol)。在0℃和氮气氛下，将反应混合物搅拌30分钟。加入乙醚(200ml)，在0℃下，滴加1M KHSO4(40ml)处理反应混合物。将混合物在0℃下再搅拌30分钟并分层。有机层用饱和NaHCO3(50ml)、1M KHSO4(50ml)和盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到化合物F，为白色玻璃状物(840mg，99%)，该物不经进一步提纯而立即将其用于下一步。
G.(R＊，S＊)-N-[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基-L-蛋氨酸，甲酯在室温下，将化合物D(0.45mmol)和化合物F(250mg，0.54mmol)溶于甲醇(10ml)和冰醋酸(0.2ml)中。将氰基硼氢化钠(28mg，0.45mmol)溶于甲醇(2ml)，并在30分钟内将其溶液逐滴加入。将反应混合物搅拌3小时。然后补加化合物F(125mg，0.27mmol)，将反应混合物再搅拌3小时。将混合物冷却至0℃，缓慢加入饱和NaHCO3(50ml)。然后用乙酸乙酯(60ml)萃取产物。乙酸乙酯层用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩并用色谱法分离(硅胶，用40%乙酸乙酯、50%己烷洗脱)。收集含产物的级分并浓缩，得到化合物G，为透明油状物(260mg，67%)。
H.(R＊，S＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸在室温下，将化合物G(1.8g，2.11mmol)溶于甲醇(30ml)和5N NaOH(10ml)中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用5N HCl中和至pH值为6，浓缩并溶于乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)中。分出水层，用5N HCl酸化至pH值为2，并用乙酸乙酯(100ml)萃取。合并有机层，用盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到白色固体。将其溶于CH2Cl2(10ml)、三氟乙酸(10ml)和三乙基甲硅烷(1.0ml)，并在室温下搅拌40分钟。将混合物浓缩，溶于CH2Cl2(50ml)，然后再浓缩。重复后一过程五次，得到粗产物，为白色胶粘固体(定量回收粗产物)。固体粗品用制备HPLC提纯(YMC-C18柱，2.2×25cm，5微米，120埃;溶剂A，0.1%三氟乙酸的水溶液;溶剂B，0.1%三氟乙酸的乙腈溶液40分钟，A、B混合物(含B25～35%)，流速9ml/分;220nm紫外监测)。合并含化合物H的级分并冻干，得到白色固体(790mg，75%产率)。
mp 103-104℃旋光度-44.2°(c＝0.5，甲醇)MS(M H) 497 .
元素分析(2.20 C2HF3O2，0.80 H2O)计算值C，45.03;H，5.68;N，7.99;F，13.40;
实测值C，45.03;H，5.44;N，7.95;F，12.99.
1H-NMR(CD3OD，270 MHz)δ(ppm)7.17(4H，m)，4.72(4H，m)，4.48(1H，m)，4.29(1H，m)，3.92(1H，m)，3.25(2H，m)，2.69(2H，m)，2.43(1H，m)，2.12(3H，m)，1.95(3H，d)，1.83(2H，m)，0.98(6H，m).
实施例2
(R＊)-N-[[2-N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸 A.(R＊)-N-[[2-N-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-S-(三苯甲基)-L-半光氨酰-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯在4℃下，用7.5ml三氟乙酸处理化合物1C(1.2g，2.3mmol)在7.5ml CH2Cl2中的溶液并搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，溶于CH2Cl2，并用N，N-二异丙基乙胺中和。将所得溶液加入冰浴冷冻的N-叔丁氧羰基-S-三苯甲游基-L-半胱氨酸(3.21g，6.9mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(三甲氨基)氟磷酸鏻(3.05g，6.9mmol)、N-羟基苯并三唑(936mg，6.9mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.2ml，9mmol)的四氢呋喃溶液中。使反应混合物回到室温并搅拌过夜。真空除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯。有机溶液逐次用饱和柠檬酸、NaHCO3和NaCl洗涤，然后用MgSO4干燥并真空浓缩，得到白色泡沫状残余物。在5×16硅胶柱上纯化，用25%至40%的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.34g(1.55mmol，67%)化合物A。
作为一种供选择的方案，将化合物1C(3g，5.75mmol)加入2N HCl的乙酸(10ml)和甲硫醚(1ml)溶液中。搅拌3小时后，真空除去溶剂，残余物用乙醚(3×50ml)研制。所得物质(2.4g)的乙酸乙酯(100ml)溶液用NaHCO3(20ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，将残余物(2.19g)溶于二甲基甲酰胺(30ml)并在N2下冷却至0℃。向其中加入N-叔丁氧羰基-S-三苯甲游基-L-半胱氨酸(2.42g，5.21mmol)、N，N-二异丙基乙胺(905ml，5.21mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻(2.30g，5.21mmol)。30分钟后，使反应混合物升至室温。搅拌6小时后，反应混合物用乙酸乙酯(300ml)稀释，并逐次用饱和NaHCO3(100ml)、磷酸缓冲液(pH＝4，100ml)和10%氯化锂(3×100ml)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物用硅胶柱提纯(用3∶1至1∶1的己烷/乙酸乙酯400ml洗脱)，得到化合物A(4.23g，86%)。
TLC∶Rf＝0.49(1∶1己烷/乙酸乙酯，用硫酸铈铵显色);
mp82-84℃。
B.(R＊)-N-[[2-[N-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-S-(三苯甲基)-L-半胱氨酰]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸在室温下，用LiOH(162mg，3.88mmol)在30ml H2O中的溶液处理化合物A(1.34g，1.55mmol)在90ml甲醇中的溶液3小时。真空除去甲醇，水溶液用水稀释，用乙醚洗涤并用饱和柠檬酸酸化。用乙酸乙酯将产物由水相中萃取出来。有机溶液用饱和NaCl洗涤并用MgSO4干燥，真空除去溶剂，得到650mg(0.76mmol，50%)化合物B，不经进一步提纯而将其直接用于下一步。
作为一种供选择的方案，在0℃下，向化合物A(1.0g，1.15mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液中加入1N NaOH(2.30ml，2.30mmol)。搅拌2小时后，将反应混合物倾入1N HCl(10ml)中并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物B(970mg，99%)。
TLCRf＝0.75(9∶1∶0.05氯仿/甲醇/乙酸，用硫酸铈铵显色);
mp112-115℃。
C.(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸在室温下，用95ml三氟乙酸、3ml苯硫基甲烷、1ml甲硫醚和1ml乙二硫醇的混合物处理化合物B3.5小时。真空除去挥发分，残余物用冷乙醚研制。收集到286mg(0.56mmol，74%)肽的粗品沉淀，用冷乙醚洗涤，最后用冰醋酸萃取。将乙酸溶液冻干，冻干物用反相HPLC纯化，采用25-60%溶剂B在溶剂A中的溶液梯度洗脱60分钟(溶剂A0.05%三氟乙酸的水溶液;溶液B0.05%三氟乙酸的乙腈溶液)，冻干后，得到120mg纯化合物C。
FAB-MS533(M Na )，511(MH )，362(M-Met H )，309(M-Tic Met H ).
分析结果 C28H34N4O5S2·C2HF3O2·H2O理论值C，47.22;H，5.82;N，8.85;S，10.12;F，8.55.
实测值C，47.21;H，5.67;N，8.60;S，10.15;F，8.41.
实施例3(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯 除反应在0℃进行外，采用上述由化合物B制备化合物2C的方法，由化合物2A(672mg，0.72mmol)制得标题化合物(100mg，27%)。
FAB-MS525(MH )，547(MNa ).
分析结果 C24H36N4O5S2·1.22C2HF3O2·0.14H2O理论值C，47.66;H，5.67;N，8.41;S，9.62;F，10.44.
实测值C，47.66;H，5.41;N，8.17;S，9.85;F，10.42.
实施例4(R＊)-N-[[2-[N-(3-巯基-1-氧代丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸
A.(R＊)-N-[[2-[N-[3-[(三苯甲基)硫基]-1-氧代丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯在0℃下，用50ml 1∶1的三氟乙酸/CH2Cl2处理化合物C(2.61g，5mmol)1小时。真空除去挥发分，将残余物溶于25ml四氢呋喃，用N，N-二异丙基乙胺中和，并将其加入冰冷的S-三苯甲游基-3-巯基丙酸(5.22g，15mmol，根据Kwang等，J.Med.Chem.，13，414(1970)所述方法制备)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻(6.65g，15mmol)、N-羟基苯并三唑(2.03g，15mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.7ml)在75ml四氢呋喃中的溶液中。使反应混合物回到室温并搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，残余物在乙酸乙酯和NaCl之间分配。有机相用柠檬酸、NaHCO3和NaCl洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到白色泡沫状残余物。将其在5×16硅胶柱上纯化，采用20-60%乙酸乙酯/己烷作洗脱液，得到2.07g(55%)化合物A。
B.(R＊)-N-[[2-[N-[3-[(三苯甲基)硫基]-1-氧代丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸按上述化合物2B的制备方法，用LiOH处理化合物A(1.59g，2.1mmol)，得到1.25g(88%)化合物B。
C.(R＊)-N-[[2-[N-(3-巯基-1-氧代丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸按化合物3A的制备中所述方法，将化合物B(740mg，1mmol)在三氟乙酸/苯硫基甲烷/甲硫醚/乙硫醇中去保护。除去挥发分后，将残余物用乙醚/戊烷研制，沉淀的粗产物用冷戊烷洗涤，然后用0.5%的三氟乙酸的乙腈溶液萃取。乙腈溶液用等体积的0.5%的三氟乙酸水溶液稀释，冻干后，将残余物用反相HPLC纯化，得到化合物C。
FAB-MS496(MH )，518(MNa ).
分析结果 C23H33N3O5S2·0.46C2HF3O2·0.03H2O理论值C，52.40;H，6.16;N，7.79;S，11.91;F，4.73实测值C，52.40;H，6.24;N，7.79;S，11.91;F，4.72.
实施例5(R＊，R＊)-N-[[2-[2-(L-半胱氨酰氨基)-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸
A.N2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-甲氧基-N-甲基-L-缬氨酰胺将N，O-二甲基盐酸胲(4.91g，50.6mmol)溶于CH2CL2(100ml)中。加入N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸(10.0g，46mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸化物(9.7g，50.6mmol)和N，N-二异丙基乙胺(6.13g，8.3ml，47.5mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌16小时，浓缩并用色谱法分离(硅胶，用40%乙酸乙酯、60%己烷洗脱)。收集有效级分并浓缩，得到化合物A，为透明油状物(3.5g，42%)。
B.N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨醛采用上述由化合物1E制备化合物1F的方法，由化合物A(3.5g，11.8mmol)制得化合物B(2.6g，99%;无色油状物)。
C.(R＊)-N-[[2-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯在室温下，向化合物B(2.6g，11.82mmol)和化合物1B(4.66g，13.0mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入冰醋酸(2.0ml)。在30分钟内分批加入氰基硼氢化钠(743mg，11.83mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将混合物冷却至0℃。缓慢加入饱和NaHCO3(100ml)并用乙酸乙酯(200ml)萃取产物。乙酸乙酯层用水(200ml)和盐水(100ml)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩并用色谱法纯化(硅胶，用50%乙醚、50%己烷洗脱)。收集含产物的级分并浓缩，得到化合物C，为透明油状物(1.5g，30%)。
D.(R＊，R＊)-N-[[2-[2-[[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-S-(三苯甲基)-L-半胱氨酰]氨基]-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯在室温下，将化合物C(1.5g，2.96mmol)在甲硫醚(0.4ml)和4N HCl的二氧六环溶液中搅拌30分钟。将混合物浓缩，溶于CH2Cl2(30ml)，然后再浓缩。重复后一过程五次，得到胺盐酸化物，为透明玻璃状物。将其溶于二甲基甲酰胺(20ml)和N，N-二异丙基乙胺(383mg，0.52ml，2.96mmol)中。将该溶液逐滴加入搅拌下的N-叔丁氧羰基-S-三苯甲游基-L-半胱氨酸(1.65g，3.55mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺·HCl(737mg，3.85mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(519mg，3.85mmol)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液中。将反应混合物搅拌16小时。将混合物倾入水(100ml)中并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取产物。合并乙酸乙酯层，用水(3×200ml)和盐水(100ml)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩并用色谱法纯化(硅胶，用50%乙酸乙酯、50%己烷洗脱)。收集含产物的级分并浓缩，得到化合物D，为透明油状物(1.9g，75%)。
E.(R＊，R＊)-N-[[2-[2-(L-半胱氨酰氨基)-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸采用上述由化合物1G制备化合物1H的方法，由化合物D(1.4g，1.64mmol)制得化合物E(50%)。
mp 112-113℃旋光度-55.7°(c＝0.5，甲醇)MS(M H) 497 .
元素分析 2.20 C2HF3O2，0.80 H2O计算值C，43.123;H，5.02;N，6.84;
实测值C，42.83;H，5.12;N，7.13.
1H-NMR(CD3OD，270 MHz)δ(ppm)7.28(4H，m)，4.57(2H，m)，4.39(1H，m)，4.22(2H，m)，4.11(1H，m)，3.14(4H，br m)，2.55(2H，m)，2.21(2H，m)，2.10(3H，s)，1.97(3H，m)，0.98(6H，m).
实施例6(R＊)-N-[[2-[N-(3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸 A.3-[(三苯甲基)硫基]-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺向搅拌下的S-三苯甲游基-3-硫基丙酸(4.5g，12.9mmol，根据Kwang等，J.Med.Chem.，13，414(1970)所述方法制备)的CH2Cl2(40ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(2.2ml，12.9mmol)，随后加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻(5.7g，12.9mmol)。数分钟后，补加二异丙基乙胺(2.2ml，12.9mmol)，并同时加入N，O-二甲基盐酸胲(1.31g，13.5mmol)。将溶液在室温下搅拌2小时。补加CH2Cl2(80ml)，溶液用1N KHSO4(3×)、饱和NaHCO3(3×)和盐水(2×)洗涤。有机层用MgSO4干燥并浓缩。残余物用乙酸乙酯/己烷重结晶两次，得到化合物A(4.12g，82%)。
B.[(三苯甲基)硫基]丙醛采用上述由化合物1E制备化合物1F的方法，由化合物A(1.8g，5.2mmol)制得化合物B(1.5g，88%)。
C.(R＊)-N-[[2-[N-[3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯采用与上述由化合物5B和化合物1B制备化合物5C类似的方法，由化合物B(1.5g，4.6mmol)和化合物1D(2.2g，5.2mmol)制得化合物C(1.8g，53%)。
D.(R＊)-N-[[2-[N-(3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸采用与上述由化合物1G制备化合物1H类似的方法，由化合物C(700mg，0.94mmol)制得化合物D(白色粉末，49%)。
MS(M H) 482 1H-NMR(CD3OD，270 MHz)δ(ppm)7.23-7.13(4H，m)，4.65-4.49(4H，m)，4.26(1H，m)，3.22(1H，m)，3.06-2.88(3H，m)，2.51-2.35(4H，m)，1.97(3H，s)，2.33-1.77(4H，m)，1.10-1.07(6H，m).
元素分析 C23H34N3O4S2·1.2C2HF3O2，1.35H2O计算值C，47.53;H，5.95;N，6.55;S，9.99;F，10.68;
实测值C，47.54;H，5.85;N，6.69;S，9.76;F，10.66.
旋光度-33.8°(c＝0.7，甲醇).
实施例7
(R＊)-N-[[2-[N-(3-巯基丙基)-L-丙氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸 A.(R＊)-N-[[2-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-丙氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯将化合物1A(4.0g，9.47mmol)在甲硫醚(0.5ml)和4N HCl的二氧六环(10ml)溶液中搅拌30分钟。将混合物浓缩，溶于CH2Cl2(50ml)，再浓缩。重复后一过程五次，得到胺盐酸化物，为透明玻璃状物。将其溶于CH2Cl2(40ml)中并冷却至0℃。加入叔丁氧羰基-L-丙氨酸(3.58g，18.93mmol)、二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(4.82g，19.93mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.68g，5.0ml，28.40mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌24小时。将反应混合物浓缩并用色谱法分离(硅胶，用40%乙酸乙酯、60%己烷洗脱)。收集含产物的级分并浓缩，得到化合物A，为白色玻璃状物(4.6g，99%)。
B.(R＊)-N-[[2-[N-[3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-L-丙氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯在室温下，将化合物A(2.5g，5.07mmol)在甲硫醚(0.3ml)和4N HCl的二氧六环(10ml)溶液中搅拌30分钟。将混合物浓缩，溶于CH2Cl2(30ml)，再浓缩。重复后一过程五次，得到胺盐酸化物，为透明玻璃状物。在室温下，将该物质和化合物6B(4.4g，13.25mmol)溶于甲醇(100ml)和冰醋酸(2.0ml)中。在30分钟内分批加入氰基硼氢化钠(833mg，13.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将混合物冷却至0℃，并缓慢加入饱和NaHCO3(100ml)。然后用乙酸乙酯(200ml)萃取产物，乙酸乙酯层用水(200ml)和盐水(100ml)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩并用色谱法分离(硅胶，用50%乙酸乙酯、50%己烷洗脱)。收集含产物的级分并浓缩，得到化合物B，为透明油状物(2.0g，56%)。
C.(R＊)-N-[[2-[N-(3-巯基丙基)-L-丙氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸采用上述由化合物1G制备化合物1H的方法，由化合物B制得化合物C。
mp 81-82℃[α]D25＝-43.3°(c＝1.0，甲醇)，MS(M H) 454 .
元素分析计算值C，46.82;H，5.89;N，7.12.
实测值C，46.83;H，5.52;N，7.05.
1H-NMR(CD3OD，270 MHz)δ(ppm)7.16(4H，m)，4.67(2H，m)，4.56(2H，m)，4.51(1H，m)，4.39(1H，m)，4.03(1H，m)，3.19(2H，m)，3.01(2H，m)，2.48(2H，m)，2.35(1H，m)，1.99(1H，m)，1.96(3H，s)，1.86(2H，m)，1.51(3H，m).
实施例8
(R＊)-N-[[2-[N-(3-巯基丙基)-N-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸 A.(R＊)-N-[[2-[N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯采用化合物7A的制备中所述方法对化合物1A(2.0g，4.733mmol)进行N去保护。将得到的胺盐酸化物溶于CH2Cl2(20ml)并冷却至0℃。加入Fmoc-N-甲基-L-缬氨酸(1.67g，4.733mmol)、二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(2.41g，9.467mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.45g，3.3ml，18.9mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌4小时。将反应混合物浓缩并用色谱法分离(硅胶，用40%乙酸乙酯、60%己烷洗脱)，得到化合物A，为白色玻璃状物(2.4g，78%)。
B.(R＊)-N-[[2-[N-[3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯在室温下，将化合物A(1.20g，2.309mmol)在乙腈(30ml)和二乙胺(2.4ml)中搅拌1小时。将混合物浓缩，溶于CH2Cl2(50ml)，然后再浓缩。重复后一过程七次，得到胺，为透明玻璃状物。在二氧六环(10ml)中，4NHCl将该胺转化成盐酸盐。将所得溶液浓缩，溶于CH2CL2(50ml)，然后再浓缩。重复后一过程三次，得到胺盐酸化物，为透明玻璃/油状混合物。在室温下，将该产物与化合物6B(1.33g，4.018mmol)溶于甲醇(35ml)和冰醋酸(0.6ml)中。在1小时内分批加入氰基硼氢化钠(253mg，4.018mmol)。将反应混合物搅拌16小时。将混合物冷却至0℃并缓慢加入饱和NaHCO3(50ml)。然后用乙酸乙酯(100ml)萃取产物。乙酸乙酯层用水(100ml)和盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩并用色谱法分离(硅胶，用95%二氯甲烷、5%甲醇洗脱)。收集含有所需化合物的级分并浓缩，得到化合物B，为透明油状物(1.4g，52%)。
C.(R＊)-N-[[2-[N-(3-巯基丙基)-N-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸采用上述由化合物1G制备化合物1H的方法，由化合物B(1.3g，1.73mmol)制得化合物C(60%产率)。
mp 85-86℃[α]D25＝-31.9°(c＝0.7，甲醇)MS(M H) 496 .
元素分析计算值C，49.38;H，6.17;N，6.59;F，9.84;
实测值C，49.50;H，6.39;N，6.41;F，9.70.
1H-NMR(CD3OD，270 MHz)δ(ppm)7.21(4H，m)，4.87(2H，m)，4.55(2H，m)，3.24(2H，m)，3.06(2H，m)，2.48(2H，m)，2.32(1H，m)，2.07(1H，m)，1.98(3H，s)，1.88(3H，m)，1.22(3H，d，J＝7.03Hz)，0.95(3H，d，J＝6.45Hz).
实施例9(R＊，R＊)-N-[[2-[2-[(3-巯基丙基)氨基]-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸 A.(R＊)-N-[[2-[2-[[3-[(三苯甲基)硫基]丙基]氨基]-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯采用上述由化合物7A制备化合物7B的二步法，由化合物5C(2.00g，3.95mmol)制得化合物A(1.7g，54%)，但在第二步中，仅用1.1当量(4.34mmol)化合物6B和1.1当量(4.34mmol)氰基硼氢化钠。
B.(R＊，R＊)-N-[[2-[2-[(3-巯基丙基)氨基]-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸采用上述由化合物1G制备化合物1H的方法，由化合物A(1.6g，2.21mmol)制得化合物B(70%产率)。
mp 68-69℃[α]D25＝-19.2°(c＝0.6，甲醇)MS(M H) 468 .
元素分析计算值C，49.40;H，6.25;N，6.78;F，11.49;
实测值C，49.40;H，6.50;N，6.60;F，11.33.
1H-NMR(CD3OD，270 MHz)δ(ppm)7.18(4H，m)，4.64(1H，m)，4.04(2H，m)，3.84(1H，m)，3.25(2H，m)，3.12(2H，m)，2.77(2H，m)，2.67(2H，m)，2.54(2H，m)，2.18(1H，m)，2.08(3H，s)，2.02(4H，m)，1.03(3H，d，J＝6.45Hz)，0.95(3H，d，J＝7.03Hz).
实施例10(R＊)-N-[[2-[N-(3-巯基丙基)-L-脯氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸 A.(R＊)-N-[[2-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-脯氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯采用上述由化合物1A制备化合物8A的二步法，由化合物1A(2.0g，4.73mmol)制得化合物A(1.2g，49%)，但第二步中用叔丁氧羰基-L-脯氨酸(2.04g，9.46mmol)代替Fmoc-N-甲基-L-缬氨酸。
B.(R＊)-N-[[2-[N-[3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-L-脯氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯采用上述由化合物7A制备化合物7B的方法，由化合物A(1.20g，2.31mmol)制得化合物B(透明油状物，1.5g，89%)。
C.(R＊)-N-[[2-[N-(3-巯基丙基)-L-脯氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸采用上述由化合物1G制备化合物1H的方法，由化合物B(1.5g，2.04mmol)制得化合物C(70%产率)。
mp 54-55℃[α]D25＝-50.0°(c＝0.7，甲醇)MS(M H) 480 .
元素分析计算值C，48.75;H，5.75;N，6.74;F，10.51;
实测值C，48.63;H，5.92;N，6.65;F，10.66.
1H-NMR(CD3OD，270 MHz)δ(ppm)7.18(4H，m)，4.67(2H，m)，4.53(2H，m)，4.41(1H，m)，4.30(1H，m)，3.72(1H，m)，3.24(4H，m)，2.70(1H，m)，2.46(2H，m)，2.34(1H，m)，2.11(2H，m)，1.98(2H，m)，1.96(3H，s)，1.87(4H，m).
实施例11(R＊)-N-[[2-[N-(2-巯基乙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸
A.2-[(三苯甲基)硫基]-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺采用上述化合物6A的制备方法制得化合物A(6.0g，76%)，但用三苯甲基硫代乙酸(7.0g，20.96mmol)代替S-(三苯甲基)-3-巯基丙酸。
B.[(三苯甲基)硫基]乙醛采用上述由化合物6A制备化合物6B的方法，由化合物A(2.0g，5.3mmol)定量制得化合物B。
C.(R＊)-N-[[2-[N-[2-[(三苯甲基)硫基]乙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯采用上述由化合物6B制备化合物6C的方法，由化合物B(5.3mmol)和化合物1C(2.8g，5.3mmol)制得化合物C(490mg，12.8%)。
D.(R＊)-N-[[2-[N-(2-巯基乙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸采用上述由化合物6C制备化合物6D的方法，由化合物C(490mg，0.68mmol)制得化合物C(白色粉末，50%产率)。
mp 94-96℃[α]D25＝-36.7°(c＝0.81，甲醇)MS(M H) 468 .
元素分析计算值C，48.38;H，5.87;N，7.05;F，9.57;
实测值C，48.39;H，6.09;N，7.14;F，9.60.
1H-NMR(CD3OD，270 MHz)δ(ppm)7.19(4H，m)，4.58(4H，m)，3.07(2H，m)，2.65(2H，m)，2.47(1H，m)，2.29(1H，m)，2.08(1H，m)，1.97(3H，s)，1.90(2H，m)，1.07(6H，m).
实施例12(R＊)-N-[[2-[N-(3-巯基-1-氧代丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯 向化合物4A(480mg，0.64mmol)在5mlCH2Cl2中的溶液中，交替滴加三乙基甲硅烷(223mg，3.06ml，1.9mmol)在10mlCH2Cl2中的溶液和三氟乙酸(10ml)。将反应混合物在室温和氮气氛下搅拌40分钟，然后真空浓缩。将残余物用乙醚/戊烷研制，收集沉淀，用更多的乙醚和戊烷洗涤，然后用乙腈/0.5%三氟乙酸萃取。溶液用H2O/0.5%三氟乙酸稀释，冻干后得到250mg(0.5mmol，77%)酯粗品，为白色固体。用反相HPLC纯化(35-90%溶剂B在溶剂A中的浓度梯度，洗脱100分钟;溶剂A0.05%的三氟乙酸水溶液;溶剂B0.05%的三氟乙酸的乙腈溶液)，得到105mg(0.21mmol，32%)纯标题化合物，为无定形白色粉末。
FAB-MS510MH ，508MH-.
1H-NMRδ7.3-7.4(m)，4.8-5.2(m)，3.83(s)，3.77(s)，3.2-3.7(m)，2.5-2.9(m)，2.2(s)，2.1(s)，1.2(m).
分析结果 C24H35N3O5S2·H2O理论值C，54.66;H，7.06;N，7.97;S，12.16;
实测值C，54.79;H，6.64;N，7.84;S，11.91.
实施例13(R＊，S＊)-2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-[3-(甲硫基)丙基]-3-异喹啉羧酰胺 A.(S)-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-1，2，3，4-四氢-N-[3-(甲硫基)丙基]-3-异喹啉羧酰胺向已氮吹洗且冰冷的N-叔丁氧羰基-L-(1，2，3，4-四氢)异喹啉-3-羧酸酯(3.0g，10.8mmol)和3-甲硫基丙胺(1.13g，10.8mmol)在40∶13的CH2Cl2/N-甲基吡咯烷酮中的悬浮液中，加入N，N-二异丙基乙胺(1.85ml，10.8mmol)和N-羟基苯并三唑(1.46g，10.8mmol)。在0℃下搅拌5分钟后，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(2.07g，0.8mmol)，1小时内得到透明溶液。使反应混合物缓慢回到室温并搅拌过夜。溶液逐次用饱和NaCl、柠檬酸、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。将所得残余物溶于CHCl3并用饱和NaCl洗涤数次。有机层用MgSO4干燥并真空浓缩，得到化合物A(3.91g，10.2mmol，94%)，为无色油状物。
B.(R＊)-2-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-[3-(甲硫基)丙基]-3-异喹啉羧酰胺在氮气氛下，将化合物A(10.2mmol)在40ml1∶1的三氟乙酸/CH2Cl2中搅拌1小时。将溶液真空浓缩。加入CH2Cl2，再将溶液浓缩。再重复后一过程两次。将残余物溶于CH2Cl2，用N，N-二异丙基乙胺(1.77ml，10.2mmol)处理，然后将其加入冰冷且氮吹洗(大约20分钟)的N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸(4.42g，20.4mmol)、二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(5.19g，20.4mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.55ml，20.4mmol)在CH2Cl2中的反应混合物中。再加入0.9mlN，N-二异丙基乙胺将pH值调至6，然后将反应混合物置于4℃的氮气氛冷室中过夜。溶液逐次用饱和NaCl、50mM KHSO4、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。有机层用MgSO4干燥并真空浓缩，得到油状残余物。用闪色谱法纯化(5×12硅胶柱。用12.5%至50%的乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到化合物B(1.9g，4.1mmol)。
C.(R＊，S＊)-2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-[3-(甲硫基)丙基]-3-异喹啉羧酰胺在0℃下，将氮吹洗的化合物B(0.93g，2.0mmol)和甲硫醚(1.5ml，20mmol)在20ml1∶1的三氟乙酸-CH2Cl2中的溶液搅拌1小时。将混合物真空浓缩，溶于CH2Cl2，再次真空浓缩。重复后一过程数次，直至CH2Cl2溶液的pH值为4。将其最后一次浓缩。然后在氮气氛下，在无水甲醇中将其与化合物1F合并，并滴加N，N-二异丙基乙胺使溶液的pH值为7。分批加入固体NaBH3CN(160mg，2.8mmol)，使反应混合物在室温下反应过夜。用4滴冰醋酸将pH值由9调至6，然后再将反应混合物搅拌1.5小时。将混合物真空浓缩，将残余物在冰上冷却，并在冷乙酸乙酯和饱和NaHCO3中分配。有机相用饱和NaCl洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。将残余物用闪色谱法纯化(2×18硅胶柱，用25%以及40%的乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到625mg(0.79mmol，40%)化合物C。
D.(R＊，S＊)-2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-[3-(甲硫基)丙基]-3-异喹啉羧酰胺向氮吹洗的化合物C(0.79mmol)在5mlCH2Cl2中的溶液中，交替滴加三氟乙酸(15ml)和三乙基甲硅烷(10ml)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，真空浓缩并用乙醚和戊烷研制，得到固体残余物。收集该固体，用乙醚和戊烷洗涤数次，然后用冰醋酸萃取。将酸溶液冻干，得到黑色油状残余物。将该残余物溶于50∶50乙腈/0.5%三氟乙酸-H2O/0.5%三氟乙酸中，通过Norit过滤除去黑色，然后用制备HPLC纯化，采用20%至50%B在A中的溶液梯度洗脱(A为0.05%的三氟乙酸水溶液，B为0.05%的三氟乙酸的乙腈溶液)。将含产物的级分冻干，得到27mg(0.06mmol，8%)标题化合物，为白色无定形粉末。
FAB-MSMH 453.
1H NMR(CD3OD)δ7.0-7.2(m)，4.5-4.9(m)，3.9(d)，3.7(d)，2.9-3.5(m)，2.6-2.9(m)，2.3(dt)，1.9-2.2(m)，1.6(m)，1.4-1.5(m)，0.9-1.1(dd).
分析结果 C22H35N4O2S2·1.95 三氟乙酸·2.10H2O理论值C，43.70;H，5.83;N，7.87;S，9.01;F，15.61.
实测值C，43.67;H，5.52;N，7.55;S，8.67;F，15.83.
实施例14(R＊)-2-[N-(3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-[3-(甲硫基)丙基]-3-异喹啉羧酰胺 A.(R＊)-2-[N-[(三苯甲基)硫基]丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-[3-(甲硫基)丙基]-3-异喹啉羧酰胺在0℃下，将氮吹洗的化合物13B(0.95g，1mmol)、三氟乙酸(10ml)和甲硫醚(1.5ml，20mmol)在10mlCH2Cl2中的溶液搅拌1小时，然后真空浓缩。将残余物溶于CH2Cl2并浓缩(重复此过程四次)。然后将胺盐与化合物6B一起溶于15∶1的四氢呋喃-甲醇混合溶剂中。用N，N-二异丙基乙胺将pH值调至为7，然后在数分钟内分批加入固体NaBH3CN(160mg，2.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，此时用数滴乙酸将pH值下调至6。补加NaBH3CN(80mg，1.4mmol)，然后将反应混合物再搅拌24小时。将混合物冷却至0℃，加入乙酸乙酯和饱和NaHCO3处理。分离各相，有机相用饱和NaCl洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物用闪色谱法纯化(2×20cm硅胶柱，用25%以及40%的乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到385mg(0.55mmol，28%)化合物A。
B.(R＊)-2-[N-(3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-[3-(甲硫基)丙基]-3-异喹啉羧酰胺在0℃和氮气氛下，将化合物A在95∶3∶1∶1的三氟乙酸-苯硫基甲烷-甲硫醚-乙二硫醇(50ml)溶液中搅拌3小时。真空除去挥发分，残余物用HPLC分析剩余大量起始原料。在室温下，重复用95∶3∶1∶1的三氟乙酸-苯硫基甲烷-甲硫醚-乙二硫醇的处理2小时。将混合物真空浓缩，残余物用制备HPLC(C-18)纯化。采用20-50%溶剂B在溶剂A中的浓度梯度洗脱，并将含产物的级分冻干(溶剂A为0.05%的三氟乙酸水溶液，溶剂B为0.05%的三氟乙酸的乙腈溶液)，得到标题化合物(63.6mg，0.15mmol，27%)，为蓬松的白色无定形粉末。
FAB MSMH 438.
1H NMR(CD3OD)δ7.0-7.3(m)，4.5-4.9(m)，4.15(d)，2.8-3.4(m)，2.1-2.5(m)，1.7-2.1(m)，1.601.7(m)，1.4-1.5(m)，0.9-1.1(dd).20D(甲醇 )-27.8°.
分析结果 C22H34N3O2S2·三氟乙酸·H2O
理论值C，50.69;H，6.56;N，7.39;S，11.28;F，10.02;
实测值C，50.67;H，6.60;N，6.96;S，11.61;F，10.03.
实施例15(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-丙氨酸 在Applied Biosystems 430A型肽合成装置上，利用N-甲基吡咯烷酮(NMP)HOBt t-Boc仪器内设化学程序，通过固相方法逐步合成被保护的肽中间体。叔丁氧羰基-L-Ala-PAM树脂(0.5g，0.23mmol)由市场购得。氨基酸以它们的N-叔丁氧羰基衍生物的形式偶合，用对甲氧基苄基保护半胱氨酸的反应性侧链。相继用33%和50%的三氟乙酸的CH2Cl2溶液处理10分钟，在每一循环周期内除去叔丁氧羰基。用10%的N，N-二异丙基乙胺的CH2Cl2溶液中和α-氨基。在室温下，用DDC/HOBT在NMP/CH2Cl2混合物中的溶液偶合每个氨基酸。任何剩余的游离氨基均用10%乙酸酐/5%N，N-二异丙基乙胺的CH2Cl2溶液乙酰化10分钟。最后的偶合之后，按上述方法除去N-叔丁氧羰基。干燥的、被保护的肽基树脂重584mg(93%)。
将上面得到的全部产物同时去保护，并用无水液态HF按如下方法处理而将其从树脂上裂解下来将肽基树脂(584mg)放入带有搅拌棒的Kel-F HF反应器中，用0.75ml苯硫基甲烷、0.25ml乙二硫醇和0.25ml甲硫醚处理。在HF装置中，将反应器抽空并在干冰/乙醇浴中冷却。将约10ml HF由钢瓶中蒸入反应器，并用冰水浴代替干冰浴。将反应混合物在4℃下搅拌1.5小时，然后真空排除HF30分钟。将产物沉淀并用乙醚洗涤，然后溶于15%的乙酸水溶液，并经过滤与树脂分开。将滤液在干冰上冷冻并冻干，得到103mg肽产物粗品。将等分试样(10mg)加入YMC ODS-AQ C18柱(10×250mm，5m)中，在下述条件下操作反相HPLC溶剂A0.05%的三氟乙酸水溶液，溶剂B0.05%的三氟乙酸的乙腈溶液;10-50%溶剂B在溶剂A中的线性浓度梯度，洗脱40分钟;流速8ml/分。合并含有在30.2分洗脱的主峰(220nm)级分并冻干，得到7mg标题化合物，为白色蓬松的粉末。分析HPLCYMC ODS-AQ C18(4.6×250mm);220nm，1.0ml/分5%至60%溶剂B在溶剂A中的线性浓度梯度，洗脱40分钟(溶剂A0.05%的三氟乙酸水溶液;溶剂B0.05%的三氟乙酸的乙腈溶液)，保留时间21.7分钟。
H.I.; ＞98%.
MS451 (M H) .
1H NMR(CD3OD，270 MHz)δ(ppm)7.12(m，Ar-H)，5.60-5.90(m)，4.22(m)，3.95(m)，3.08(J＝5.9Hz)，2.07(J＝11.1Hz)，1.86(J＝16.4Hz)，1.27(J＝7.0Hz)，1.17(J＝7.0Hz)，1.06(J＝7.6Hz)，1.00(J＝6.0Hz)，0.94(J＝6.5Hz).
实施例16(R＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-4-羟基-1-氧代丁基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸 采用实施例15中所述的固相方法，制得标题化合物(6mg，白色蓬松粉末)，但作如下改动N-叔丁氧羰基-L-Met-PAM树脂(0.59g，0.25mmol)从市场购得。高丝氨酸的反应性侧链以苄基醚的形式保护。
MS(M H) 509 .
1H NMR(CD3OD，270 MHz)δ(ppm)7.52(m)，7.24(m)，5.14(m)，5.02(m)，5.06(m)，5.09(m)，4.7(m)，4.5(m)，3.78(m)，3.64(m)，3.19(m)，2.72(m)，2.39(m)，1.92(m)，1.12(m)，1.03(m).
观察到旋转异构体实施例17(R＊，R＊)-2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-[1-羟甲基-3-(甲硫基)丙基]-3-异喹啉羧酰胺
采用实施例15所述的固相方法，制得标题化合物(5.5mg，玻璃状固体)，但作如下改动N-叔丁氧羰基-L-Met-PAM树脂(1.0g，0.42mmol)从市场购得。
用LiBH4处理，将四肽产物从树脂上裂解下来。在0℃下，在1小时内，向0.788g(0.26mmol)四肽树脂在30ml无水四氢呋喃中的悬浮液中，分四批滴加LiBH4(28mg，1.30mmol)在5ml无水四氢呋喃中的溶液，将混合物升温至室温并搅拌1小时。加入冰醋酸(4×1ml)处理反应。补加冰醋酸(5ml)，随后加入15%的乙酸水溶液(10ml)。通过过滤将产物由树脂中分离，并逐次用冰醋酸、15%乙酸和水洗涤。将滤液冻干，得到被保护的肽醇粗品，为玻璃状固体。
将被保护的肽醇悬浮在15mlCH2Cl2中，并在室温下用1.5ml苯硫基甲烷、0.5ml乙二硫醇、0.5ml甲硫醚和19ml三氟乙酸处理。将混合物在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩。残余物用乙醚洗涤并倾析(4×15ml)。将该残余物溶于冰醋酸(2ml)和15%乙酸(45ml)中，然后冻干。按实施例15所述方法将冻干物(20mg)用反相HPLC纯化，得到5.5mg标题化合物。
MS(M H) 497 .
1H NMR(400MHz，d6 DMSO，30℃)δ(ppm)8.70(m，可置换)，8.13(br s，可置换)，7.50(m，可置换)，7.17(m，5H，Ar-H)，6.49(br s，可置换，CONH)，4.50-5.15(m，a-H＇s)，4.15(br，可置换)，3.69(br，可置换)，3.01(d，J＝6.4Hz)，2.75-2.95(m)，2.32(m)，2.16(m)，1.99(s)，1.77(m)，1.50(m)，1.24(s)，1.02(d，J＝6.84Hz)，0.96(d，J＝6.4Hz).
实施例18(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-苯丙氨酸 A.(R＊)-2-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羧酸，苯甲酯将(S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸苄酯(S)-扁桃酸盐(按B.O.T.Kammermeier等，Synthesis，1157(1992)所述方法制备)(80g，0.19mol)在2l乙酸乙酯和1l 0.9M的碳酸氢钠之间分配。有机层用硫酸镁干燥并蒸发，得到油状物。将油状物溶于600ml二氯甲烷中，将溶液在氮气氛下冷却至5℃。逐次用N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸(46g，0.21mol)、N，N-二异丙基乙胺(60ml，44.5g，0.35mol)和二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(58.3g，0.23mol)处理，每次加料后均冷却使之回到5℃。将混合物在5℃下搅拌过夜，得到稀浆状物。将混合物倾入2l乙酸乙酯中，并逐次用1.5l盐酸、1l水、1.5l 1N碳酸氢钠和1l盐水洗涤。将水溶液的第二份1l乙酸乙酯萃取液与第一份合并。第三份萃取液主要含有极性较强的物质，不予合并。合并含产物的萃取液并蒸发，得到油状物。真空抽吸至恒重，得到82.3g(93%产率)产物，为无色粘稠油状物，静置时该油状物部分固化。
B.(R＊)-2-L-缬氨酰-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羧酸，苯甲酯在室温下，将化合物A(7.94g，0.017mol)在1M HCl/乙酸(34ml)中的溶液搅拌2小时。补加1M HCl的乙酸溶液(23.5ml)。将反应混合物再搅拌1.5小时，真空除去溶剂。加入乙酸乙酯，将反应混合物真空浓缩。残余物用己烷研制并真空干燥，得到化合物B(6.26g，99%)。
mp80-83℃TLCRf＝0.65(9∶1∶0.05 氯仿/甲醇/乙酸用硫酸铈铵显色)MS(M H) 367.
C.(R＊)-2-[N-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-S-三苯甲基-L-半胱氨酰]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羧酸，苯甲酯在0℃和氮气氛下，向N-叔丁氧羰基-S-三苯甲游基-L-半胱氨酸(7.78g，16.8mmol)在二甲基甲酰胺(80ml)中的溶液中，加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻(7.42g，16.8mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.92ml，16.8mmol)。搅拌30分钟后，加入化合物B(6.96g，16.8mmol，1当量)和N，N-二异丙基乙胺(2.92ml，16.9mmol)。在0℃下搅拌16小时后，反应混合物用乙酸乙酯(500ml)稀释，并随后用饱和NaHCO3(100ml)和10%LiCl(4×100ml)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，干涉并真空浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化(400ml，用1∶4至3∶7的乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到化合物C(10.46g，77%)。
mp85-87℃TLCRf＝0.40(2∶1己烷/乙酸乙酯，用硫酸铈铵显色)D.(R＊)-2-[N-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-S-(三苯甲基)-L-半胱氨酰]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羧酸在0℃下的化合物C(8.61g，10.6mmol)的四氢呋喃/甲醇(40ml，3∶1)溶液中，加入1N LiOH(15.9ml，15.9mmol)。在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌1小时后，用水(20ml)稀释反应混合物，并加入1N盐酸(pH＝2)。反应混合物用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物D(8.54g，73%(HPLC))。
MS(M-H)-720.
1H NMR 400 MHz(CD3OD)0.89(d，3H，J＝5.86)，1.00(d，3H，J＝5.86)，1.45(s，9H)，2.03(m，1H)，2.22(m，1H)，2.61(m，1H)，2.92(m，1H)，3.14(m，1H)，3.93(m，1H)，4.62-5.41(m，4H)，7.27(m，19H).
13C NMR 100 MHz(CD3OD)17.4，19.0，28.0，30.2，31.0，33.6，45.5，51.5，54.1，64.6，66.5，79.8，126.0，126.6，126.8，126.9，127.2，127.8，128.2，129.3，131.4，131.8，140.6，144.1，154.9，170.5，171.7，173.6.
E.(R＊)-N-[[2-[N-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-S-三苯甲基-L-半胱氨酰]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-苯丙氨酸，甲酯在0℃和氮气氛下，向化合物D(573mg，0.70mmol，88wt%)二甲基甲酰胺(3ml)溶液中，加入L-苯丙氨酸甲酯(181mg，0.84mmol)、N-甲基吗啉(184ml，1.68mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻(371mg，0.84mmol)。在0℃下搅拌16小时后，反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，并随后用饱和NaHCO3(30ml)、1%KHSO4(30ml)和10%LiCl(3×30ml)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在Merck硅胶上纯化(100ml，用3∶1至2∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱)，得到化合物E(458mg，76%)。
mp88-92℃TLCRf＝0.15(2∶1己烷/乙酸乙酯，用硫酸铈铵显色)F.(R＊)-N-[[2-[N-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-S-三苯甲基-L-半胱氨酰]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-苯丙氨酸在0℃下，向化合物E(376mg，0.426mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入1N NaOH(0.853ml，0.853mmol)。搅拌3小时后，反应混合物用乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)稀释，用1N盐酸(pH＝2)调节pH值。分离各层，水层用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物F(0.354g，96%)。
mp125-129℃TLCRf＝0.65(9∶1∶0.05氯仿/甲醇/乙酸，用硫酸铈铵显色)G.(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-苯丙氨酸(实施例18G中所用的所有溶剂均经脱气处理。)在0℃和氮气氛下，向化合物F(377mg，0.434mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三乙基甲硅烷(0.69ml，4.34mmol)和三氟乙酸(2ml)。在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌1小时后，真空除去溶剂。将残余物溶于甲醇(5ml)，加入水(3ml)。过滤沉淀，将一半滤液用制备HPLC纯化(YMC ODS S-10，30×500mm，21ml/分，36-90%CH3OH水溶液/0.1%三氟乙酸的浓度梯度)，得到标题化合物(54mg，40%)。
mp127-142℃TLCRf＝0.32(4∶1∶1丁醇/乙酸/水，用硫酸铈铵显色)MS(M H) 527.D＝-9.9°[c＝0.102，CH3OH]1H NMR 400 MHz(CD3OD)0.096-1.74(m，6H)，2.06-2.20(m，2H)，2.88-3.42(m，6H)，4.07，4.23(dd，1H，J＝5.13，5.55)，4.44-5.00(m，5H，也是水峰)，7.06-7.26(m，9H).
13C NMR 100 MHz(CD3OD)18.3，18.6，19.7，19.9，26.5，26.9，31.4，31.6，31.7，32.3，37.6，38.4，44.0，47.3，47.5，54.9，55.3，55.5，55.8，56.0，56.9，57.0，57.6，127.1，127.2，127.6，127.8，127.9，128.0，128.8，129.4，130.4，130.5，131.0，132.9，133.3，134.8，134.9，138.0，138.6，168.4，169.2，171.5，172.8，173.1，173.3，174.2，175.1.
实施例19(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-丝氨酸 用类似于上述由化合物18D制备化合物18G的三步法，由化合物L-丝氨酸甲酯和化合物18D(574mg)制得标题化合物(137mg，37%;无色固体)。
MS467(M H) 实施例20(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N-羟基-L-蛋氨酰胺 A.O-四氢吡喃-2-基羟胺在室温和氮气氛下，向N-羟基邻苯二甲酰亚胺(20g，0.2123mol)的四氢呋喃(350ml)溶液中加入二氢呋喃(17.0ml，0.187mol)和对甲苯磺酸单水合物(400mg)。8小时和24小时后补加二氢吡喃(5.6ml，0.062mol)。将反应混合物过滤并浓缩至150ml。然后加入二氢吡喃(11.2ml，0.125mol)和对甲苯磺酸单水合物(800mg)。搅拌16小时后，将反应混合物真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(400ml)中并用饱和NaHCO3(3×150ml)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用己烷(3×200ml)研制，得到N-羟基邻苯二甲酰亚胺的四氢吡喃基醚(23.9g，78%)。
mp＞210℃TLCRf＝0.81(3∶7己烷/乙酸乙酯，用UV254nm显色)MS(M H) 248向上面制备的中间体(23.64g，0.095mol)的甲苯(60ml)溶液中，加入甲肼(5.59ml，0.105mol)。在80℃加热1小时后，真空除去溶剂。残余物用乙醚(20ml)研制并过滤。将固体溶于己烷中，用活性炭处理，用硅藻土过滤，将滤液浓缩至50ml。将晶体过滤并干燥，得到化合物A(5.542g，50%)。
mp33-38°TLCRf＝0.67(1∶4己烷/乙酸乙酯，用硫酸铈铵显色)。
MS(M H) 118.
1H 400 MHz(CDCl3)1.53-1.78(m，6H)，3.57(m，1H)，3.91(m，1H)，4.71(m，1H)，5.49(br s，2H).
13C 100 MHz(CDCl3)19.6，25.3，28.8，62.5，102.5B.(R＊)-N-[[2-[N-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-S-三苯甲基-L-半胱氨酰]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N-四氢吡喃-2-基氧基-L-蛋氨酰胺在0℃和氮气氛下，向化合物2B(400mg，0.469mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液中连续加入化合物A(55mg，0.469mmol)、N，N-二异丙基乙胺(81.5ml，0.469mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻(207mg，0.469mmol)。在0℃下搅拌18小时后，将反应混合物用乙酸乙酯(70ml)稀释，并顺次用饱和NaHCO3(30ml)、1%KHSO4(30ml)和10%LiCl(3×30ml)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物B(427mg，96%)。
mp113-115℃TLCRf＝0.85(9∶1∶0.05氯仿/甲醇/乙酸，用硫酸铈铵显色)MS(M H) 952C.(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N-羟基-L-蛋氨酰胺采用类似于上述由化合物18F制备化合物18G的方法，由化合物B(323mg，0.340mmol)制得化合物C(72mg，33%)。
mp135-139℃TLCRf＝0.17(9∶1∶0.05氯仿/甲醇/乙酸，用硫酸铈铵显色)MS(M H) 526.
1H NMR 400 MHz(CD3OD)1.06(m，6H)，1.99，2.05(s，3H)，1.89-2.45(m，5H)，2.90-3.18(m，4H)，4.00-5.20(m，6H)，7.22(b m，4H).
实施例21(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-3-(2-噻吩基)-D，L-丙氨酸 A.3-(2-噻吩基)-D，L-丙氨酸，甲酯在0℃下，在R，S-α-氨基-2-噻吩丙酸(2g，11.68mmol)和甲醇(75ml)的淤浆中鼓泡通入无水HCl，直至溶液成为均相。将混合物在室温下搅拌16小时，回流3小时，然后真空浓缩。将固体溶于水(50ml)中，用CH2Cl2(3×50ml)萃取。水层用10%NaHCO3碱化并用CH2Cl2(4×50ml)萃取。合并碱性部分的有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物A(2.0g，93%)。
TLCRf＝0.51(9/1/0.05氯仿/甲醇/乙酸，用硫酸铈铵/钼酸铵/硫酸/水显色)MS(M H) 186B.(R＊)-N-[[2-[N-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-S-三苯甲基-L-半胱氨酰]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-3-(2-噻吩基)-D，L-丙氨酸，甲酯将N，N-二异丙基乙胺(0.130ml，0.748mmol)加入化合物18D(0.539g，0.748mmol)、化合物A(0.138g，0.748mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻(0.331g，0.748mmol)的乙腈(15ml)/二甲基甲酰胺(3ml)溶液中，并在室温下搅拌16小时。反应混合物用1N HCl(100ml)处理，并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并有机层，顺次用10%NaHCO3(2×100ml)和10%LiCl(2×100ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用闪色谱法纯化(用4/1的己烷/丙酮洗脱)，得到化合物B(0.616g，93%)。
mp51-56℃TLCRf＝0.56(2/1己烷/丙酮，用硫酸铈铵/钼酸铵/硫酸/水显色)MS(M H) 889C.(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-3-(2-噻吩基)-D，L-丙氨酸采用类似于上述由化合物18E制备化合物18G的二步法，由化合物B(0.61g，0.687mmol)制得化合物C(57%)。
mp140-147℃TLCRf＝0.28(9/1/0.05氯仿/甲醇/乙酸，用硫酸铈铵/钼酸铵/硫酸/水显色)MS(M H) 533.D22＝-20.0°(c 0.05，CH3OH)1H (CD3OD)0.98(d，1.5H，J＝5.3)，1.00(d，1.5H，J＝6.4)，1.03(d，1.5H，J＝7.1)，1.05(d，1.5H，J＝6.4)，2.20-2.40(m，1H)，2.91-3.35(m，6H)，4.05-4.13(m，1H)，4.58-5.10(m，5H)，6.72-6.92(m，2H)，7.14-7.50(m，5H)元素分析计算值 C25H32N4O5S2·0.55H2O.
C2HF3O2C，49.39;H，5.23;N，8.53;S，9.77;F，8.68.
实测值C，49.64;H，5.32;N，8.60;S，9.57;F，8.25.
实施例22(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)甘氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸 A.(R＊)-N-[(1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯在室温和氩气氛下，将HCl/二氧六环(无水，4M，0.18ml，0.007mmol)加入化合物1A(1.5g，3.55mmol)在CH3OH/四氢呋喃(20/3ml)中的悬浮液中。15小时后，将反应混合物真空浓缩。将残余物用乙醚研制数次，将固体干燥，得到化合物A(1.14g，100%)。
B.(R＊)-N-[[2-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]甘氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯在0℃和氩气氛下，将二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(1.08g，4.24mmol)加入搅拌下的化合物A(1.14g，3.53mmol)、N-叔丁氧羰基甘氨酸(0.68g，3.88mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.02mol，1.50g，11.6mmol)的CH2Cl2(14ml)溶液中。搅拌2.5天后，将反应混合物在乙酸乙酯(35ml)和10%HCl(10ml)之间分配。水层用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。合并有机萃取液，顺次用10%HCl(2×10ml)、水(2×20ml)、饱和NaHCO3(2×10ml)和饱和NaCl(2×20ml)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到化合物B(1.7g，100%)，B不经进一步提纯而直接使用。
MS[M H] 480 TLCRf＝0.75(乙酸乙酯，用紫外、钼酸铈铵显色)C.(R＊)-N-[[2-[N-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-S-三苯甲基)-L-半胱氨酰]甘氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯采用上述由化合物1A制备化合物B的二步法，由化合物B(1.64g，3.41mmol)制得化合物C(82%)，但第二步中用N-叔丁氧羰基-S-三苯甲游基-L-半胱氨酸(0.78g，1.67mmol)代替N-叔丁氧羰基甘氨酸。
TLCRf＝0.69(乙酸乙酯，用紫外、钼酸铈铵显色)D.(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)甘氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸采用类似于上述由化合物1G制备化合物1H的方法，由化合物C(1.09g，1.58mmol)制得化合物D(39%)，但标题化合物用硅胶色谱法(用CHCl3和CHCl3/CH3OH(9/1)洗脱)和制备HPLC纯化。
mp95-99℃TLCRf＝0.3(9/1/0.1 CHCl3/CH3OH/CH3COOH，用紫外、钼酸铈铵显色)MS[M H] 469
实施例23(R＊)-N2-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺 A.(R＊)-N2-[[2-[N-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-S-三苯甲基-L-半胱氨酰]甘氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，1，1-二甲基乙酯向冷却的(4℃)化合物18D(722mg，0.5mmol)的溶液中加入L-谷氨酰胺叔丁酯(120mg，0.5mmol)、4-甲基吗啉(137ml，1.25mmol)的二甲基甲酰胺(2.5ml)溶液和苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻(332mg，0.75mmol)。将混合物在4℃下搅拌18小时。使之升至室温，再搅拌24小时。将混合物倾入盐酸(50ml，0.5N)中，并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并有机萃取液，用NaHCO3(50ml，饱和水溶液)洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到化合物A(510mg，68%产率，60%纯度)，A不经进一步提纯而直接使用。
B.(R＊)-N2-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺将化合物A(470mg，0.52mmol)、三乙基甲硅烷(832ml，5.2mmol)、三氟乙酸(5ml)和CH2Cl2(5ml)的溶液搅拌2小时，真空浓缩，得到棕色油状物，将其用制备HPLC纯化(YMC S-15 ODS 50×500mm柱，以10-90%的甲醇水溶液梯度(含0.1%三氟乙酸)、35ml/分的流速洗脱1小时，在215nm处紫外检测)。合并适当的级分(由分析HPLC测定)，真空浓缩，并冻干除去水，得到标题化合物，为白色固体(80mg，0.11mmol，22%)。
mp 145-150℃[α]D22＝-27.5°(c 0.10，CH3OH).
实施例24(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-H-组氨酸 采用上述由化合物18D和化合物21A制备化合物21C的三步法，由化合物18D(0.60g)和L-组氨酸甲酯盐酸化物制得标题化合物(0.196g，30%)，但省去第一步中1N HCl的处理过程。
mp130-137℃TLCRf＝0.16(6/3/1正丙醇/氯氧化铵/水，用硫酸铈铵/钼酸铵/硫酸/水显色)MS(M H) 516.
1H (CD3OD)1.03(d，3H，J＝6.5)，1.08(d，3H，J＝6.5)，2.20-2.28(m，1H)，2.93(d，2H，J＝5.3)，3.00-3.42(m，4H)，4.15(t，1H，J＝5.9)，4.59-5.13(m，5H)，7.17-7.40(m，6H).
实施例25(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-3-苯甲基-L-丙氨酸 A.3-苯甲基-L-丙氨酸，甲酯在氩气氛下，向L-高苯丙氨酸(0.99g，5.53mol)的无水甲醇(50ml)溶液中加入p-TsOH·H2O(2.09g，11.0mmol)，将混合物加热回流6小时。将反应混合物冷却并真空浓缩。将残余物用乙醚研制，得到化合物A(2.0g，90%)。
B.(R＊)-N-[[2-[N-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-S-三苯甲基)-L-半胱氨酰]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-3-苯甲基-L-丙氨酸，甲酯向化合物18D(360mg，0.5mmol)的CH2Cl2(5ml)(含0.5ml二甲基甲酰胺)冷(0℃)溶液中，加入化合物A(292mg，0.8mmol)、二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(128mg，0.5mmol)和N-甲基吗啉(0.22ml，2.0mmol)。2小时后，使反应混合物升至5℃并搅拌过夜(16小时)。将混合物用氯仿(10ml)稀释，并依次用各10ml的1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。用硅胶闪色谱法纯化(用30%乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到化合物B(330mg，73%)。
TLCRf＝0.46(40%乙酸乙酯/己烷，用钼酸铈铵显色)MS(FAB)(M H) 897 C.(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-3-苯甲基-L-丙氨酸采用上述由化合物18E制备化合物18G的二步法，由化合物B(195mg)制得标题化合物(60%产率)。
mp120-123℃MS(FAB)(M H) ＝541.D22＝-34.7°(c＝0.426，甲醇)元素分析(%) C28H36N4O5S·0.8H2O.1.13三氟乙酸计算值C，53.14;H，5.71;N，8.19;F，9.42;
实测值C，53.14;H，5.68;N，8.19;F，9.44.
实施例26
(R＊)-N-[[2-[N-(L-丝氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸 采用实施例15所述的固相方法制得标题化合物(6mg，白色蓬松粉末)，但作如下改动N-叔丁氧羰基-L-Met-PAM树脂(0.59g，0.25mmol)由市场购得。丝氨酸的反应性侧链以苄酯的形式保护。
MS(M H) 495 .
1H NMR(CD3OD)δ(ppm)7.23(m)，5.03(m)，4.95(m)，4.71(m)，4.46(m)，4.22(m)，4.06-3.69(m)，3.44(m)，3.38(m)，3.16(m)，2.39(m)，2.24(m)，2.08(m)，2.04(s)，1.94(m)，1.29(m)，1.09(J＝6.4Hz)，1.00(m).(观察到旋转异构体)实施例27(R＊，R＊)-2-[N-(3-巯基-1-氧代丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-[3-甲硫基-1-(1H-四唑-5-基)丙基]-3-异喹啉羧酰胺
A.N-(2-氰乙基)-N2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-蛋氨酸在室温和氩气氛下，将1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸化物(16.24g，85mmol)、3-氨基丙腈(10.9g，85mmol，富马酸盐)、N，N-二异丙基乙胺(17.9ml，100mmol)加入N-叔丁氧羰基-L-蛋氨酸(19.9g，80mmol)和N-羟基苯并三唑(13.0g，85mmol)的四氢呋喃(150ml)溶液中。反应混合物变得很粘稠，并出现沉淀。补加四氢呋喃(80ml)和二甲基甲酰胺(50ml)。7小时后，补加胺盐(2g)和N，N-二异丙基乙胺(3ml)，将混合物再搅拌18小时。将反应混合物在饱和氯化铵(100ml)和乙酸乙酯(110ml)之间分配。有机层依次用1N HCl(100ml)和NaHCO3(100ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。所得油状物用硅胶柱色谱法纯化(用50%乙酸乙酯/己烷的浓度梯度洗脱)，得到化合物A(11.2g，47%)。
MS(CI)(M H) 320TLCRf＝0.11(50%乙酸乙酯/己烷，用UV和钙酸铈铵显色)B.(R)-[1-[1-(2-氰基乙基)-1H-四唑-5-基]-3-(甲硫基)丙基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯在室温和氩气氛下，向化合物A(10g，33.2mmol)的四氢呋喃(300ml)溶液中依次加入三苯膦(18g，69.8mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(10.99ml，69.8mmol)和叠氮基三甲基甲硅烷(9.26ml，69.8mmol)。72小时后，用旋转蒸发仪除去挥发分(旋转蒸发仪前置安全罩)。残余物用硝酸铈铵处理(3g/50ml)。蒸发出气体的同时，有沉淀生成。加入水(50ml)，水层用CH2Cl2(100ml)萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在硅胶闪色谱柱(50×300mm)上纯化(用40%乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到化合物B的晶体(长针状)(7.2g，66%)。
MS(CI)(M H) 327TLCRf＝0.3(50%乙酸乙酯/己烷，用UV和钙酸铈铵显色)C.(R＊)-2-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羧酸向化合物18A(3.1g，6.66mmol)在50ml甲醇中的溶液中加入150mg Pd(OH)2(载于碳上，20%)。将混合物在氢气氛下(气球)搅拌1.5小时。将混合物通过硅藻土过滤，将滤液真空浓缩，得到化合物C，为白色固体(2.3g，92%)。
mp89℃MS(M H) 377D.(R＊，R＊)-2-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-[3-甲硫基-1-[1-(2-氰基乙基)-1H-四唑-5-基]丙基]-3-异喹啉羧酰胺在室温和氩气氛下，将无水HCl(4M 二氧六环溶液，1ml，4mmol)和三乙基甲硅烷(0.3ml)加入固体化合物B(64mg，0.2mmol)中，搅拌过夜(16小时)后，生成白色沉淀。用吸管移去上层二氧六环，将固体用乙醚研制并真空干燥，得到固体(120mg)。
(MS(M H) 227 )在室温和氩气氛下，将该物质(120mg)溶于CH2Cl2(1.5ml)中，并依次用化合物C(90mg，0.25mmol)、N-甲基吗啉(0.08ml，0.75mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻(105mg，0.25mmol)处理。搅拌过夜(16小时)后，将混合物用乙酸乙酯(5ml)稀释，并用1N HCl、饱和NaHCO3和盐水(各5ml)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到油状物。用硅胶闪色谱法纯化(用40%乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到化合物D(101mg，85%)。
MS(CI)(M H) 585 TLCRf＝0.67(80%乙酸乙酯/己烷，用UV和钼酸铈铵显色)E.(R＊，R＊)-2-[N-[3-[(三苯甲基)硫基]-1-氧代丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-[3-甲硫基-1-[1-(2-氰基乙基)-1H-四唑-5-基]丙基]-3-异喹啉羧酰胺采用上述由化合物B制备化合物D的二步法，由化合物D制得化合物E，但第二步中用S-三苯甲游基-3-巯基丙酸代替化合物C。
TLCRf＝0.48(80%乙酸乙酯/己烷，用钼酸铈铵显色)MS(FAB)(M H) 815F.(R＊，R＊)-2-[N-[3-[(三苯甲基)硫基]-1-氧代丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-[3-甲硫基-1-(1H-四唑-5-基)丙基]-3-异喹啉羧酰胺在室温和氩气氛下，向化合物E(180mg，0.22mmol)的四氢呋喃(1.5ml)溶液中加入LiOH溶液(0.44ml，0.44mmol)。加入甲醇(0.4ml)使反应混合物成为均相，并向溶液中鼓泡通入氩气2分钟。1小时后，将混合物用1N HCl(5ml)稀释，并用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。合并有机萃取液，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到化合物F(160mg，95%)，为泡沫状固体。
TLCRf＝0.05(70%乙酸乙酯/己烷，用钼酸铈铵显色)MS(FAB)(M H) 762G.(R＊，R＊)-2-[N-(3-巯基-1-氧代丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-[3-甲硫基-1-(1H-四唑-5-基)丙基]-3-异喹啉羧酰胺(在由化合物F制备化合物G的过程中，除三氟乙酸外，所用的所有溶剂在使用前均鼓入氩气进行脱氧处理。)在室温和氩气氛下，向化合物F(150mg，0.2mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液中加入三氟乙酸(0.1ml)。5分钟后，滴加水(5ml)，接着滴加饱和NaHCO3，直至pH＝8，然后用1N HCl(1ml)再酸化。将所得混合物用氯仿(2×10ml)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物用制备HPLC纯化(YMC，S10，C18，30×500mm柱，用50-90%甲醇水溶液洗脱)。收集适当的级分，在旋转蒸发仪上除去甲醇，将水溶液冻干，得到标题化合物。
mp102℃TLCRf＝0.49(氯仿∶甲醇∶乙酸，9∶1∶0.1，用钼酸铈铵显色)MS(FAB)(M H) ＝520.
元素分析(%) C23H33N7O3S2·0.6H2O计算值C，52.07;H，6.50;N，18.48;
实测值C，52.07;H，6.38;N，18.24.
实施例28(R＊，S＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-N-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸 A.(R＊)-N-[[2-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯采用类似于制备化合物8A的二步法，由化合物1A(2.0g，4.73mmol)制得化合物A(透明油状物，3.0g，99%)，但第二步中用N-叔丁氧羰基-N-甲基-L-缬氨酸(1.80g，7.78mmol)代替N-Fmoc-N-甲基-L-缬氨酸。
MS(M H) 536B.(R＊，S＊)-N-[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯采用类似于上述制备化合物7B的二步法，由化合物A(2.5g，4.73mmol)制得化合物B(透明油状物，200mg，5%)，但作如下变动在第二步中，用化合物1F(2.2g，4.92mmol)代替化合物6B，且仅用1当量氰基硼氢化钠(298mg，4.73mmol)。
MS(M H) 867C.(R＊，S＊)-N-[[2-[N-(2-氨基)-3-巯基丙基]-N-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸采用上述由化合物1G制备化合物1H的方法，由化合物B(200mg，0.231mmol)制得化合物C(26mg，22%)。
mp 59-60℃[α]D25＝-12.0°(c＝0.1，CH3OH)MS(M H) 511 .
1H-NMR (CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.18(4H，m)，4.43(1H，m)，4.28(1H，m)，3.55(1H，m)，3.15(4H，br m)，2.69(2H，m)，2.48(2H，m)，2.40(1H，m)，2.27(3H，m)，2.20(2H，m)，1.95(3H，d)，1.85(3H，m)，0.91(6H，m).
实施例29(R＊，R＊，S＊)-N-[[2-[2-[(2-氨基-3-巯基丙基)氨基]-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸
A.(R＊，R＊，S＊)-N-[[2-[2-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基]硫基)丙基]氨基]-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯采用类似于上述制备化合物7B的二步法，由化合物5C(2.30g，4.54mmol)制得化合物A(1.2g，32%)，但作如下变动在第二步中，用化合物1F(2.2g，4.92mmol)代替化合物6B，且仅用1当量氰基硼氢化钠(285mg，4.54mmol)。
MS(M H) 839B.(R＊，R＊，S＊)-N-[[2-[2-[(2-氨基-3-巯基丙基)氨基]-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸采用上述由化合物1G制备化合物1H的二步法，由化合物A(1.2g，1.43mmol)制得化合物B(50%产率)。
mp 72-73℃[α]D25＝-30.0°(c＝0.18，CH3OH)MS(M H) 483.
1H-NMR (CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.28(4H，m)，4.68(1H，m)，4.19(1H，m)，3.66(1H，m)，3.42(2H，m)，3.24(2H，m)，3.03(2H，m)，2.94(2H，d，J＝4.28Hz)，2.60(2H，m)，2.20(2H，m)，2.10(3H，s)，2.07(3H，m)，1.01(3H，d，J＝7.03Hz)，0.93(3H，d，J＝7.04Hz).
实施例30(R＊)-N-[[1-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基]羰基]-L-蛋氨酸 A.(R＊)-1-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨酰]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-羧酸，乙酯在0℃和氩气氛下，向N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸(2.17g，10mmol)的CH2Cl2(30ml)溶液(含1ml二甲基甲酰胺)中，加入二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(2.54g，10mmol)、(S)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.15g，5mmol)[参见Stanton等，J.Med.Chem.，26，1267(1983)]和N-甲基吗啉(2.2ml，20.0mmol)。使反应混合物在2小时内升温至5℃，并搅拌过夜(20小时)。将反应混合物用1N HCl(30ml)和10%LiCl(30ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将得到的油状物用硅胶柱色谱法纯化(用10%丙酮/己烷洗脱)，溶于乙醚(30ml)，并用1N HCl(3×20ml)洗涤。将有机层真空浓缩，得到化合物A(880mg，47%)，为油状物。
MS(CI)(M H) 391 TLCRf＝0.6(20%乙酸乙酸/氯仿，用UV和钼酸铈铵显色)
B.(R＊)-2-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨酰]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基羧酸采用上述由化合物18C制备化合物18D的方法，由化合物A(840mg，2.15mmol)制得化合物B(650mg，83%)。
MS(CI)(M H) 363 C.(R＊)-N-[[1-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨酰]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基]羰基]-L-蛋氨酸，1，1-二甲基乙酯采用类似于上述制备化合物23A的方法，由化合物B(300mg，0.83mmol)制得化合物C(340mg，74%)，但作如下变动用L-蛋氨酸叔丁酯盐酸化物(242mg，1.0mmol)代替L-谷氨酰胺叔丁酯盐酸化物，且产物用硅胶柱色谱法纯化(用30%乙酸乙酯/己烷洗脱)。
mp79-81℃MS(CI)(M H) 550 TLCRf＝0.2(30%乙酸乙酯/已烷，用UV、钼酸铈铵显色)D.(R＊)-N-[[1-(L-缬氨酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基]羰基-L-蛋氨酸，1，1-二甲基乙酯在室温和氩气氛下，向化合物C(130mg，0.24mmol)的甲酸(98%，0.5ml)溶液中加入三乙基甲硅烷(0.08ml)，并用TLC分析监测反应进程。9小时后，向混合物中加入饱和NaHCO3(5ml)，并在氯仿(2×5ml)萃取。合并有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到化合物D(100mg，92%)。
MS(CI)(M H) 450
E.(R＊)-N-[[1-[N-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-S-三苯甲基-L-半胱氨酰]-L-缬氨酰]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基]羰基]-L-蛋氨酸，1，1-二甲基乙酯在0℃和氩气氛下，向化合物D(100mg，0.22mmol)的CH2Cl2(1ml)中依次加入N-叔丁氧羰基-S-三苯甲游基-L-半胱氨酸(122mg，0.26mmol)、N-甲基吗啉(0.033ml，0.3mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻(115mg，0.26mmol)。使反应混合物在2小时内升至室温，然后搅拌过夜(16小时)。将反应混合物用氯仿(5ml)稀释，并依次用1N HCl、饱和NaHCO3和盐水(各5ml)洗涤。用硅胶闪色谱法纯化(用30%乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到化合物E(160mg，81%)。
TLCRf＝0.11(70%乙酸乙酯/已烷，用UV、钼酸铈铵显色)MS(FAB)(M H) 895 F.(R＊)-N-[[1-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基]羰基]-L-蛋氨酸在0℃和氩气氛下，向化合物E(140mg，0.16mmol)的CH2Cl2(1.5ml)溶液中加入三乙基甲硅烷(0.2ml，1.25mmol)和三氟乙酸(0.5ml)。2小时后，旋转蒸发除去挥发分，残余物用制备HPLC纯化(C-18，S10，30×500mm柱，用10-90%甲醇水溶液(含0.1%三氟乙酸)线性梯度洗脱)。收集适当的级分，用旋转蒸发仪除去甲醇，将水溶液冻干，得到标题化合物(56mg，70%)。
m.p.72-74℃MS(M H) ＝497 .D＝-49.8°(c＝0.49，CH3OH)HPLC(C-18，S3，6×150mm 柱)，1.5mL/分钟，220
nm10-90% 甲醇水溶液，含 0.2% H3PO4;
RT＝18.06分.
元素分析 (%) C23H33N7O3S2·0.6H2O计算值C，52.07;H，6.50;N，18.48;
实测值C，52.07;H，6.38;N，18.24.
实施例31(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯，三氟乙酸(1∶2)盐 A.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯，三氟乙酸(1∶2)盐向180mg(0.211mol)化合物G在3mlCH2Cl2中的溶液中，加入0.20ml(1.27mmol)三乙基甲硅烷将所得溶液冷却至0℃并用氩气吹洗。向其中加入1ml三氟乙酸。使混合物升至室温并搅拌2小时。真空除去溶剂，残余物用己烷研制。残余物用HPLC纯化(YMC S-10 ODS 30×500mm，220nm，28ml/分，40-90%甲醇水溶液(含0.1%三氟乙酸))。收集适当的级分并真空浓缩，冻干后，得到标题化合物(70mg)，为白色冻干物。
mp56-68℃MS(M H) 511实施例32[3S-[2[R＊(S＊)]，3R＊(R＊)]]-2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-(四氢-2-氧代-3-呋喃基)-3-异喹啉羧酰胺，三氟乙酸(1∶2)盐 A.(S＊)-N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-L-缬氨酸，甲酯将乙酸(2.6ml，44mmol)加入化合物1F(20g，44.7mmol)和L-缬氨酸甲酯盐酸化物(9.0g，53.7mmol)的甲醇(50ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌30分钟。滴加氰基硼氢化钠(2.8g，44.7mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液，并将混合物在室温下搅拌2小时。反应用NaHCO3(3.75g，44.7mmol)水(20ml)溶液处理，并真空浓缩。将残余物溶于10%NaHCO3(10ml)中并用CH2Cl2(3×100ml)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物用闪色谱法纯化(用9∶1己烷/丙酮洗脱)，得到化合物A(17.7g，70%)。
TLCRf＝0.25(8/1已烷/丙酮，用UV显色)MS(M H) 563IR(CH2Cl2膜)1491，1715cm-1B.(S＊)-N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酸，甲酯在0℃下，将氯代甲酸苄酯(约90%，3.2ml，20.3mmol)加入化合物A(3.8g，6.76mmol)和二异丙基乙胺(3.8ml，21.6mmol)CH2Cl2(20ml)溶液中。将混合物升至室温并搅拌16小时。将反应混合物用CH2Cl2(100ml)稀释，并依次用1N HCl(2×100ml)和10%NaHCO3(2×100ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物用闪色谱法纯化(用8/1己烷/丙酮洗脱)，得到化合物B(4.3g，92%)，为白色固体。
mp48-52℃TLCRf＝0.35(4/1己烷/丙酮，用UV显色)MS(M-H)-695C.(S＊)-N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酸将LiOH(2N，1.5ml，3.0mmol)逐滴加入化合物B(0.696g，1.0mmol)在四氢呋喃(5ml)和甲醇(3.5ml)中的溶液中。将均相反应溶液升至室温并搅拌16小时。将混合物真空浓缩，用1N HCl(30ml)稀释并用CH2Cl2(3×50ml)萃取。合并有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物C(0.68g，100%)。
mp66-72℃TLCRf＝0.61(9/1/0.05氯仿/甲醇/乙酸，用UV显色)MS(M-H)-681D.[3S-[2[R＊(S＊)]-3R＊]]-2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羧酸，甲酯将二异丙基乙胺(19.7ml，113mmol)加入化合物C(24.15g，35.4mmol)、(S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯盐酸化物(9.66g，42.5mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻盐酸化物(10.8g，42.5mmol)的CH2Cl2(200ml)溶液中。将混合物在0℃下搅拌16小时。将反应混合物用1N HCl(300ml)处理，并用CH2Cl2(3×100ml)萃取。合并有机萃取液，用10%NaHCO3(100ml)洗涤，干燥、过滤并真空浓缩。残余物用闪色谱法纯化(用4/1己烷/丙酮洗脱)，得到化合物D(21.8g，72%)，为白色固体。
mp66-70℃TLCRf＝0.28(4/1己烷/丙酮，用UV显色)MS(M H) 856E.[3S-[2[R＊(S＊)]，3R＊]]-2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羧酸按实施例32C中所述方法，由化合物D(12.5g，14.6mmol)制得化合物E(12.3g，100%)，为白色固体。
mp88-94℃TLCRf＝0.52(9/1/0.05氯仿/甲醇/乙酸，用UV显色)MS(M-H)-840F.[3S-[2[R＊(S＊)]，3R＊(R＊)]]-2-[2-[N-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-(四氢-2-氧代-3-呋喃基)-3-异喹啉羧酰胺将二异丙基乙胺(0.651ml，3.74mmol)加入化合物E(1.5g，1.78mmol)、L-高丝氨酸内酯盐酸化物(0.245g，1.78mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻(0.789g，1.78mmol)在乙腈(3ml)和二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中。然后将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用1N HCl(50ml)处理，用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。合并有机萃取液，用10%LiCl(2×50ml)洗涤，干燥、过滤并真空浓缩。残余物用闪色谱法纯化(用2/1己烷/丙酮洗脱)，得到化合物F(1.45g，88%)，为胶状物。
TLCRf＝0.61(1/1己烷/丙酮，用UV显色)MS(M-H)-923G.[3S-[2[R＊(S＊)]，3R＊(R＊)]]-2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-(四氢-2-氧代-3-呋喃基)-3-异喹啉羧酰胺，三氟乙酸(12)盐将三氟乙酸(4.3ml，55.8mmol)加入化合物F(0.8g，0.866mmol)在CH2Cl2(9ml)和三乙基甲硅烷(1.4ml，8.66mmol)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，残余物用己烷(3×10ml)研制，充去己烷层。在另外的烧瓶中，在0℃下，用苯硫基甲烷(1ml，8.5mmol)和1，2-乙二硫醇(0.726ml，8.66mmol)处理三氟乙酸(17ml，220mmol)。将该溶液加入研制后的残余物中，随后滴加溴代三乙基甲硅烷(1.1ml，4.3mmol)。将溶液在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用乙醚(40ml)处理，将所得沉淀离心。分出上层清液并弃去，固体用乙醚(3×40ml)、乙酸乙酯(2×40ml)和乙醚(1×40ml)洗涤并离心。将固体用制备HPLC纯化(YMC S-10 ODS 30×500mm，220nm，35ml/分，10-90%甲醇水溶液(含0.1%三氟乙酸)梯度)。将合适的级分在室温下真空浓缩，将残余物冻干，得到标题化合物(0.13g，26%)。
mp95-107℃TLCRf＝0.68(6/3/1正丙醇/氢氧化铵/水，用硫酸铈铵/钼酸铵/硫酸/水显色)MS(M H) 449 游离碱IR(KBr)，1678，1773，2974 cm-1元素分析C26H34N4F6S1O6·2.56H2OC H N S计算值45.21 5.71 8.11 4.64实测值45.26 5.25 8.06 4.831H(CD3OD)1.06-1.13(m，6H)，2.11-2.46(m，5H)，2.85-2.89(m，3H)，3.12-3.20(m，2H)，3.50-3.80(m，1H)，4.25-4.91(m，6H)，7.28(s，4H)[α]D＝-6.7°，c＝0.76(甲醇)实施例33(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N-羟基-L-蛋氨酰胺，三氟乙酸(1∶2)盐 A.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯按实施例32F中描述的方法，用化合物32E(1.00g，1.19mmol)和蛋氨酸甲酯盐酸化物(237mg，1.19mmol)制得化合物A(707mg，产率60%)。
mp77-79℃TLCRf＝0.72(1∶1己烷/乙酸乙酯，用磷钼酸显色)MS(M H) 987B.(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-L-蛋氨酰胺在0℃下，在化合物A(600mg，0.608mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液中加入1N的氢氧化锂(0.912ml，0.912mmol)。搅拌2小时后，加入1N盐酸(0.912ml，0.912mmol)，将反应混合物浓缩至1ml。混合物用二氯甲烷(100ml)和1N盐酸(100ml)稀释。分层，水层用二氯甲烷(1×100ml)和乙酸乙酯(100ml)萃取，干燥、过滤并浓缩，得到酸粗品(500mg，产率85%)。HPLC表明混合物含有7∶3比例的所需要的酸和对应的蛋氨酸亚砜。此产物不经进一步提纯而直接用于下一步。
MS(M Li) 979和(M-H)-971(M Li) 997和(M-H)-987在0℃，氮气氛下，向上述产物(500mg，0.514mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入化合物20A(60mg、0.514mmol)、二异丙基乙胺(89ml，0.514mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻(227mg，0.514mmol)。在0℃搅拌20小时后，向反应中添加二异丙基乙胺(30μl，0.171mmol)、化合物20A(20mg，0.171mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻(45mg，0.102mmol)。温热至室温并搅拌4小时后，混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，依次用饱和碳酸氢钠(50ml)、1%硫酸氢钾(50ml)和10%氯化锂(3×50ml)洗涤，干燥、过滤并真空浓缩。残余物在硅胶(20ml，用4∶1至0∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱)上纯化，得到化合物B(300mg，产率54%)。
mp150-151℃TLCRf＝0.37(2∶1己烷/丙酮，用磷钼酸显色)MS(M H) 1072C.(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N-羟基-L-蛋氨酰胺，三氟乙酸(1∶2)盐用实施例32G中所述方法，由化合物B(250mg，0.233mmol)制得化合物C(57mg，33%)。
mp94-97℃TLCRf＝0.14(氯仿∶甲醇∶乙酸 9∶1∶0.05，用硫酸铈铵显色)MS(M ) 512IR(KBr)1676，1206 cm-1[α]D＝-31.5°[c＝0.260，甲醇]1H NMR 400 MHz(CDCl3)0.92-1.23(m，6H)，1.72-2.50(m，10H)，2.73-3.21(m，4H)，3.55(m，1H)，4.22-4.72(m，5H)，7.26(m，4H)13C 100 MHz(CDCl3)15.3，17.9，18.1，19.6，19.9，25.6，25.7，30.6，30.9，31.1，32.2，32.4，32.6，33.3，46.0，47.6，48.4，48.6，48.8，49.0，49.2，49.4，49.7，51.5，51.7，53.2，53.5，57.3，57.7，59.1，65.9，66.0，126.9，127.7，128.3，128.6，128.8，129.0，129.3，129.7，130.9，133.6，134.0，135.3，135.4，170.4，170.8，172.4，173.3，173.5，173.8元素分析C23H37N5O4S2·1.71H2O·2.0 CF3CO2HC H N S F计算值42.09 5.55 9.09 8.32 14.79实测值42.19 5.20 8.73 8.35 15.24实施例34[R-(R＊，S＊)]-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，三氟乙酸(1∶2)盐
A.(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，1，1-二甲基乙酯按实施例32F中所述方法，用化合物32E(1.0g，1.19mmol)和L-谷氨酰胺叔丁酯盐酸化物(0.284g，1.19mmol)制得化合物A(1.0g，90%)，为白色固体。
mp80-86℃TLCRf＝0.82(9/1氯仿/甲醇，UV显色)MS(M H) 1026B.[R-(R＊，S＊)]-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，三氟乙酸(1∶2)盐按实施例32G中所述方法，用化合物A(1.0g，0.976mmol)制得标题化合物(0.425g，56%)，为白色冻干物。
mp65-75℃TLCRf＝0.69(6/3/1正丙醇/氢氧化铵/水，用硫酸铈铵显色)MS(M H) 494，游离胺IR(KBr)，1202，1670，2567cm-11H(CD3OD)1.07，1.08，1.09(d，6H，J＝7.6)，1.93(br m，1H)，2.12-2.31(m，6H)，2.78-3.49(m，5H)，4.23，4.25，4.38，(br m，2H)，4.64-4.91(m，3H)，7.22-7.33(m，4H)[α]D＝-21.4°(c＝0.69，甲醇)实施例35[R-(R＊，S＊)]-2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-(四氢-2-氧代-3-噻吩基)-3-异喹啉羧酰胺，三氟乙酸(2∶5)盐 A.[3S-[2(S＊)，3R＊]]-2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-(四氢-2-氧代-3-噻吩基)-3-异喹啉羧酰胺按实施例32F中所述的方法，用D，L-高半胱氨酸硫代内酯盐酸盐(0.16g，1.04mmol)和化合物32E(0.88g，1.04mmol)制得化合物A(0.62g，63%)。
TLCRf＝0.37(1/1己烷/乙酸乙酯，用UV、PMA显色)MS[M-H]-939-B.[R-(R＊，S＊)]-2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-(四氢-2-氧代-3-噻吩基)-3-异喹啉羧酰胺，三氟乙酸(2∶5)盐按实施例32G中所述方法，用化合物A(0.40g，0.42mmol)制得标题化合物(0.056g，57%)，为异构体混合物。
(异构体“A”)元素分析C22H32N4O3S21.71水·2.50三氟乙酸C H N计算值 41.55 4.90 7.18实测值 41.55 4.60 7.18TLCRf0.5(9/1/.1，三氯甲烷/甲醇/乙酸，用UV、PMA显色HPLC Rt13.12分钟(96%)，10-90%含0.2%磷酸缓冲液的甲醇水溶液，30分钟梯度洗脱，1.5mL/分钟，220nm，C18(6.0×150mm)柱IR(KBr)2928，1684，1643，1206，1140.cm-1MS[M H] 465 (异构体“B”)元素分析C22H32N4O3S21.40H2O·2.20 三氟乙酸C H N计算值 42.81 5.03 7.56实测值 42.64 4.81 7.85
TLCRf0.4(6/3/1 正丙醇/氢氧化胺/水，用UV、PMA显色)HPLC Rt14.0分钟(99%)，10-90%含0.2%磷酸缓冲液的甲醇水溶液，30分钟梯度洗脱，1.5mL/分钟，C18(6.0×150mm)柱IR(KBr)2971，1682，1645，1206，1136;723cm-1.
MS[M H] 465 实施例36(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-天冬酰胺，三氟乙酸(1∶2)盐 A.(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-天冬酰胺，1，1-二甲基乙酯。
按实施例32F中所述方法，用化合物32E(1.25g，1.5mmol)和L-天冬酰胺叔丁酯(0.282g，1.5mmol)制得化合物A(1.4g，93%)，为白色固体。
mp88-96℃TLCRf＝0.34(2/1己烷/丙酮，用UV显色)
MS(M H) 1012B.(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-天冬酰胺，三氟乙酸(1∶2)盐按实施例32G中所述方法，用化合物A(1.14g，1.13mmol)制得标题化合物(0.14g，18%)，为白色冻干物。
mp95-110℃TLCRf＝0.50(6/3/1正丙醇/氢氧化铵/水，用硫酸铈铵显色)MS(M H) 480，游离胺IR(KBr)，1204，1674，3424cm-11H (CD3OD)1.02，1.04，1.15(d，6H，J＝6.84，7.27)，1.98，2.20(br m，1H)，2.51-2.89(m，5H)，3.08-3.51(m，5H)，4.65-4.89(m，4H)，7.22-7.24(m，4H)[α]D＝-16.1°(c＝0.54，甲醇)实施例37(S＊，R＊)-N-[[2-[(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-正亮氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐
A.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-正亮氨酸，甲酯按实施例32F中所述方法，用化合物32E(1.39g，1.65mmol)、正亮氨酸甲酯盐酸化物(0.3g，1.65mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻(0.73g，1.65mmol)在乙腈(9ml)和二甲基甲酰胺(3ml)中制得化合物A(1.265g，79%)，为白色固体。
mp58-68℃TLCRf0.37(4/1己烷/丙酮，用UV显色)MS(M H) 969B.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-正亮氨酸按实施例32C中所述方法，用化合物A(1.14g，1.18mmol)制得化合物B(1.1g，98%)，为吸湿性固体。
mp86-94℃TLCRf＝0.53(9/1/0.05氯仿/甲醇/乙酸，用硫酸铈铵/钼酸铵/硫酸/水显色)MS(M H) 995C.(S＊，R＊)-N-[[2-[(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-正亮氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐按实施例32G中所述方法，用化合物B(1.0g，1.05mmol)制得标题化合物(0.248g，33%)，为白色冻干物。
mp80-90℃TLCRf＝0.69(6/3/1正丙醇/氢氧化铵/水，用硫酸铈铵显色)MS(M H) 479，游离胺IR(KBr)，1674，3435cm-1元素分析C28H40N4F6S·1.29H2OC H N S F计算值46.07 5.88 7.68 4.39 15.62实测值46.39 5.82 7.36 4.45 15.531H(CD3OD)0.83-1.31(m，13H)，1.49-1.82(m，4H)，2.10，2.21(br m，1H)，2.75-3.77(m，5H)，4.06-4.34(m，2H)，4.51-4.89(m，3H)，7.22-7.29(m，4H).D＝-27.7°(c＝0.43，甲醇).
实施例38(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-γ-(氨基磺酰基)-L-α-氨基丁酸，三氟乙酸(2∶5)盐
A.(S)-4-(氨基磺酰基)-2-氨基丁酸，甲酯，盐酸化物在室温下，使氯化氢气体在(S)-4-(氨基磺酰基)-2-氨基丁酸(0.50g，2.7mmol)在甲醇(100ml)中的溶液中鼓泡。将反应混合物搅拌13小时，并浓缩。残余物用乙醚研制，得到固体化合物A(0.55g，100%)。
B.(S＊，R＊)-γ-(氨基磺酰基)-N-[[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-α-氨基丁酸，甲酯按实施例32F中所述方法，用化合物A(0.123g，0.61mmol)和化合物32E(0.51g，0.61mmol)制得化合物B(0.428g，68%)。
元素分析C55H65N5O10S2·2.73H2OC H N计算值 61.77 6.64 6.55实测值 61.72 6.11 6.52C.(S＊，R＊)-γ-(氨基磺酰基)-N-[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-α-氨基丁酸向化合物B(0.40g，0.39mmol)在甲醇(2ml)中的溶液中加入氢氧化钠(1N，0.47ml，0.018g，0.47mmol)。在室温下搅拌13小时后，用10%盐酸(10ml)和乙酸乙酯(20ml)处理反应，分层，水层用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合并有机层，用10%盐酸(1×10ml)和盐水(1×20ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到酸。产物用制备HPLC(YMC S-10，ODS，30×500mm，C18柱)提纯，用含0.1%三氟乙酸的10-90%甲醇水溶液在30分钟内洗脱。将含产物的级分浓缩，并冻干，得到酸化合物(0.065g)。
D.[S＊，R＊]-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-γ-(氨基磺酰基)-L-α-氨基丁酸，三氟乙酸(2∶5)盐按实施例32G中所述方法，用化合物C(0.100g，0.095mmol)制得标题化合物(0.0329g，63%)。
元素分析C22H35N5O6S20.75H2O.2.5 TFAC H N计算值 39.16 4.75 8.46实测值 39.15 5.00 8.36Rf＝0.6(6/3/1正丙醇/氢氧化铵/水，用UV、PMA显色)HPLC Rt11.05分钟(97%)，含0.2%磷酸缓冲液的10～90%甲醇水溶液，30分钟梯度洗脱，1.5mL/分钟，220nm，C18(6.0×150mm)柱IR(KBr)3439，1678，1653，1437，1206，1142，723cm-1MS[M H] 530 [α]D＝-16.3°(c＝0.19，甲醇)
实施例39(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酸，三氟乙酸盐 A.L-谷氨酸，1，1-二甲基乙酯向N-[(苯甲氧基)羰基]-L-谷氨酸1，1-二甲基乙酯、二环己基胺盐(2.3g，4.43mmol)在乙醚(50ml)中的浆状物中加入碳酸氢钠水溶液(10%，150ml)。水层用3N盐酸(pH＝2)酸化，并用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并由酸洗物中萃取出来的有机萃取液，并真空浓缩，将残余物溶于甲醇(10ml)，用10%氢氧化钯/C(150mg)处理，然后在室温和氢气氛下搅拌16小时。将反应混合物过滤，将滤液真空浓缩，得到化合物A(0.700g，78%)，化合物A不经进一步提纯而直接用于下一步。
MS(M H) 2041H(CD3OD)1.52(s，9H)，2.00-2.43(m，2H)，2.41(t，2H，J＝6.41)，3.87-3.90(m，1H)B.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酸，1，1-二甲基乙酯将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(0.228g，1.19mmol)加入化合物32E(1.0g，1.19mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(0.137g，1.19mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中，并在0℃下，搅拌1小时。将碳酸氢钠(0.084g，1.0mmol)加到化合物A(0.201g，1.0mmol)在水(1ml)中的溶液中，将所得溶液加到活化的酯中。然后将混合物在室温搅拌16小时。反应用1N盐酸(50ml)处理，并用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并有机萃取液，用10%氯化锂(3×100ml)洗涤、干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩。残余用闪色谱法纯化(用1/1己烷/丙酮洗脱)，得到化合物B(0.55g，54%)，为白色固体。
mp78-88℃TLCRf0.68(1/1己烷/丙酮，用UV显色)MS(M H) 1027C.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酸，三氟乙酸盐按实施例32G中所述方法，用化合物B(0.5g，0.487mmol)制得标题化合物(0.123g，35%)。
mp115-125℃TLCRf＝0.40(6/3/1正丙醇/氢氧化铵/水，用硫酸铈铵显色)MS(M H) 495，游离胺IR(KBr)，1431，1672，2976，3428 cm-1元素分析C23H34N4O6S·1.4H2O.1.8TFAC H N S F计算值 44.06 5.37 7.73 4.42 14.15实测值 44.13 5.21 7.60 4.45 14.021H(CD3OD)1.026-1.15(m，6H)，1.89-2.37(m，6H)，2.71-3.31(m，6H)，3.60，4.05，4.27，4.61(br m，2H)，4.67-4.91(m，3H)，7.22-7.27(m，4H)[α]D＝-41.8°(c＝0.33，甲醇)实施例40[S＊，R＊]-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N5-羟基-L-谷氨酰胺，三氟乙酸(1∶2)盐 A.(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N5-(四氢吡喃-2-基氧基)-L-谷氨酰胺，1，1-二甲基乙酯按实施例32F中所述方法，用化合物39B(0.5g，0.487mmol)和化合物20A(0.057g，0.487mmol)制得化合物A(0.50g，91%)，为白色固体。
mp70-80℃TLCRf0.75(1/1己烷/丙酮，用UV显色)MS(M H) 1126.5B.[S＊，R＊]-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N5-羟基-L-谷氨酰胺，三氟乙酸(1∶2)盐按实施例32G中所述方法，用化合物A(0.471g，0.419mmol)制得标题化合物(0.050g，16%)，为白色冻干物。
mp95℃以上分解TLCRf＝0.52(6/3/1正丙醇/氢氧化铵/水，用硫酸铈铵显色)MS(M H) 510，游离胺IR(KBr)，1204，1676，2976，3430cm-1元素分析C23H35N5O6S·1.0H2O.2.15 TFAC H N S F计算值42.43 5.11 9.06 4.15 15.86实测值42.46 4.96 8.99 4.41 15.851H(CD3OD)1.07-1.25(m，6H)，1.97-2.30(m，7H)，2.75-3.40(m，5H)，3.80，3.95，4.40(br m，2H)，4.60-5.00(m，3H)，7.22-7.35(m，4H).D＝-23.2°(c＝0.22，甲醇)
实施例41[R-(R＊，S＊)]-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酰胺，三氟乙酸(1∶2)盐 A.(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酰胺按实施例32F中所述方法，用化合物32E(841mg，1.00mmol)和L-蛋氨酰胺盐酸化物(185mg，1.00mmol)制得化合物A(633mg，65%)。
B.[R-(R＊，S＊)]-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酰胺，三氟乙酸(1∶2)盐按实施例32G中所述方法，用化合物A(0.579g，0.596mmol)制得标题化合物(0.13g，45%)。
元素分析C23H37N5O3S21.30H2O. 2.0 TFAC H N计算值 43.39 5.61 9.37实测值 43.39 5.64 9.44TLCRf0.5(6∶3∶1，正丙醇/氢氧化铵/水)，用UV、PMA显色)HPLC Rt14.1分钟(96%)，含0.2%磷酸缓冲液的10～90%甲醇水溶液，30分钟梯度洗脱，1.5mL/分钟，220nm，C18(6.0×150mm)柱IR(KBr)3435，2972，1678，1435，1206，1140，841，723cm-1MS[M H] 496 [α]D＝-23.6°(c＝0.44，甲醇)实施例42N-[[(S)-2-[N-[(R)-2-氨基-3-巯基丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-2-甲基-D，L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐 A.2-甲基-D，L-蛋氨酸，甲酯用盐酸气饱和D，L-α-甲基蛋氨酸(0.500g，3.06mmol)在20ml甲醇中的溶液，在室温下搅拌48小时，然后加热回流12小时。将混合物真空浓缩。残余物溶于50ml二氯甲烷并用10%碳酸氢钠(50ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到320mg(59%)化合物A。
B.N-[[(S)-2-[N-[(R)-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-D，L-蛋氨酸，甲酯按实施例32F中所述方法，用化合物32E(0.841g，1.00mmol)和化合物A(0.195g，1.10mmol)制得化合物B(0.766g，77%)，为白色固体。
C.N-[[(S)-2-[N-[(R)-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-D，L-蛋氨酸按实施例32C中所述方法，用化合物B(0.74g，0.740mmol)制得化合物C(0.716g，98%)。
D.N-[[(S)-2-[N-[(R)-2-氨基-3-巯基丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-2-甲基-D，L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐按实施例32G中所述方法，用化合物C(0.400g，0.406mmol)制得标题化合物(0.095g，29%)，为白色冻干物。
mp95-110℃MS(M H) 511
实施例43(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-丙氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸 A.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-L-丙氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯按实施例7B中所述的两步法，用化合物7A(1.50g，3.04mmol)和化合物1F(2.10g，4.74mmol)制得化合物A(700mg，28%)，为透明油状物。
B.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-丙氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，按实施例1H中所述的两步法，用化合物A(700mg，0.85mmol)制得标题化合物(96mg，15%)。
m.p.89-90℃，纯度＞98%，[α]D25＝-32.1°(c＝1.0，甲醇)，MS(M H) 469 ，分析1.90三氟乙酸·3.17H2O的计算值C，40.12;H，5.46;N，7.55;F，14.59;实测值C，40.12;H，5.05;N，7.31;F，14.241H-NMR(CD3OD，270 MHz)d(ppm) 7.16(4H，m)，4.71(2H，m)，4.57(2H，m)，4.43(1H，m)，4.32(1H，m)，3.98(1H，m)，3.56(1H，m)，3.33-3.02(2H，m)，2.84(2H，m)，2.37(1H，m)，1.98(2H，m)，1.89(1H，m)，2.10-1.76(3H，m)，1.57(2H，m)，1.43(1H，m)实施例44[S＊，R＊]-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-亮氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐 A.(R＊)-N-[[2-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-亮氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯将N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸(1.0g，4.01mmol)和化合物1B(盐酸化物，1.43g，4.01mmol)溶于二氯甲烷(10ml)。加入溴-三吡咯烷子基氟磷酸鏻(2.10g，4.41mmol)和4-二甲氨基吡啶(100mg，0.815mmol)。滴加N，N-二异丙基乙胺(1.49g，2.0ml，11.5mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，浓缩并用色谱法纯化(硅胶，5.0×15cm，40%乙酸乙酯、60%己烷)。收集含有所需化合物的级分并浓缩，得到化合物A，为透明油状物(2.0g，93%)。
(M H) 536 B.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-L-亮氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯按实施例7B中所述的二步法，用化合物A(1.5g，2.81mmol)和化合物1F(1.43g，2.81mmol)制得化合物B，为透明油状物(600mg，25%)。
(M H) 867 C.[S＊，R＊]-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-亮氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐按实施例1H中所述的二步法，用化合物B(600mg，0.693mmol)制得标题化合物(200mg，38%)。
M.P.85-86℃，纯度＞98.4%，[α]D25＝-35.3°(c＝0.15，甲醇)MS(M H) 511 ，分析结果三氟乙酸·0.95H2O 计算值1.95C，44.67;H，5.62;N，7.47实测值C，44.36;H，5.75;N，8.091H-NMR(CD3OD，400 MHz)d(ppm) 7.26(4H，m)，4.68(2H，m)，4.51(1H，m)，4.40(1H，m)，4.24(1H，m)，3.62(1H，m)，3.34(2H，m)，3.10(2H，m)，2.82(2H，m)，2.46(2H，m)，2.06(3H，m)，1.90(2H，m)，1.72(1H，m)，1.62(1H，m)，1.46(1H，m)，1.03(6H，m)
实施例45[R＊-[R＊(S＊)]]-N-[[2-[2-[(2-氨基-3-巯基丙基)氨基]-1-氧代丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶1)盐 A.(S)-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基丁酸将(S)-( )-2-氨基丁酸(5.0g，48.5mmol)、氢氧化钠小球(2.0g，50mmol)、水(5ml)、叔丁醇(20ml)和二碳酸二叔丁酯(11.0g，50mmol)的混合物在25℃下搅拌18小时，然后将混合物倾入水中，并用乙醚洗涤。水层用稀盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取(2×)。将萃取物干燥并浓缩，得到化合物A，为无色油状物(10.3g，＞100%)，此化合物不经进一步纯化而直接用于下一步。
B.(R＊，R＊)-N-[[2-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-氧代丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯将化合物A(550mg，2.7mmol)、化合物1B盐酸化物(895mg，2.5mmol)、二异丙基乙胺(0.70ml，4mmol)、4-二甲氨基吡啶(61mg，0.5mmol)和溴-三吡咯烷子基氟磷酸鏻(1.86g，4mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物在25℃下搅拌20小时。然后将混合物倾入1N盐酸溶液中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥并真空浓缩。残余物用硅胶(300g，EM)闪色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到化合物B(600mg，47%)，为透明油状物。
C.[R＊-[R＊(S＊)]]-N-[[2-[2-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]氨基]-1-氧代丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯将用氯化氢(10ml)饱和的化合物B(600mg，1.18mmol)在乙酸中的溶液在25℃搅拌1小时，然后真空浓缩得到化合物B(450mg，94%)。向此物质(433mg，1.0mmol)在甲醇(2ml)中的溶液中加入化合物1F(445mg，1.0mmol)。30分钟以后，加入乙酸(0.2ml)和氰基硼氢化钠(63mg，1.0mmol)，所得混合物在25℃搅拌48小时。然后将混合物倾入过量1N盐酸中，并用乙酸乙酯萃取。加入碳酸氢钠使水层碱化，再用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，干燥并真空浓缩。残余物用硅胶(60g，EM)闪色谱法提纯，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到高Rf值产物(BOC-三苯甲游基-半胱氨醇)，随后得到化合物C(100mg.12%)。
D.[R＊-[R＊(S＊)]]-N-[[2-[2-[(2-氨基-3-巯基丙基)氨基]-1-氧代丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶1)盐将化合物C(100mg)、氢氧化钠(1ml 1N的水溶液)、四氢呋喃(2ml)和甲醇(2ml)的混合物在25℃搅拌2小时，然后倾入过量1N盐酸中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥、浓缩，得到玻璃状物(90mg)。将玻璃状物溶于三氟乙酸(2ml)中，加入三乙基甲硅烷(0.2ml)。将混合物在25℃搅拌1小时，然后真空浓缩。残余物用制备HPLC(YMCS-10ODS柱，30×500mm，用含0.1%三氟乙酸的10%～90%甲醇水溶液以50ml/分钟经30分钟线性梯度洗脱)纯化。检测各级分在200nm处的紫外吸收。合并洗出的含第一批主要产物的级分并浓缩。将残余物冻干，得到标题化合物，为吸湿性白色固体(30mg，52%)。
mp85-95℃，[α]D＝-31°(c＝0.1，乙醇)IR(KBr)3435，2924，1674，1431cm-1MS483 (M H) 1H NMR(CD3OD)1.1(6H，m)，1.97&2.07(3H，s(旋转异构体))，1.8-4.9(20H，m)，7.25(4H，m).
TLCRf0.15，EM 硅胶，2∶1乙酸乙酯[吡啶 20∶乙酸 6∶水 11]，UV PMA染色HPLC＞90% 在14.9分钟，(YMC S3 ODS柱，6.0×150mm，用含0.2%磷酸的甲醇水溶液经30分钟由10%至90%的线性梯度洗脱，在220nm处监测)分析结果计算值C22H34N4O4S2. 1.90三氟乙酸·1.5H2O计算值C＝42.66 H＝5.40，N＝7.71，S＝8.83，F＝14.91实测值C＝42.81，H＝5.32，N＝7.77，S＝8.99，F＝14.81
实施例46(S＊，R＊)-N-[[2-[2-[(2-氨基-3-巯基丙基)氨基]-4-甲基戊基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(2∶3)盐 A.N2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-甲氧基-N-甲基-L-亮氨酰胺将N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸(3.0g，12.05mmol)和N，O-二甲基盐酸胲(1.3g，13.25mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中。加入溴-三吡咯烷子基氟磷酸鏻(6.18g，13.25mmol)和4-二甲氨基吡啶(300mg，2.45mmol)。滴加N，N-二异丙基乙胺(3.71g，5.0ml，28.65mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。浓缩，并用色谱法纯化(硅胶，5.0×15cm，40%乙酸乙酯、60%己烷)。收集含有所需化合物的级分，经浓缩得到化合物A(2.8g，80%)，为淡黄色的油状物。
(M H) 275 B.(1-甲酰基-3-甲基丁基)氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯按实施例1F中所述方法，用化合物A(2.8g，9.61mmol)制得透明油状化合物B(2.1g，99%)，该化合物不经进一步纯化而直接用于下一步。
C.(R＊，R＊)-N-[[2-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-4-甲基戊基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯将化合物1A(3.0g，7.11mmol)在甲硫醚(1.0ml)和4N盐酸的二氧六环溶液(20ml)中搅拌30分钟。将混合物浓缩，溶于二氯甲烷(30ml)并浓缩。此步骤重复5次，得到透明玻璃状胺。将此胺和化合物B(2.1g，9.60mmol)溶于甲醇(20ml)和冰醋酸(0.4ml)中。分批经30分钟加入氰基硼氢化钠(447mg，7.11mmol)。将反应混合物搅拌16小时。将混合物冷至0℃，并缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液(100ml)。然后用乙酸乙酯(100ml)萃取产物。乙酸乙酯层用水(200ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，浓缩并用色谱法纯化(硅胶，4.1×15cm，25%乙酸乙酯、75%己烷)。收集含有所需化合物的级分并浓缩，得到化合物C(2.3g，62%)，为透明油状物。
(M H) 522 D.[R＊[R＊(S＊)]]-N-[[2-[2-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]氨基]-4-甲基戊基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯按实施例46C中所述两步法，用化合物C(1.3g，2.49mmol)和化合物1F(5.1g，11.4mmol)制得化合物D(500mg，25%)，为透明玻璃状物。
M H) 853 E.(S＊，R＊)-N-[[2-[2-[(2-氨基-3-巯基丙基)氨基]-4-甲基戊基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(2∶3)盐按实施例1H中所述两步法，用化合物D(500mg，0.587mmol)制得标题化合物(35mg，24%)。
M.P.118-119℃，纯度＞98%[α]D25＝-29.2°(c＝0.1，2甲醇)，MS (M H) 497 分析结果计算值 2.80 三氟乙酸·3.50 水C，40.44;H，5.71;N，6.37;
实测值C，40.47;H，5.35;N，6.521H-NMR(CD3OD，400 MHz)d(ppm)7.14(4H，m)，4.53(1H，m)，4.10(2H，m)，3.87(1H，m)，3.60(1H，m)，3.09(4H，m)，2.85(4H，m)，2.42(1H，m)，2.31(1H，m)，2.08(1H，m)，1.98(3H，s)，1.92(1H，m)，1.53(2H，m)，1.30(1H，m)，0.84(6H，m)实施例47(R)-N-[[2-[1-[(2-氨基-3-巯基丙基)-L-脯氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐
A.(R＊)-N-[[2-[1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-脯氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯在二氯甲烷(40ml)中，化合物1B(盐酸化物，1.88g，4.1mmol)与N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸(0.881g，4.1mmol)、溴-三吡咯烷子基氟磷酸鏻(1.91g，4.1mmol)和二异丙基乙胺(2.1ml，12.3mmol)结合。此体系在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩。残余物用色谱法纯化(硅胶，7.1×20cm，50%乙酸乙酯、50%己烷)，收集含有所需化合物的级分，并浓缩，得到化合物A(1.88g，72%)，为玻璃状物。
MS(M H) 520 B.(S＊，R＊)-N-[[2-[1-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-L-脯氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯按实施例7B中所述二步法，用化合物A(1.38g，2.66mmol)、化合物1F(1.28g，2.88mmol)和氰基硼氢化钠(167mg，2.6mmol)制得化合物B(5.21mg，25%)。
(M H) 851 Rf 0.75(氯仿，甲醇，乙酸，85∶10∶5)C.(R)-N-[[2-[1-[(2-氨基-3-巯基丙基)-L-脯氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐按实施例1H中所述二步法，用化合物B(520mg，0.61mmol)制得标题化合物(70mg，15%)，为白色粉末。
(M H) 495 mp 69-71℃，1H-NMR (CD3OD，400 MHz)d(ppm)7.15(4H，m)，4.91(1H，t)，4.63(4H，m)，4.40(1H，m)，4.20(1H，dd)，3.85(1H，m)，3.65(4H，m)，3.42(1H，dd)，3.27(1H，m)，3.08(1H，dd)，2.80(2H，m)，2.40(1H，m)，2.18(1H，m)，2.00(1.5H，s)，1.99(3H，m)，1.89(1.5H，s).
元素分析 C23H34N4O4S2·2.35C2HF3O2，0.65水;
计算值C 42.97，H 4.90，N 7.24，S 8.28，F 17.30实测值C 42.67，H 4.78，N 7.05，S 8.63，F 17.13[α]D25＝-60.4°(c＝0.5，甲醇).
＞98% 在13.1分钟(YMC S3-ODS柱 6.0×150mm，含0.2%磷酸的甲醇水溶液经30分钟由10%至90%的线性梯度洗脱，1.5mL/分钟，在220nm处监测)实施例48[R＊[S＊(S＊)]]-N-[[2-[[1-(2-氨基-3-巯基丙基)-2-甲基-2-吡咯烷基]羰基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐
A.(S＊，R＊)-N-[[2-[[1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2-甲基-2-吡咯烷基]羰基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯在二氯甲烷(40ml)中，(R)-2-甲基-1，2-吡咯烷羧酸，1-(1，1-二甲基乙)酯(参见D.Seeback等，J.Am.Chem.Soc.，1983，105，5390)(0.27g，1.18mmol)和化合物1D(1g，2.7mmol)、溴-三吡咯烷子基氟磷酸鏻(1.2g，2.6mmol)、二甲氨基吡啶(0.2g)和二异丙基乙胺(0.8ml，5.2mmol)结合。此体系搅拌16小时，然后真空浓缩。残余物用色谱法纯化(硅胶，4.5×21cm，50%乙酸乙酯、50%己烷)。收集含所需化合物的级分并浓缩，得到化合物A(508mg，81%)，为玻璃状物。
MS(M H) 534 B.[R＊[S＊(S＊)]]-N-[[2-[[1-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-2-甲基-2-吡咯烷基]羰基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸按实施例7B中所述两步法，用化合物A(0.5g，0.93mmol)和化合物1F(1.31g，2.88mmol)制得化合物B(270mg，34%)。
MS(M H) 865 C.[R＊[S＊(S＊)]]-N-[[2-[[1-(2-氨基-3-巯基丙基)-2-甲基-2-吡咯烷基]羰基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐向10ml甲醇中加入化合物B(180mg，0.21mmol)及2N氢氧化钠，以调至pH＝12。体系搅拌至原料定量消失(4小时)。调至pH＝3～4(用1N硫酸氢钾)。并加入乙酸乙酯(30ml)。分层，水层用乙酸乙酯洗涤(3×30ml)。收集有机萃取液，干燥(硫酸镁)并浓缩。
将残余物(179mg，0.21mmol)与三氟乙酸(5ml)、二氯甲烷(10ml)和三乙基甲硅烷(0.25ml，1.56mmol)结合。溶液搅拌1小时后进行真空浓缩。加入二氯甲烷，再将溶液浓缩并在真空中彻底干燥。将残余物置于YMC C18柱(S-10，ODS 30×500mm)上(在220nm处检测)。按下列条件进行HPLC纯化溶剂A0.1%三氟乙酸水溶液;溶剂B0.1%三氟乙酸甲醇溶液;20～50%B在A中的溶液，经40分钟洗脱。收集出主峰的级分，并冻干得到25mg标题化合物，为白色粉末。
MS(M H) 509 MP 107-108℃1H-NMR (CD3OD，400 MHz)δ(ppm)7.29(4H，m)，4.60(4H，m)，3.40(1H，m)，3.22(1H，m)，3.14(1H，m)，2.97(1H，m)，2.97(1H，m)，2.78(2H，m)，2.59(1H，m)，2.33(2H，m)，2.21(1H，m)，2.11(1H，m)，2.05(3H，s)，1.92(2H，m)，1.80(1H，m)，1.53(3H，s).
元素分析 C24H36N4O4S2·2.3C2HF3O2，3H2OC H N计算值 41.63 5.41 6.79实测值 41.31 4.98 6.64[α]D25; 26.3°(c＝0.38 甲醇)＞99% 在 13.9分钟(YMC S3-ODS柱 6.0×150mm，含0.2%磷酸的甲醇水溶液，经30分钟由10%至90%的线性梯度洗脱，1.5mL/分钟，在220nm处监测)实施例49
(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐 A.N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酸向0℃的L-叔亮氨酸(1.0mg，7.6mmol)在二氧六环(10ml)中的悬浮液中加入1N氢氧化钠(7.6ml，7.6mmol)和水(7ml)。向所得的透明溶液中加入叔丁氧羰基酐(1.86mg，8.5mmol)，并撤去冷浴。1小时后，将反应混合物浓缩至一半，并在强搅拌下加入乙酸乙酯(15ml)和1N盐酸(10ml)。分出水层并用乙酸乙酯萃取(10ml)。合并有机层;干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩，得到化合物A(2.0g)。
MS(FAB)，(M H) ＝232 B.(R＊)-N-[[2-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯在0℃、氩气氛下，向化合物A(0.4g，1.7mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中依次加入溴-三吡咯烷子基氟磷酸鏻(0.79g，1.7mmol)、二异丙基乙胺(0.72ml，5.1mmol)和二甲氨基丙胺(22mg，0.2mmol)。5分钟后，加入化合物1B的盐酸化物(0.6mg，1.68mmol)。将反应体系温热至室温。3小时后，反应混合物逐次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水(各5ml)洗涤。每一次洗涤的水层用氯仿(5ml)萃取。合并有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。残余物用硅胶闪色谱法纯化，用30%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到化合物B(430mg，48%)。
MS(CI)，(M H) ＝536 C.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯在室温、氩气氛下，向化合物B固体(400mg，0.75mmol)中加入无水氢氯酸(4M二氧六环溶液，1ml，4mmol)和三乙基甲硅烷(0.24ml，1.5mmol)。搅拌2小时后，浓缩反应混合物。残余物用乙醚研制，并真空干燥，得到325mg物料(MS(M-H)-＝434-)。向此三肽(310mg，0.66mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入化合物1F(0.3g，0.6mmol)在甲醇(1ml)和乙酸(0.1ml)中的溶液。5分钟后，加入固体氰基硼氢化钠(33mg，0.6mmol)。1小时后，再加入乙醛(0.3g，0.6mmol)在甲醇(1ml)中的溶液和氰基硼氢化钠(67mg，1.2mmol)。30分钟后，加入乙醛(0.3g，0.6mmol)在甲醇(1ml)中的溶液。再过1小时后，反应混合物用乙酸乙酯(5ml)和乙醚(5ml)稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)洗涤。有机层用盐水(10ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩。残余物用硅胶闪色谱法纯化，用30%、50%的乙酸乙酯/己烷进行梯度洗脱，得到化合物C(540mg，95%)，为白色泡沫状物。
MS(FAB)(M H) ＝867
D.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐向0℃的化合物C(0.3g，0.34mmol)在甲醇(1.5ml)中的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(0.4ml，0.4mmol)。形成沉淀，并加入四氢呋喃(0.8ml)使它溶解。将反应混合物温热至室温。1小时后，加入1N盐酸(1ml)，混合物用乙酸乙酯(5ml)萃取。干燥有机层(硫酸镁)，过滤并真空浓缩，得到白色固体(0.28g，98%)。
MS(M-H)-＝851-向室温、氩气氛下的该固体(270mg，0.31mmol)在二氯甲烷(1.5ml)中的溶液中加入三乙基甲硅烷(0.5ml)和三氟乙酸(1.5ml)。1.5小时后，在旋转蒸发器上除去挥发组分，残余物溶于5%的脱氧甲醇水溶液中。形成的沉淀经0.45μ尼龙滤器过滤，滤液用RP HPLC(YMC，S10，C18，30×500mm柱)纯化，用含0.1%三氟乙酸的26%～66%甲醇水溶液经1小时线性梯度洗脱。收集适宜的级分，在旋转蒸发器上浓缩除去甲醇，然后冻干，得到标题化合物(153mg，63%)，为白色冻干物。
m.p.87-90℃MS(FAB);(M H) ＝511 IR(KBr); 1676，1204cm-1[α]D＝-27°(c＝0.46，甲醇)HPLCYMC，S3，C18(6×150mm)柱，220nm，1.5mL/分钟，含0.2%磷酸的0～90%甲醇水溶液，经30分钟梯度洗脱，保留时间17.5分钟元素分析 C24H38N4O4S2. 1.5H2O. 1.85三氟乙酸
C H N S F20 计算值 44.44 5.77 7.48 8.57 14.08实测值 44.38 5.47 7.39 8.50 14.131H NMR(CD3OD，400 MHz)d 7.35-7.20(4H，m)，5.0-4.55(5H，m)，3.45-3.1(2H，m)，2.90-2.45(5H，m)，2.07，2.03(3H，2s，旋转异构的)，2.2-1.95(2H，m)，25 1.12，1.06(9H，2s，旋转异构的)实施例50[R＊[R＊(S＊)]]-N-[(2-[[(2-氨基-3-巯基丙基)氨基)苯乙酰基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐 A.α-氨基苯乙酸，甲酯，盐酸化物向α-氨基苯乙酸(5.00g，33.0mmol)在甲醇(100ml)中的溶液中鼓泡通入盐酸气。搅拌6天后，浓缩反应混合物，用醚研制残余物，滤出固体并风干，得到化合物A(5.8g，85%)。
B.[R-[R＊，S＊)]]-α-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)巯基]丙基]氨基]苯乙酸，甲酯在室温、氩气氛下，向化合物1F(0.30g，0.67mmol)和化合物A(0.144g，0.87mmol)的溶液中加入乙酸(0.5ml)。搅拌30分钟后，加入氰基硼氢化钠(0.050g，0.87mmol)，并在室温下搅拌反应混合物13小时。反应混合物用碳酸氢钠(10ml)和乙酸乙酯(20ml)稀释，并分层。水层用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合并有机层，用盐水(1×20ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶色谱柱上纯化，用9/1，8/2己烷/乙酸乙酯洗脱，得到化合物B(0.22g，56%)。
C.[R＊-(R＊，S＊)]]-α-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]氨基]苯乙酸向化合物B(0.22g，0.37mmol)在甲醇(2ml)中的溶液中加入氢氧化钠(1N，0.47ml，0.019g，0.47mmol)。在室温下搅拌13小时后，反应混合物用10%盐酸(10ml)和乙酸乙酯(20ml)处理。分层，水层用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合并有机层，用10%盐酸(1×10ml)和盐水(1×20ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到酸化合物C(0.21g，94%)。
D.[R＊[R＊(S＊)]]-N-[[2-[N-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]氨基]苯乙酰基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯将苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻盐酸化物(0.093g，0.36mmol)加入到氩气氛下的化合物C(0.21g，0.36mmol)、化合物1B盐酸化物(0.14g，0.40mmol)和二异丙基乙胺(0.13ml，0.10g，0.80mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中。将此反应混合物在室温下搅拌13小时。反应混合物用10%盐酸(10ml)和乙酸乙酯(20ml)稀释。水层用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。合并有机层，用10%盐酸(2×10ml)、水(1×10ml)、碳酸氢钠(2×10ml)和盐水(2×20ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。产物在硅胶闪色谱柱上纯化，用7/3、1/1的己烷/乙酸乙酯洗脱，得到化合物D(0.087g，28%)。
E.[R＊[R＊(S＊)]]-N-[(2-[[(2-氨基-3-巯基丙基)氨基)苯乙酰基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐按实施例49D中所述二步法，用化合物D(0.09g，0.10mmol)制得标题化合物(0.03g)。
元素分析 C26H34N4O4S22.5水 2.1三氟乙酸C H N计算值 44.50 5.08 6.87实测值 44.30 4.75 6.90TLCRf0.6(6/3/1，正丙醇/氢氧化铵/水)，用UV，PMA显色HPLC Rt18.6分钟(92%)，含0.2%磷酸缓冲液的10%～90%甲醇水溶液，经30分钟梯度洗脱，1.5mL/分钟，220nm，C18(6.0×150mm)柱IR(KBr)3435，2924，1680，1645，1206，1134cm-1MS[M H] 531 实施例51[R＊[R＊(S＊)]]-N-[[2-[2-[(2-氨基-3-巯基丙基)氨基]-2-环己基乙酰基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐
A.(S)-α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]环己烷乙酸按实施例49A中所述方法，用L-环己基丙氨酸(1.6g，10.1mmol)[P.J.Corringer等J.Med.Chem.1993.36，166]制得化合物A(3.5g)。
MS(FAB)，(M H) ＝258 B.(R＊，R＊)-N-[[2-[环己基[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙酰基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯。
按实施例49B中所述方法，用化合物A(0.77g，3.01mmol)和化合物1B的盐酸化物制得化合物B(430mg，48%)。
MS(CI)，(M H) ＝562 C.[R＊[R＊(S＊)]]-N-[[2-[环己基[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]氨基]乙酰基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯按实施例49C中所述两步法，用化合物B(250mg，0.44mmol)和化合物1F(0.2g，0.4mmol)制得化合物C(230mg，59%)，为白色泡沫状物。
MS(FAB)(M H) ＝893 D.[R＊[R＊(S＊)]]-N-[[2-[2-[(2-氨基-3-巯基丙基)氨基]-2-环己基乙酰基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐按实施例49D中所述两步法，用化合物C(0.22g，0.25mmol)制得标题化合物(55mg，50%)，为白色冻干物。
m.p.100-105℃MS(FAB);(M H) ＝537 IR(KBr)2934，1676，1434，1204cm-1HPLCYMC，S3，C18(6×150mm)柱，220nm，1.5mL/分钟含0.2%磷酸的0～90%的甲醇水溶液，经30分钟梯度洗脱，保留时间20.3分钟[α]D＝-31°(c＝0.3，甲醇)元素分析 C26H40N4O4S2. 1.8水. 2.0三氟乙酸C H N S计算值 45.20 5.77 7.03 8.04实测值 45.29 5.49 6.98 7.761H NMR(CD3OD，400 MHz)d 7.30-7.15(4H，m)，4.90-4.50(5H，m)，3.40(1H，m)，3.15(1H，m)，3.00-2.70(3H，m)，2.60-2.40(2H，m)，2.20-1.50(16H，m)，2.06，2.00(3H，2s，旋转异构的)，1.40-1.10(6H，m)实施例52(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯，三氟乙酸(1∶2)盐
A.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯，三氟乙酸(1∶2)盐向化合物49C(0.180g，0.207mmol)和三氟乙酸(0.4ml)在二氯甲烷(0.8ml)中的溶液中加入三乙基甲硅烷(0.066ml，0.048g，0.415mmol)。搅拌3小时后，将反应混合物浓缩得到固体，用制备HPLC(YMC，S-10，ODS，30×500mm，柱)提纯，用含0.1%三氟乙酸的30～90%甲醇水溶液经30分钟梯度洗脱。含产物的级分浓缩并冻干，得到标题化合物(0.036g，23%)。
元素分析 C25H40N4O4S2. 0.73H2O. 2.0三氟乙酸C H N计算值 45.48 5.72 7.31实测值 45.48 5.71 7.37HPLCRt19.85分钟(99%)，含0.2%磷酸缓冲液的10～90%甲醇水溶液，30分钟梯度洗脱，1.5mL/分钟，220nm，C18(6.0×150mm)柱IR(KBr)3435，2924，1437，1682，1636，1208，1134cm-1MS[M H] 525 [α]D＝-32°(c＝0.25，甲醇)实施例53(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N5-甲基-L-谷氨酰胺，三氟乙酸(1∶2)盐
A.N2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N5-甲基-L-谷氨酰胺，1，1-二甲基乙酯在室温、氩气氛下，向N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-谷氨酸1-(1，1-二甲基乙)酯(3.03g，10mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻(4.42g，10mmol)和二异丙基乙胺(7.1ml，40mmol)。15分钟后，加入盐酸甲胺(2.01g，30mmol)。搅拌过夜(18小时)后，反应混合物依次用1N盐酸(30ml)和碳酸氢钠(30ml)洗涤。水洗涤各自用氯仿(30ml)萃取，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。所得油状产物用硅胶柱色谱法纯化，用30%丙酮-己烷洗脱，得到化合物A(2.8g，88%)。
MS(CI)，(M H) ＝317B.N5-甲基-L-谷氨酰胺，1，1-二甲基乙酯在室温、氩气氛下，向化合物A(0.6g，1.9mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入2，6-二甲基吡啶(0.49ml，4.2mmol)，再加入叔丁基二甲基甲硅烷基三氟酸(0.52ml，2.28mmol)。30分钟后，反应混合物用饱和氯化铵(2×5ml)洗涤，并用氯仿(5ml)萃取。有机层真空浓缩(产物在硅胶TLC板上部分分解)。将所得到的油状物溶于四氢呋喃(3ml)和1N盐酸(2ml)中。将混合物剧烈搅拌20分钟，用乙醚(5ml)洗涤。往水层加入饱和碳酸氢钠溶液，使它碱化至pH＝8.5，用乙醚洗涤(2×5ml)，并真空浓缩。在残余物中加入乙腈并浓缩(2×5ml)。往所得固体中加入氯仿和甲醇(1∶1)，滤去不溶的无机物。滤液真空浓缩，将固体悬浮于乙腈(5ml)中并真空浓缩得到化合物B(0.37g)，该化合物不再纯化而直接用于下一步。
C.3-甲基-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酸向0℃的L-叔亮氨酸(10.2g，77.6mmol)在氢氧化钠水溶液(2N，40ml)中的溶液中经30分钟分5次交替加入氯甲酸苯甲酯(12.1ml，85.4mmol)和氢氧化钠(2N，40ml)。撤去冷浴，1小时后，将混合物的pH值调到10。混合液用乙醚(2×50ml)萃取。将水层冷却至0℃，用5N盐酸酸化(pH＝2)，并用乙醚萃取(3×70ml)。将有机层干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到化合物C(18.2g，88%)，为稠油状物。
MS(CI)(M H) ＝226 D.(S)-1，2，3，4-四氢-2-[3-甲基-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-3-异喹啉羧酸，甲酯在0℃、氩气氛下，向化合物C(5.31g，20mmol)在二氯甲烷(80ml)中的溶液中顺序加入二异丙基乙胺(10.6ml，60mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻(5.08g，20mmol)和(S)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸甲酯盐酸化物(5.68g，25mmol)。反应混合物经2小时温热至5℃，然后搅拌过夜(16小时)。混合物用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤(各50ml)。有机层干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩得到油状物，用硅胶闪色谱法纯化(用20%乙酸乙酯-己烷洗脱)得到化合物D(4.0g，45%)。
MS(CI)(M H) ＝439 E.(S)-1，2，3，4-四氢-2-[3-甲基-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-3-异喹啉羧酸向室温下的化合物D(830mg，1.9mmol)在四氢呋喃/甲醇(4ml/5ml)中的溶液中加入氢氧化锂(1N，1.9ml)。1小时后，加入氢氧化锂(1N，1.5ml)。2小时后，加入氢氧化钠(1N，1.9ml)。再过1小时后，除去溶剂，残余物在1N盐酸和乙酸乙酯(各10ml)之间分配。有机层干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到化合物E(820mg)。
F.(R＊)-N5-甲基-N2-[[1，2，3，4-四氢-2-[3-甲基-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，1，1-二甲基乙酯在0℃、氩气氛下，向化合物B(370mg，1.71mmol)和化合物E(800mg，1.88mmol)在二甲基甲酰胺四氢呋喃(2ml∶1ml)混合物中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(290mg，1.9mmol)，再加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(363mg，1.9mmol)。反应混合物温热至室温(经1小时)，然后搅拌过夜(18小时)。混合物用乙酸乙酯(10ml)稀释，并用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水(各10ml)洗涤。用30%丙酮-己烷进行硅胶柱色谱法纯化得到化合物F(585mg，55%)，为白色泡沫状固体。
MS(CI)(M H) ＝623G.(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N5-甲基-L-谷氨酰胺，1，1-二甲基乙酯在室温、氩气氛下，向化合物F(300mg，0.48mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入三乙基甲硅烷(115μl，0.72mmol)、二异丙基乙胺(14μl，0.1mmol)和乙酸钯(11mg，0.05mmol)。形成黑色沉淀。1小时后，硅胶TLC分析表明无化合物F而有极性较低、在TLC板上部分分解的产物存在。混合物经硅藻土过滤，滤液真空浓缩，产物不经进一步提纯而继续使用。
在室温下，向残余物(约0.48mmol)在甲醇(1.5ml)中的溶液中加入乙酸(0.5ml)。制备醛化合物1F(447mg，1.0mmol)在甲醇(1.5ml)中的溶液。20分钟后，加入上述醛溶液(0.8ml)。5分钟后，加入氰基硼氢化钠(20mg，0.33mmol)。剩余的醛溶液和氰基硼氢化钠(各20mg)分两批经20分钟间隔加入。再经20分钟后，真空除去挥发组分，残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠(各20ml)之间分配。分出水层并用乙酸乙酯(15ml)萃取，合并有机层，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。残余物用80%乙酸乙酯-己烷在小型硅胶柱上进行色谱法纯化，得到化合物G(310mg)。
MS(FAB)(M H) ＝920H.(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N5-甲基-L-谷氨酰胺，三氟乙酸(1∶2)盐在氩气氛下，向化合物G(270mg，0.29mmol)在干燥二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入三氟乙酸(2ml)和三乙基甲硅烷(0.5ml)。2小时后，真空除去挥发组分。向残余物中加入甲醇水溶液(50%，1.5ml，除氧)。经尼龙过滤器滤去白色沉淀，滤液用制备RP HPLC(EM Science E8，50×250mm，S12 lichrosphere)纯化(用含0.1%三氟乙酸的30～74%甲醇水溶液洗脱)并冻干，得到标题化合物(177mg，75%)。
MS(FAB)(M H) ＝522IR(KBr)3432，1678，1647，120，1138cm-1[α]D＝-15°(c＝0.92，甲醇)HPLC(YMC S3 ODS 6×150mm，C18柱，60℃);含0.2%磷酸的70%～90%甲醇水溶液，保留时间13.9分钟元素分析 C25H39N5O5S·2.31三氟乙酸·1.39H2OC H N S F计算值 43.95 5.48 8.65 3.96 16.26实测值 43.95 5.29 8.68 3.98 16.26实施例54(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，三氟乙酸(1∶2)盐 A.(R＊)-N2-[(1，2，3，4-四氢-2-[3-甲基-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，1，1-二甲基乙酯按实施例32F中所述方法，用化合物53E(0.9g，2.1mmol)和L-谷氨酰胺叔丁酯盐酸化物(0.501g，2.1mmol)制得化合物A(1.1g，87%)。
mp60-68℃B.(R＊)-N2-[[1，2，3，4-四氢-2-(3-甲基-L-缬氨酰)-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，1，1-二甲基乙酯，盐酸化物向含有1N盐酸(1.5ml)的化合物A(0.914g，1.5mmol)在四氢呋喃(9.1ml)中的溶液中加入载在碳上的氢氧化钯(10%，0.091g)。反应连接有氢气球，混合物在室温下搅拌3小时。反应体系经硅藻土过滤，并真空浓缩得到化合物B(0.767g，100%)，该化合物不再提纯而直接使用。
mp128℃以上起泡并释放出气体C.(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，1，1-二甲基乙酯向化合物B(0.464g，0.91mmol)、化合物1F(0.609g，1.4mmol)和乙酸(0.135ml)在甲醇(4.5ml)中的溶液中分批加入氰基硼氢化钠(0.077g，1.22mmol)，并在室温下搅拌2.25小时。反应用水(100ml)处理，并用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并有机萃取液，干燥(硫酸镁)、过滤并真空浓缩。残余物用闪色谱法纯化(用乙酸乙酯洗脱)，得到化合物C(0.55g，67%)，为胶状物。
MS(M H) 906D.(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，三氟乙酸(1∶2)盐向0℃的化合物C(0.487g，0.538mmol)和三乙基甲硅烷(0.843ml，5.38mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入三氟乙酸(5ml，65mmol)，温热至室温，搅拌3小时。加入氯仿(10ml)，并将反应混合物真空浓缩。残余物用己烷研制(弃去己烷层)并真空浓缩。残余物用制备HPLC纯化(EM S-12 Lichrosphere Select B，50×250mm，220nm，40ml/分钟，含0.1%四氢呋喃的10-90%甲醇水溶液梯度洗脱)。残余物的合适级分经浓缩后，溶于水中，微孔过滤并冻干，得到标题化合物(0.28g，71%)。
mp在97℃以上分解TLCRf＝0.55(6/3/1正丙醇/氢氧化铵/水，用硫酸铈铵显色)MS(M H) 508IR(KBr)，1431，1674，2972，3437 cm-1元素分析C28H39N5O9SF6·1.07 水C H N S F计算值 44.54 5.49 9.28 4.25 15.10实测值 44.56 5.17 9.26 4.23 15.48[α]D＝-17.6°(c＝0.33，甲醇)1H(DMSO)1.00(s，9H)，1.81-1.96(m，2H)，2.08-2.13(m，2H)，2.35-2.47(m，2H)，2.72(br m，1H)，2.96(br m，2H)，3.34(br m，2H)，4.18-4.20(m，1H)，4.52-4.59(m，1H)，4.85-5.02(m，3H)，7.17(s，4H)实施例55(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，甲酯，三氟乙酸(1∶2)盐 A.N2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-谷氨酰胺，甲酯向-10℃的(1∶1)乙醚/50%氢氧化钾水溶液混合物(200ml)中分批加入1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍(9g，61.0mmol)。倾析有机层，用氢氧化钠固体干燥。在另外的烧瓶中，将N2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-谷氨酰胺(5.0g，20.3mmol)溶于-10℃的四氢呋喃(15ml)中。向酸溶液中分批加入重叠甲烷溶液，直至黄色持久。反应用乙酸(3ml)处理，用乙醚(100ml)稀释，用10%碳酸氢钠(100ml)洗涤。水层用乙酸乙酯萃取(3×150ml)，合并有机萃取液，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩，得到化合物A(2.0g，38%)，该化合物不再经提纯而直接使用。
MS(M H) 261B.L-谷氨酰胺，甲酯，盐酸化物向化合物A(2.0g，7.7mmol)中加入氯化氢在二氧六环中的溶液(4M，20ml)，并在室温下搅拌0.5小时。反应体系在真空下浓缩得到化合物B(1.4g，93%)。
MS(M H) 161C.(R＊)-N2-[[1，2，3，4-四氢-2-[3-甲基-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，甲酯按实施例32F中所述方法，用化合物B(0.26g，3.2mmol)和化合物52E(0.90g，2.1mmol)制得化合物C(1.05g，88%)，为白色固体。
m.p55-60℃D.(R＊)-N2-[[1，2，3，4-四氢-2-(3-甲基-L-缬氨酰)-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，甲酯，盐酸化物按实施例54B中所述方法，用化合物C(0.95g，1.68mmol)制得化合物D(0.715g，91%)。
mp100℃以上起泡并释放出气体E.(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，甲酯按实施例54C中所述方法，用化合物D(0.645g，1.38mmol)和化合物1F(0.925g，2.07mmol)制得化合物E(1.25g，70%)。
F.(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基]-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，甲酯，三氟乙酸(1∶2)盐按实施例54D中所述方法，用化合物E(0.55g，0.649mmol)制得标题化合物(0.291g，60%)。
mp67-77℃TLCRf＝0.73(6/3/1正丙醇/氢氧化铵/水，用硫酸铈铵显色)MS(M H) 522IR(KBr)，1431，1674，2972，3437 cm-1元素分析C25H39N5O5S. 2.45三氟乙酸·0.59H2OC H N S F计算值 44.25 5.29 8.63 3.95 17.20实测值 44.25 5.20 8.51 3.80 17.21[α]D＝-22.7°(c＝0.30，甲醇)1H(DMSO)1.00(s，9H)，1.78-1.99(m，2H)，2.01-2.13(m，2H)，2.44(br m，2H)，2.72(br m，3H)，2.97(br m，1H)，3.33(br m，1H)，3.51，3.55(s，3H)，4.20-4.28(m，1H)，4.51-4.60(m，1H)，4.85-4.96(m，2H)，5.02-5.04(m，1H)，7.15-7.18(s，4H)实施例56[R＊[R＊(S＊)]]-N-[[2-[2-[(2-氨基-3-巯基丙基)氨基]-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N-甲基-L-蛋氨酸，
A.N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-甲基-L-蛋氨酸，苯甲酯将氢化钠(60%的矿物油悬浮液，3.37g，84.2mmol)在己烷(3×50ml)中成浆并沉降。倾析出己烷并加入四氢呋喃(100ml)。在0℃下，向氢化钠溶液中加入N-叔丁氧羰基-L-蛋氨酸(7.00g，28.1mmol)在四氢呋喃(120ml)中的溶液，并滴加甲基碘(12.0g，5.24ml，84.2mmol)进行处理。混合物在室温下搅拌20小时，用乙酸乙酯(100ml)稀释并用水(50ml)处理。分出有机层并用饱和碳酸氢钠(3×100ml)萃取，合并碳酸氢钠层，用硫酸氢钾酸化至pH＝2。向酸性溶液中加入饱和氯化钠，产物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并乙酸乙酯萃取液，干燥(硫酸镁)并浓缩得到所需产物(5.43g，73%)，为淡黄色油状物。
MS(M H) 264 在上述得到的油状物(2.00g，7.60mmol)和碳酸钾(1.16g，8.36mmol)在二甲基甲酰胺(12ml)中的溶液中加入苄基溴(1.43g，1.00ml，8.36mmol)。混合物搅拌48小时，并在水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)之间分配。乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠(3×50ml)、水(3×50ml)和盐水(2×50ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到化合物A(2.32g，86%)，为透明油状物。
MS(M H) 354 B.(R＊)-N-[[2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N-甲基-L-蛋氨酸，苯甲酯将化合物A(1.5g，4.234mmol)在甲硫醚(0.6ml)和4N盐酸在二氧六环(10ml)中的溶液中搅拌30分钟。将混合物浓缩，溶于二氯甲烷(30ml)，再浓缩。重复这个步骤5次，得到透明玻璃状胺的盐酸化物。将胺溶于二氯甲烷(20ml)并冷至0℃。加入叔丁氧羰基-L-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(1.76g，6.35mmol)、二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(3.23g，12.7mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.64g，2.22ml，12.7mmol)。将反应混合物在0℃搅拌24小时。补加二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(1.61g，6.35mmol)和N，N-二异丙基乙胺(820mg，1.1ml，6.35mmol)，将反应混合物在0℃再搅拌24小时。将反应混合物浓缩并用色谱法纯化(硅胶，4.1×20cm，40%乙酸乙酯、60%己烷)。收集含有所需化合物的级分并浓缩，得到化合物B(2.4g，99%)，为透明油状物。
(M H) 513 C.(R＊，R＊)-N-[[2-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N-甲基-L-蛋氨酸，苯甲酯按实施例7B中所述两步法，用化合物B(1.4g，2.64mmol)和化合物5B(770mg，3.84mmol)制得化合物C(800mg，50%)，为透明油状物。
(M H) 598 D.[R＊[R＊(S＊)]]-N-[[2-[2-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N-甲基-L-蛋氨酸，苯甲酯按实施例7B中所述两步法，用化合物C(600mg，1.00mmol)和化合物1F(890mg，2.00mmol)制得化合物D(150mg，16%)，为透明油状物。
E.[R＊[R＊(S＊)]]-N-[[2-[2-[(2-氨基-3-巯基丙基)氨基]-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N-甲基-L-蛋氨酸按实施例1H中所述两步法，用化合物D(150mg，0.161mmol)制得标题化合物(28mg，19%)。D25＝-20.0°(c＝0.1，甲醇)MS(M H) 497 分析结果计算值2.70三氟乙酸·5.50H2OC，39.08;H，5.99;N，6.20;F，17.03;
实测值C，39.12;H，5.38;N，6.22;F，17.03.
1H-NMR(CD3OD，270 MHz)d(ppm)7.19(4H，m)，4.28(4H，m)，3.46(1H，m)，3.32(2H，m)，2.82(2H，m)，2.61(2H，m)，2.49(2H，m)，2.25(1H，m)，2.12(1H，m)，2.11(3H，s)，2.01(3H，s)，1.97(1H，m)，0.88(6H，m)实施例57(S＊，R＊)-N-[[2-[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)甲基氨基]-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(2∶3)盐
A.(S)-(1-甲酰基-2-甲基丙基)甲氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯按实施例1F中所述方法，用N2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-甲氧基-N，N2-二甲基-L-缬氨酰胺(4.0g，14.62mmol)制得化合物A(1.8g，58%)。
(M H) 522 B.(R＊)-N-[[2-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]甲基氨基]-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯按实施例7B中所述两步法，用化合物1A(6.0g，14.22mmol)和化合物A(1.8g，8.43mmol)制得化合物B(1.9g，60%)，为透明油状物。
(M H) 522C.[R＊[R＊(S＊)]]-N-[[2-[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]甲基氨基]-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯按实施例7B中所述两步法，用化合物B(1.9g，3.64mmol)和化合物1F(8.4g，18.8mmol)制得化合物C(1.1g，35%)，为透明油状物。
(M H) 853 D.(S＊，R＊)-N-[[2-[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)甲基氨基]-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(2∶3)盐按实施例1H中所述方法，用化合物C(500mg，0.587mmol)制得标题化合物(380mg)。
M.P.113-114℃，纯度＞98%，[α]D25＝-38.0°(c＝0.1，甲醇)，MS(M H) 497 ，分析结果计算值1.90 三氟乙酸·1.00H2OC，45.72;H，5.92;N，7.67;
实测值C，45.75;H，5.94;N，7.99.
1H-NMR(CD3OD，400 MHz)d(ppm)7.27(4H，m)，4.64(1H，m)，4.39(1H，m)，4.29(2H，m)，3.56(1H，m)，3.39(3H，m)，3.01(2H，m)，2.85(4H，m)，2.60(2H，m)，2.56(3H，s)，2.18(1H，m)，2.09(3H，s)，1.94(2H，m)，0.99(3H，d，J＝6.8Hz)，0.82(3H，d，J＝6.4Hz)实施例58(S＊，R＊)-N-[[2-[N-乙酰基-N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶1)盐
A.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-乙酰基-N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯室温下，将化合物1G(700mg，0.821mmol)在乙酸酐(5.41g，53.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.70g，5.0ml，28.6mmol)中搅拌24小时。将混合物浓缩，溶于二氯甲烷(30ml)中，再浓缩。后一步骤重复5次，得到粗产物(700mg，混合物)，为棕色油状物。
MS(M H) 895 B.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-乙酰基-N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶1)盐按实施例1H中所述两步法，用化合物A(700mg，约0.82mmol)制得标题化合物(41mg)。
纯度＞98%，[α]D25＝-38.0°(c＝0.1，甲醇)MS(M H) 539 分析结果计算值1.10 三氟乙酸·1.30H2OC，47.52;H，6.11;N，8.15.
实测值C，47.52;H，6.07;N，8.09.
1H-NMR(CD3OD，270 MHz)δ(ppm)7.19(4H，m)，5.47-5.13(2H，m)，4.58(2H，m)，4.45(2H，m)，4.20(1H，m)，3.92-3.58(2H，m)，3.42(2H，m)，3.18(1H，m)，2.84-2.55(2H，m)，2.43(1H，m)，2.31(1H，m)，2.11(3H，s)，1.98(3H，m)，1.85(1H，m)，0.75-1.13(6H，m)实施例59(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[3-巯基-2-(甲氨基)丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(2∶3)盐 A.N-甲基-L-半胱氨酸如Blondeau等在Can.J.Chem.45，49，1967中所报导的那样，将钠金属加到(R)-4-噻唑烷羧酸(22.0g，165.2mmol)在液氨中的溶液中并在-30℃的丙酮/干冰浴中冷却。得到蓝色溶液，保持20分钟。反应用氯化铵处理，直至反应混合物透明。用氮气流蒸发氨，得到紫色残余物，用浓盐酸酸化至pH＝0。将反应混合物浓缩，并用热乙醇(2×50ml)萃取。萃取液浓缩得到化合物A(19.8g，89%)。
MS(M H) 136 B.N-甲基-S-(三苯甲基)-L-半胱氨酸向化合物A(1.00g，7.39mmol)在三氟乙酸(10ml)中的溶液中加入三苯甲醇(1.93g，7.39mmol)，并在氩气氛中搅拌。反应混合物浓缩后，残余物用己烷研制，并用三氯甲烷(2×10ml)萃取。有机层浓缩得到化合物B(1.6g.57%)。
TLCRf0.16(乙酸乙酯)，用UV、钼酸铈铵显色
C.N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-甲基-S-(三苯甲基)-L-半胱氨酸向0℃的化合物B(2.0g，5.29mmol)在四氢呋喃和碳酸氢钠水溶液(10ml，饱和)中的溶液中滴加二碳酸二叔丁酯(1.50g，6.88mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液。将反应温热至室温，并搅拌15小时。将反应混合物倾入盐水(25ml)和二氯甲烷(50ml)的混合液中。分层，水层用二氯甲烷(2×50ml)萃取。合并有机层，并用10%硫酸氢钠(2×20ml)和盐水(25ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到油状物，在硅胶闪色谱柱上提纯，用三氯甲烷/甲醇/乙酸(9∶1∶0.1)洗脱，得到化合物C(1.82g，72%)。
MS[M-H]-476-D.(R)-N-[1-甲酰基-2-[(三苯甲基)硫基]乙基]甲基氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯按实施例1E和F中所述两步法，用化合物C(1.0g，2.09mmol)制得化合物D(0.55g，57%)。
MS[M H] 521 E.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[2-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]甲基氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯向0℃、搅拌下的实施例1的化合物D(0.17g，0.41mmol)和化合物D(0.14g，0.31mmol)在乙酸(1ml)和甲醇(1ml)中的溶液中，滴加在甲醇(0.5ml)中形成溶液的氰基硼氢化钠(0.023g，0.37mmol)。将混合物缓慢温热至室温，搅拌15小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠在0℃稀释，并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并萃取液，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。产物在硅胶闪色谱柱上纯化，用7/3，1/1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到化合物E(0.141g，63%)。
MS[M H] 867 IR(KBr)2926，1636，702cm-1F.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[3-巯基-2-(甲氨基)丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(2∶3)盐向化合物E(0.23g，0.26mmol)在甲醇(2ml)中的溶液中加入氢氧化钠(1N，0.32ml，0.012g，0.31mmol)。在室温下搅拌3小时后，反应用10%盐酸(15ml)和乙酸乙酯(20ml)处理。分层，水层用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合并有机层，用10%盐酸(1×10ml)和盐水(1×20ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到酸。产物用制备HPLC(YMC S-10，ODS，30×500mm，C18柱)纯化，用含0.1%三氟乙酸的10-90%甲醇水溶液进行30分钟梯度洗脱。含产物的级分浓缩，冻干(0.13g，59%)。固体用实施例34D中所述方法转化为化合物F(0.072g，39%)。
元素分析C24H38N4O4S2. 0.35H2O. 1.6 三氟乙酸C H N S F计算值 46.71 5.81 8.01实测值 46.71 5.88 7.84TLCRf0.32(9/1/0.1，三氯甲烷/甲醇/乙酸)用UV、PMA显色HPLC Rt17.15分钟(99%)，
含0.2%磷酸缓冲液的10～90%甲醇水溶液，30分钟梯度洗脱，1.5mL/分钟，220nm，C18(6.0×150mm)柱IR(KBr)2421，1670，1435，1202，1136，721cm-1MS[M H] 511 [α]D＝-25.5°(c＝0.2，甲醇)实施例60(S＊，R＊)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-[3-巯基-2-[(苯甲基)氨基]丙基]-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(2∶3)盐 A.(S＊，R＊)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-[2-[(苯甲基)氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯将化合物1G(400mg，0.469mmol)在三氟乙酸(7.5g，5.0ml，65.8mmol)和二氯甲烷中搅拌30分钟。混合物浓缩后溶于二氯甲烷(50ml)并再浓缩。后一步骤重复5次，得到透明玻璃状物。将该物质和苯甲醛(50mg，0.05ml，0.469mmol)溶于甲醇(10ml)和冰醋酸(0.2ml)中。在15分钟内分批加入氰基硼氢化钠(30mg，0.469mmol)。将反应混合物搅拌16小时。将混合物冷却至0℃，缓慢加入饱和碳酸氢钠(10ml)。产物然后用乙酸乙酯(60ml)萃取。乙酸乙酯层用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，并干燥(硫酸镁)，浓缩并用色谱法纯化(硅胶，4.1×15cm，95%二氯甲烷，5%甲醇)。收集含所需产物的级分并浓缩得到化合物A(270mg，68%)，为透明油状物。
(M H) 843 B.(S＊，R＊)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-[3-巯基-2-[(苯甲基)氨基]丙基]-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(2∶3)盐按实施例1H中所述两步法，用化合物A(270mg，0.32mmol)制得标题化合物(40mg)。
纯度＞94%，[α]D25＝-18.0°(c＝0.1，甲醇)MS(M H) 587 分析结果计算值 1.69 三氟乙酸·2.18H2OC，48.97;H，5.91;N，6.84实测值C，48.96;H，5.57;N，6.711H-NMR(CD3OD，270 MHz)δ(ppm)7.42(5H，m)，7.21(4H，m)，4.93(1H，m)，4.73(1H，m)，4.51(2H，m)，4.28(1H，m)，3.52(1H，m)，3.43(1H，m)，3.18(4H，m)，2.87(3H，m)，1.98(2H，m)，1.94(3H，s)，1.87(2H，m)，1.67(1H，m)，1.06(3H，d)，0.97(3H，d)实施例61(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[2-(乙酰氨基)-3-巯基丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(4∶5)盐
A.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[2-氨基-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯将化合物1G(230mg，0.469mmol)在三氟乙酸(7.5g，5.0ml，65.8mmol)和二氯甲烷(5.0ml)中搅拌30分钟。将混合物浓缩，溶于二氯甲烷(50ml)，再浓缩，后一步骤重复进行5次，得到化合物A(200mg，99%)，为透明玻璃状物。
(M H) 753 B.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[2-(乙酰基氨基)-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯将化合物A(200mg，0.266mmol)溶于二氯甲烷(10ml)。加入N，N-二异丙基乙胺(74mg，0.1ml，0.574mmol)和乙酐(55mg，0.1ml，0.541mmol)。将混合物搅拌2小时，浓缩并用色谱法纯化(硅胶，4.1×15cm，50%乙酸乙酯、50%己烷)。收集含有所需化合物的级分并浓缩，得到化合物B(100mg，47%)，为透明油状物。
(M H) 795
C.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[2-(乙酰氨基)-3-巯基丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(4∶5)盐按实施例1H中所述方法，用化合物B(100mg，0.126mmol)制得标题化合物(38mg)。
M.P. 98-99℃，纯度＞98.9%[α]D25＝-41.0°(c＝0.1，甲醇)MS(M H) 539 分析结果计算值1.25 三氟乙酸·0.96水C，47.28;H，5.94;N，8.02;
实测值C，47.28;H，5.60;N，7.811H-NMR(CD3OD，400 MHz)δ(ppm) 7.28(4H，m)，4.84(2H，m)，4.65(1H，m)，4.52(2H，m)，4.31(1H，m)，4.09(1H，d，J＝6.4Hz)，3.63(1H，m)，3.48(2H，m)，3.14(1H，m)，2.68(2H，m)，2.38(2H，m)，1.99(3H，m)，1.92(1H，m)，1.89(3H，s)，1.77(1H，m)，1.66(1H，m)，1.14(6H，m)实施例62[R＊[S＊(S＊)]]-N-[[2-[N-[2-氨基-3-[(2-氨基-2-羧乙基)联硫基]丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四
A.[R＊[S＊(S＊)]]-N-[[2-[N-[2-氨基-3-[(2-氨基-2-羧乙基)联硫基]丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸在2ml 0.2M的调至pH＝7.4的Hepes缓冲液中，胱氨酸(59mg，0.24mmol)与化合物1H(30mg，0.06mmol)结合。将溶液静置5小时，然后用HPLC纯化(YMC S-10，ODS 30×500mm，于220nm处检测，流速20ml/分钟。30～50%B，45分钟)，收集适当级分并冻干，得到14mg(38%)标题化合物。
mp 130-132℃MS(M H) 616 1H-NMR(CD3OD，270 MHz)δ(ppm)7.14(4H，m)，4.71(1H，m)，4.60(1H，m)，4.45(1H，d)，4.30(1H，d)，4.07(2H，m)，3.70(1H，m)，3.55(1H，m)，3.47(1H，m)，3.07(2H，dd)，2.87(1H，m)，2.75(1H，m)，2.6(1H，m)，2.40(1H，m)，2.1-1.75(2H，m)，1.95(3H，2s)，0.99(6H，m)元素分析C26H41N5O6S3. 4C2HF3O2，1.3水:
计算值C 37.28，H 4.38，N 6.39，实测值C 37.6，H 4.81，N 6.70[α]D25-84°(c＝0.05，甲醇)C-18(YMC ODS，5 micron，120A，6×150mm)，220nm，含0.2%磷酸的10～90%甲醇水溶液，经30分钟洗脱，1.5mL/分钟，在220nm处监测RT 15.05分钟HI＝＞98%
实施例63(S＊，R＊)-N，N′-联硫基二(2-氨基-3，1-丙二基)二[N-[[2-(L-缬氨酰)-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸。
A.(S＊，R＊)-N，N′-联硫基二(2-氨基-3，1-丙二基)二[N-[[2-(L-缬氨酰)-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸。
将化合物1H(70mg，0.141mmol)溶于0.1%三氟乙酸的水(10ml)溶液中。溶液于室温下静置72小时并冻干。固体粗品经制备HPLC纯化(YMC-C18柱，2.2×25cm，5微米，120埃;溶剂A，0.1%三氟乙酸水溶液;溶剂B，0.1%三氟乙酸的乙腈溶液;30～40%B/A经40分钟洗脱，流速9ml/分钟，在220nm UV检测)。合并含有所需产物的级分并冻干得到标题化合物(30mg，43%)。
M.P.115-116℃纯度＞96%[α]D25＝-42.2°(c＝0.09，甲醇)MS(M H) 991 分析结果计算值4.0 三氟乙酸·3.71 水C，42.83;H，5.42;N，7.40;
实测值C，42.83;H，5.28;N，7.471H-NMR(CD3OD，400 MHz)δ(ppm)7.26(8H，m)，4.84(8H，m)，4.55(2H，m)，4.38(2H，m)，3.80(2H，m)，3.57(2H，m)，2.95(4H，m)，2.72(2H，m)，2.48(2H，m)，2.31(2H，m)，2.13(4H，m)，2.05(6H，m)，1.96(4H，m)，1.07(12H，m)实施例64(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[2-氨基-3-(甲基联硫基)丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐 A.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[2-氨基-3-(甲基联硫基)丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐在0℃、氩气氛下，向化合物1H(100mg，0.20mmol)在甲醇/水(0.5/0.3ml，脱氧)混合液中的溶液中加入甲基硫代磺酸甲酯(36μl，0.35mmol)。反应混合物温热至5℃并在此温度下搅拌过夜(16小时)。真空下除去挥发组分。残余物用制备RP HPLC(YMC，S10，30×500mm，C18柱)纯化，用36～70%甲醇水溶液经1小时洗脱。收集适当级分并冻干得到标题化合物(65mg)，为白色冻干物。
m.p.77-80℃MS(FAB)(M H) ＝543IR(KBr)2974，1676，1431，1204，1140cm-1[α]D＝-45.9°(c＝0.18，甲醇)HPLCYMC，S3，C18(6×150mm)柱，220nm，1.5mL/分钟，含0.2%磷酸的10～90%甲醇水溶液，经30分钟线性梯度洗脱，保留时间18.8分钟元素分析 for C24H38N4O4S3. 1.6H2O，2.1三氟乙酸C H N S F计算值 41.76 5.38 6.91 11.86 14.76实测值 41.75 5.23 6.77 11.88 14.701H NMR(CDCl3，with 5% CD3OD，400 MHz)δ7.29-7.20(4H，m)，4.92(1H，d，J＝16.7Hz)，4.77(1H，m)，4.56(1H，d，J＝16.7Hz)，4.48(1H，m)，3.50-2.90(6H，m)，2.44和2.34(3H，两个s)，1.80-1.60(3H，m)，1.11(3H，d，J＝6.8Hz)，1.09(6H，d，J＝6.4Hz)实施例65N-[[(S)-1，2，3，4-四氢-2-[N-[[(4R)-2-甲基-4-噻唑烷基]甲基]-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐
A.N-[[(S)-1，2，3，4-四氢-2-[N-[[(4R)-2-甲基-4-噻唑烷基]甲基]-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐将化合物1H(60mg，0.121mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中。溶液冷却至0℃，加入乙醛(0.39g，0.50ml，8.94mmol)。反应混合物在0℃搅拌1小时。在氮气流下蒸发溶剂至半，过滤固体，在真空下干燥5小时，得到标题化合物(35mg，55%)。
M.P.156-157℃纯度＞93%[α]D25＝-8.0°(c＝0.1，甲醇)MS(M H) 523 分析结果计算值 1.90 三氟乙酸·1.25 水C，45.40;H，5.61;N，7.35;
实测值C，45.39;H，5.47;N，7.001H-NMR(CD3OD，400 MHz)d(ppm)7.27(4H，m)，4.75(2H，m)，4.65(1H，m)，4.11(1H，m)，4.03(1H，m)，3.21(1H，m)，3.16(3H，m)，3.00(1H，m)，2.75(1H，m)，2.55(2H，m)，2.42(1H，m)，2.14(1H，m)，2.07(3H，m)，1.93(1H，m)，1.43(3H，m)，1.19(3H，d，J＝6.8Hz)，1.14(3H，d，J＝7.3Hz)
实施例66[S＊，R＊)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-(4-噻唑烷基甲基)-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶5)盐 A.(R)-4-[(N-甲氧基-N-甲基氨基)羰基]-3-噻唑烷羧酸，1，1-二甲基乙酯(R)-3，4-噻唑烷羧酸3-(1，1-二甲基乙基)酯(1g，4.97mmol)，溴-三吡咯烷子基氟磷酸鏻(5.1g，10.93mmol)和二甲氨基吡啶(200mg，1.6mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中。加入N，O-二甲基盐酸胲(1.07mg，10.93mmol)和N，N-二异丙基乙胺(4.5ml，25.7mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时，并浓缩，用色谱法纯化(硅胶，7.1×20cm，40%乙酸乙酯，60%己烷)。收集含有所需化合物的级分并浓缩，得到化合物A(700mg，51%)，为白色固体。
(M H) 277 B.(R)-4-甲酰基-3-噻唑烷羧酸，1，1-二甲基乙酯按实施例1F中所述方法，用化合物A(0.7g，2.5mmol)制得化合物B(500mg，92%)，为白色玻璃状物。
C.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[[3-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-噻唑烷基]甲基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯按实施例1G中所述方法，用化合物B(0.5g，2.3mmol)和化合物1D(1.6g，2.5mmol)制得化合物C(400mg，25%)。
MS(M H) 622 D.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[[3-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-噻唑烷基]甲基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸在25ml甲醇中，加入化合物C(300mg，0.48mmol)及2N氢氧化钠以调至pH＝12。搅拌，直至定量形成所需化合物为止(以tlc检测，氯仿，甲醇，乙酸/85∶10∶5)(3小时)。用1N硫酸氢钾调pH值至3～4，并加入乙酸乙酯(30ml)。分层，水层用乙酸乙酯洗涤(3×30ml)。收集有机萃取液，干燥(硫酸镁)并浓缩得到312mg化合物D(98%)。
MS(M H) 609 E.(S＊，R＊)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-(4-噻唑烷基甲基)-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶5)盐化合物D250mg(0.41mmol)与三氟乙酸(10ml)、二氯甲烷(5ml)和甲硫醚(0.5ml)结合。溶液搅拌1小时，然后在真空下浓缩。加入二氯甲烷，再浓缩溶液，然后在真空下彻底干燥。得到残余物240mg(定量产量)。在下述条件下进行HPLC纯化溶剂A;0.1%三氟乙酸溶液，溶剂B，0.1%三氟乙酸甲醇溶液(YMC S-10，ODS 30×500mm，在200nm处检测，流速20ml/分钟，30-50%B，45分钟)。收集出峰(220nm)的级分，冻干得到标题化合物194mg(67%)，为白色粉末。
MS(M H) 509 1H-NMR(CD3OD，270MHz)d(ppm)7.17(4H，m)，4.67(4H，m)，4.20(2H，m)，3.28(2H，m)，3.06(2H，m)，2.89(1H，q)，2.40(1H，m)，2.08(1H，m)，1.95(2H，s)，1.89(1H，s)，1.09(6H，m)元素分析C24H36N4O4S2·1.4C2HF3O2，1.53水计算值C 46.26，H 5.86，N 8.05，S 9.21 F 11.47实测值C 46.26，H 5.70，N 7.82，S 9.03，F 11.46[α]D25-30°(c＝0.94，甲醇)C-18(YMC ODS，5 微米，120A，6×150mm)，220nm，含0.2%磷酸的10～90%甲醇水溶液，30分钟，1.5mL/分钟，在220nm处监测RT 17.34分钟HI＝＞97%实施例67(S＊，R＊)-N-[[2-(N-[2-(乙酰基氨基)-3-(乙酰硫基)丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(2∶3)盐
A.(S＊，R＊)-N-[[2-(N-[2-(乙酰基氨基)-3-(乙酰硫基)丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(2∶3)盐将化合物1H(70mg，0.141mmol)溶于二氯甲烷(10ml)。加入N，N-二异丙基乙胺(74mg，0.1ml，0.574mmol)和乙酐(55mg，0.1ml，0.541mmol)。混合物搅拌2小时，浓缩并用制备HPLC纯化(YMC S-10 ODS柱，30×500mm;溶剂A，0.1%三氟乙酸在90%水、10%甲醇中的溶液;溶剂B，0.1%三氟乙酸在/10%水、90%甲醇中的溶液50～100%B，70分钟，流速20ml/分钟，在220nm处UV检测)。合并含所需化合物的级分冻干得到标题化合物(30mg)。
M.P.91-92℃纯度＞97.9%[α]D25＝-37°(c＝0.1，甲醇)MS(M H) 581 分析结果计算值 1.50 三氟乙酸·0.13H2OC，47.78;H，5.58;N，7.43;
实测值C，47.78;H，5.78;N，7.551H-NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)7.28(4H，m)，4.89-4.68(2H，m)，4.53(2H，m)，4.32(1H，m)，4.12(1H，d，J＝7.3Hz)，3.66(1H，m)，3.49(1H，d，J＝12.8Hz)，3.34(1H，d，J＝10.7Hz)，3.18-3.00(3H，m)，2.40(3H，s)，2.35(1H，m)，2.01(1H，m)，1.95(3H，s)，1.89(3H，s)，1.85(1H，m)，1.71(1H，m)，1.61(1H，m)，1.13(6H，m)实施例68N-[[(S)-1，2，3，4-四氢-2-[N-(2-羟基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶1)盐 A.[[(三苯甲基)硫基]甲基]环氧乙烷将三苯甲基硫醇(2.76g，10mmol)，(±)-表氯醇(1ml，12mmol)和碳酸铈(4.87g，15mmol)的混合物在二甲基甲酰胺(25ml)中于25℃搅拌4小时，然后倾入水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液干燥，液缩得到油状物。油状物用硅胶(300g)闪色谱法纯化，用4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到油状物。用含数滴乙醚的石油醚研制，得到化合物A(2.0g，60%)，白色固体。
B.N-[[(S)-1，2，3，4-四氢-2-[N-[2-羟基-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯化合物A(500mg，1.5mmol)、化合物1D(640mg，1.4mmol)和三乙胺(0.28ml，2.0mmol)的混合物在甲醇(7ml)中加热回流15小时，然后进行真空浓缩。残余物在乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液间进行分配。水层再用乙酸乙酯(3×)萃取。合并萃取液，干燥并浓缩。残余物用硅胶(300g)闪色谱法纯化，用20∶20∶1至0∶10∶1的己烷∶乙酸乙酯∶(吡啶20∶乙酸6∶水11]体系进行分级梯度洗脱，得到化合物B(540mg，51%)，为金黄色油状物。
C.N-[[(S)-1，2，3，4-四氢-2-[N-[2-羟基-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸化合物B(400mg，0.53mmol)、四氢呋喃(10ml)、甲醇(10ml)和1N氢氧化钠溶液(2ml)的混合物在25℃搅拌30分钟，然后倾入过量的1N盐酸中，并用乙酸乙酯萃取。萃取液干燥，浓缩后得到化合物C(350mg，89%)。
D.N-[[(S)-1，2，3，4-四氢-2-[N-(2-羟基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶1)盐化合物C(330mg，0.45mmol)、三氟乙酸(20ml)和三乙基甲硅烷(1ml)的混合物在25℃搅拌1小时，然后进行真空浓缩。残余物用制备HPLC进行纯化(YMC S-10柱，30×500mm，用含0.1%三氟乙酸的32%～90%甲醇水溶液，以50ml/分钟流速进行30分钟线性梯度洗脱)。各级分在220nm处进行紫外吸收检测。合并含第一个主要产物的级分并浓缩。残余物冻干得到标题化合物(100mg，42%)，为吸湿性白色固体。
mp91-105℃[α]D-33°(c＝0.6，乙醇)IR(KBr)3432，2974，2575，1672，1437cm-1MS498 (M H) 1H NMR(CD3OD)1.18(6H，m)，2.07(3H，s)，1.8-4.9(17H，m)13C NMR(CD3OD)174.8，173.3，168.2，168.2，135.4，135.3，129.3，129.2，128.4，128.2，126.9，126.8，69.8，68.7，64.1，63.3，57.5，51.7，51.6，32.5，31.7，31.0，29.6，29.3，18.8，18.5，18.3，18.2，18.0，15.2ppmTLCRf0.67，EM硅胶，1∶1乙酸乙酯[吡啶 20∶乙酸 6∶水 11]，UV PMA染色]HPLC＞97% at 17.8分钟(YMC S3 ODS柱，6.0×150mm，用含0.2%磷酸的10%～90%甲醇水溶液，经30分钟线性梯度洗脱，在220nm处监测)分析结果 C23H35N3O5S21.00三氟乙酸. 0.5H2OC H N S F计算值 43.38 6.01 6.77 10.33 9.18实测值 43.38 6.18 6.67 10.48 9.29实施例69(S＊，R＊)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-[3-巯基-2-[(3-苯基丙基)氨基]丙基]-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐
A.(S＊，R＊)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-[2-[(3-苯丙基)氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯按实施例5C中所述方法，用化合物61A(450mg，0.598mmol)和氢化肉桂醛(80mg，0.080ml，0.598mmol)制得化合物A(300mg，58%)，为透明油状物。
(M H) 871 B.(S＊，R＊)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-[3-巯基-2-[(3-苯基丙基)氨基]丙基]-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐按实施例1H中所述两步法，用化合物A(300mg，0.34mmol)制得标题化合物(57mg，20%)。
纯度＞99%(YMC S3 ODS 柱，6×150mm，220nm，1.5mL/分钟，0-100%B在A中经30分钟(A，0.2%H3PO4在90%H2O，10%甲醇中;B，0.2%H3PO4在90%甲醇，10%H2O中)，RT 22.96分钟，HI＞99%)，[α]D25＝-41.0°(c＝0.1，甲醇)，MS(M H) 615 ，分析结果计算值 1.80TFA·0.55H2OC，51.52;H，5.94;N，6.75 实测值C，51.54;H，5.77;
N，6.65.
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.33-7.16(9H，m)，4.84(2H，m)，4.72(1H，m)，4.69-4.59(2H，m)，4.55(1H，m)，4.37(1H，m)，3.36(2H，m)，3.16-2.97(3H，m)，2.85(2H，m)，2.80-2.68(2H，m)，2.48(1H，m)，2.29(1H，m)，2.21-2.08(2H，m)，2.02(3H，s)，1.99(2H，m)，1.90(1H，m)，1.15-0.92(6H，m).
实施例70(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N-羟基-N-甲基-L-蛋氨酰胺，三氟乙酸(1∶2)盐 A.(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N-甲基-N-羟基-L-蛋氨酰胺向化合物1G(9.8g，0.176mmol)在四氢呋喃∶甲醇(70ml，5∶2)中的溶液中加入2N氢氧化锂(15ml，30mmol)。搅拌20小时后，再加入2N氢氧化锂(7.5ml，15mmol)。再搅拌20小时后，加入1N盐酸(40ml，40mmol)，将反应混合物浓缩至60ml。水溶液用氯仿(3×200ml)萃取，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到白色固体(9.30g，100%)。
在0℃、氩气氛下，向这种固体(400mg，0.477mmol)在二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中加入N-甲基盐酸胲(40mg，0.477mmol)，二异丙基乙胺(166μl，0.984mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻(211mg，0.477mmol)。在0℃下搅拌20小时后，反应用乙酸乙酯(100ml)稀释，依次用饱和碳酸氢钠(40ml)、10%柠檬酸(40ml)和10%氯化锂(3×40ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物在硅胶(100ml)上纯化(用5∶2∶0至1∶1∶0.01的己烷∶丙酮∶甲醇洗脱)。得到化合物A(288mg，70%，白色固体)。
MP83-86℃MS(M H) 868 B.(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N-羟基-N-甲基-L-蛋氨酰胺，三氟乙酸(1∶2)盐在0℃、氮气氛下，向化合物A(288mg，0.332mmol)在三氟乙酸(3ml)中的溶液中滴加三乙基甲硅烷，直至黄色消失。在0℃搅拌30分钟后，混合物进行真空浓缩。残余物用制备HPLC进行纯化(YMC ODS S-10，30×500mm，22ml/分钟，10-90%甲醇水溶液，0.1%三氟乙酸，60分钟)。合并合适的级分，浓缩至1/4体积并冻干，得到标题化合物(85mg，32%)。
mp103-105℃MS(M H) 526 IR(KBr)1678，1653，1520，1433，1204，1184cm-1TLCRf＝0.18(氯仿∶甲醇∶乙酸 9∶1∶0.05，用硫酸铈铵显色)[α]D＝-30.2°(c＝0.24，甲醇)HPLC96.6%在11.2分钟，YMC S3 ODS，6.0×150mm，λ＝220nm，27%甲醇水溶液，0.2%H3PO4，1.5ml/分钟
1H NMR 270MHz(CD3OD)1.15-1.38(m，6H)，1.87-2.62(m，8H)，2.92-3.86(m，11H 加 CD3OD)，4.42-5.23(m，4H 加水)，7.32-7.42(m，4H)13C NMR 100MHz(CD3OD)15.5，15.6，17.4，17.6，17.9，18.2，18.4，19.8，20.2，25.9，26.1，31.3，31.5，32.3，32.5，32.6，32.8，33.0，33.7，36.9，37.0，46.3，47.7，50.6，51.1，53.2，57.6，57.7，57.8，66.3，66.4，127.2，127.8，128.2，128.9，129.0，129.1，129.5，129.7，133.9，134.3，134.6，135.8，171.7，172.6，173.4，173.5，173.8元素分析C24H39N5O4S2·1.00 H2O·2.25 CF3CO2HC H N S F计算值 42.77 5.45 8.75 8.01 16.02实测值 42.86 5.14 8.51 7.97 16.23实施例71(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-O-甲基-L-高丝氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐
A.O-甲基-L-高丝氨酸，甲酯，盐酸盐向0℃的N-叔丁氧羰基-L-高丝氨酸(1.0g，4.56mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液中加入氢化钠(60%，0.365g，9.12mmol)。反应在0℃搅拌30分钟，加入碘代甲烷(1.14ml，18.2mmol)，反应温热至室温并搅拌16小时。反应用1N盐酸(50ml)处理并用乙酸乙酯(4×50ml)萃取。合并有机萃取液，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩，得到1.0g胶状物，该物不再提纯而直接使用。
MS(M H) 234向0℃的这种胶状物(1.0g，4.29mmol)在甲醇(60ml)中的溶液中加入无水氯化氢。反应温热至室温并搅拌72小时。真空浓缩溶液得到胶状化合物A(0.788g，100%)，该物不再提纯而直接使用。
MS(M H) 148游离胺B.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(三苯甲基)硫基]丙基]-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-O-甲基-L-高丝氨酸，甲酯向化合物A(0.394，2.15mmol)、化合物32E(1.81g，2.15mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻(0.951g，2.15mmol)在乙腈(30ml)和二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中，加入二异丙基乙胺(1.12ml，6.45mmol)。混合物在室温下搅拌16小时。反应用1N盐酸(50ml)处理，并用乙酸乙酯(4×50ml)萃取。合并有机萃取液，用10%氯化锂(3×100ml)洗涤，干燥，过滤，并真空浓缩。残余物用闪色谱法(用3/1己烷/丙酮洗脱)纯化，得到化合物B(1.16g，56%)，为白色固体。
mp57-65℃TLCRf0.85(1/1己烷/丙酮，用铈染色剂显色)MS(M H) 971C.(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-O-甲基-L-高丝氨酸，三氟乙酸(1∶2)盐向化合物B(0.50g，0.52mmol)在甲醇(15ml)中的溶液中缓慢加入氢氧化钠(1N，1.02ml，1.96mmol)并搅拌16小时。混合物进行真空浓缩，用1N HCl(100ml)稀释，并用二氯甲烷(3×100ml)进行萃取。合并有机萃取液，干燥(硫酸镁)、过滤并真空浓缩，得到0.497克白色固体。
TLCRf＝0.37(9/1氯仿/甲醇，用UV显色)MS(M H) 979在0℃下，向上述固体(0.5g，0.523mmol)在二氯甲烷(5ml)和三乙基甲硅烷(0.836ml，5.23mmol)中的溶液中加入三氟乙酸(2.6ml，34mmol)。所得溶液温热至室温，搅拌1小时，真空浓缩反应物，残余物用己烷研制(2×20ml)。弃去己烷层。在另一个烧瓶中，用苯硫基甲烷(0.614ml，5.23mmol)、1，2-乙二硫醇(0.439ml，5.23mmol)和对-甲苯硫酚(0.649g，5.23mmol)在0℃处理三氟乙酸(10.3ml，133mmol)。此溶液加入到已研制的残余物中，然后滴加溴代三甲基甲硅烷(0.552ml，4.18mmol，8)。溶液在0℃搅拌1.5小时。反应用乙醚(30ml)处理，离心所得沉淀。除去上层清液并弃去，固体用乙醚(2×30ml)、乙酸乙酯(1×30ml)和乙醚(1×30ml)洗涤、离心。固体用制备HPLC纯化(YMC S-15 ODS 50×500mm，220nm50ml/分钟，含0.1%三氟乙酸的26%～74%甲醇水溶液梯度洗脱)。室温下，真空浓缩适宜级分，残余物冻干得到标题化合物(0.197g，53%)。
mp78-88℃TLCRf＝0.65(6/3/1 正丙醇/氢氧化铵/水，用硫酸铈铵/钼酸铵/硫酸/水显色)MS(M H) 481 游离碱IR(KBr)，1204，1431，1676，2974cm-1元素分析C22H36N4S1O52.4 TFA 0.3 H2OC H N S F计算值 43.95 5.17 7.38 4.22 18.01实测值 43.95 5.28 7.59 4.45 18.011H (DMSO-d6，@125℃)0.93(d，3H，J＝6.45)，1.00(d，3H，J＝6.45)，1.75-1.80(m，2H)，1.88-1.93(m，3H)，2.72-3.00(m，5H)，3.17(s，3H)，3.23-3.29(m，2H)，3.50(br m，1H)，4.23-4.25(m，1H)，4.53-4.96(m，3H)，7.16，17.18(s，4H).D＝-19.1°，c＝0.22(甲醇)
权利要求
1.一种下式的化合物、或其对映体、非对映体、可药用的盐、前体药物或溶剂化物 其中，A1和A2各自独立地为H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、苯基或取代的苯基；G1为S或O；G2为H、-C(O)OH、-C(O)NH2、5-四唑基、-C(O)N(R7)OH或-CH2OH；X为O或R8N；Y和Z各自独立地为-CH2-或-C(O)-；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H或烷基；R1也可为烷酰基；R1和A1可共同构成-(CH2)m；R8为H、烷基、苯基、苯烷基、取代的苯基、(取代的苯基)烷基或-C(O)R9；R9为H、烷基、苯基、苯烷基、取代的苯基或(取代的苯基)烷基；m为3或4；n为0、1或2；p为0、1或2；和q为0或1，但当p为0时，则q亦为0。
2.根据权利要求1的化合物，其中A1和A2各自独立地为H或D-，L-或DL- -CH3，-CH(CH3)2，-CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)CH2CH3，-C(CH3)3，-CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH(OH)CH3， ，-CH2C(O)OH，-CH2CH2C(O)OH，-CH2C(O)NH2，-CH2CH2C(O)NR11R12(其中R11和R12各自独立地为H、烷基或苯基，且R11和R12可共同构成-(CH2)o-(其中o为2至6))、-CH2CH2C(O)NHOH，-CH2SH，-CH2CH2SH，-CH2CH2S(O)2NH2，-CH2CH2OCH3或-CH2CH2SCH3.
3.根据权利要求2的化合物，其中A1和A2各自独立地为H或L- -CH3，-CH(CH3)2，-CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)CH2CH3，-C(CH3)3，-CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH(OH)CH3， ，-CH2C(O)OH，-CH2CH2C(O)OH，-CH2C(O)NH2，-CH2CH2C(O)NR11R12(其中R11和R12各自独立地为H、烷基或苯基，且R11和R12可共同构成-(CH2)o-(其中o为2至6)，-CH2CH2C(O)NHOH，-CH2SH，-CH2CH2SH，-CH2CH2S(O)2NH2，-CH2CH2OCH3or -CH2CH2SCH3.
4.根据权利要求3的化合物，其中A1为L- -CH3，-CH(CH3)2，-CH2CH(CH3)2，-C(CH3)3，-CH(CH3)CH2CH3，-CH2OH 或 -CH(OH)CH3;和A2为L- -CH3，-CH2CH2SCH3，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，CH2CH2C(O)NR11R12(其中R11和R12各自独立地为H、烷基或苯基，且R11和R12可共同构成-(CH2)o-(其中o为2至6))、-CH2CH2OCH3或-CH2CH2SH。
5.根据权利要求1的化合物，其中n为1。
6.根据权利要求1的化合物，其中R8为H。
7.根据权利要求1的化合物，其中A1为L-CH3，-CH(CH3)2，-CH2CH(CH3)2，-C(CH3)3，-CH(CH3)CH2CH3，-CH2OH或-CH(OH)CH3;A2为L-CH2CH2SCH3，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CH2C(O)NR11R12(其中R11和R12各自独立地为H、烷基或苯基，且R11和R12可共同构成-(CH2)o-(其中o为2至6)、-CH2CH2OCH3或-CH2CH2SH;G1为S;G2为-C(O)OH;X为R8N;Y为-CH2-;R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自为H;n为1;p为1。
8.根据权利要求1的下式的化合物、或其对映体、非对映体、可药用的盐、前体药物或溶剂化物 其中A1和A2各自独立地为H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、苯基或取代的苯基;G1为S或O;G2为H、-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)N(R7)OH或-CH2OH;X为O或R8N;R1、R2、R3、R4和R7各自独立地为H或烷基;R1也可为烷酰基;R1和A1可共同构成-(CH2)m;R8为H、烷基、苯基、苯烷基、取代的苯基、(取代的苯基)烷基或-C(O)R9;R9为H、烷基、苯基、苯烷基、取代的苯基或(取代的苯基)烷基;m为3或4;n为0、1或2;p为0、1或2;和q为0或1，但如p为0，则q也为0。
9.按权利要求1的下式化合物或其对映体、非对映体、可药用的盐、前体药物或溶剂化物 其中，A1和A2各自独立地为H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、苯基或取代的苯基;X为O或R8N;Y和Z各自独立地为-CH2-或-C(O)-;R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H或烷基;R1也可为烷酰基;R1和A1可共同构成-(CH2)m;R8为H、烷基、苯基、苯烷基、取代的苯基、(取代的苯基)烷基或-C(O)R9;R9为H、烷基、苯基、苯烷基、取代的苯基或(取代的苯基)烷基;m为3或4;n为0、1或2;p为0、1或2;和q为0或1，但如p为0，则q也为0。
10.按权利要求9的化合物，其中A1为L--CH3，-CH(CH3)2，-CH2CH(CH3)2，-C(CH3)3，-CH(CH3)CH2CH3，-CH2OH 或 -CH(OH)CH3;A2为L--(CH2)2SCH3，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CH2C(O)NR11R12(其中R11和R12各自独立地为H、烷基或苯基，且R11和R12可共同构成-(CH2)o-(其中o为2至6))、-CH2CH2OCH3或-CH2CH2SH;Y为-CH2-;Z为-C(O)-;X为R8N;R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8为H;n为1;p为1。
11.按权利要求1的化合物，选自(R＊，S＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯，(R＊)-N-[[2-[N-[3-巯基-1-氧丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(R＊，R＊)-N-[[2-[2-(L-半胱氨酰氨基)-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(R＊)-N-[[2-[N-(3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(R＊)-N-[[2-[N-(3-巯基丙基)-L-丙氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(R＊)-N-[[2-[N-(3-巯基丙基)-N-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(R＊，R＊)-N-[[2-[N-(3-巯基丙基)氨基]-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(R＊)-N-[[2-[N-(3-巯基丙基)-L-脯氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(R＊)-N-[[2-[N-(2-巯基乙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(R＊)-N-[[2-[N-(3-巯基-1-氧丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯，(R＊，S＊)-2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-[3-(甲硫基)丙基]-3-异喹啉羧酰胺，(R＊)-2-[N-(3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-[3-(甲硫基)丙基]-3-异喹啉羧酰胺，(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-丙氨酸，(R＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-4-羟基-1-氧丁基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(R＊，R＊)-2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-(1-(羟甲基)-3-(甲硫基)丙基]-3-异喹啉羧酰胺，(R＊)-N-[[2-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-苯丙氨酸，(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-丝氨酸，(R＊)-N2-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N-羟基-L-蛋氨酰胺，(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-3-(2-噻吩基)-DL-丙氨酸，(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)甘氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(R＊)-N2-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-组氨酸，(R＊)-N-[[2-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-3-(苯甲基)-L-丙氨酸，(R＊)-N-[[2-[N-(L-丝氨酰)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(R＊，R＊)-2-[N-(3-巯基-1-氧丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-[3-(甲硫基)-1-(1H-四唑-5-基)丙基]-3-异喹啉羧酰胺，(R＊，S＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-N-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(R＊，S＊，S＊)-N-[[2-[2-[(2-氨基-3-巯基丙基)氨基]-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(R＊)-N-[[1-[N-(L-半胱氨酰)-L-缬氨酰]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基]羰基]-L-蛋氨酸，(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯[3S-[2[R＊(S＊)]，3R＊(R＊)]]-2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-(四氢-2-氧代-3-呋喃基)-3-异喹啉羧酰胺，(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N-羟基-L-蛋氨酰胺，[R-(R＊，S＊)]-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，[R-(R＊，S＊)]-2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-N-(四氢-2-氧代-3-噻吩基)-3-异喹啉羧酰胺，(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-天冬酰胺，(S＊，R＊)-N-[[2-[(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-正亮氨酸，(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-γ-(氨基磺酰基)-L-α-氨基丁酸，(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酸，(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N5-羟基-L-谷氨酰胺，[R-(R＊，S＊)]-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酰胺，N-[[(S)-2-[N-[(R)-2-氨基-3-巯基丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-2-甲基-DL-蛋氨酸，(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-丙氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-亮氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，[R＊[R＊(S＊)]]-N-[[2-[2-[(2-氨基-3-巯基丙基)氨基-1-氧丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(S＊，R＊)-N-[[2-[2-[(2-氨基-3-巯基丙基)氨基]-4-甲基戊基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(R)-N-[[2-[1-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-脯氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，[R＊[S＊(S＊)]]-N-[[2-[(1-(2-氨基-3-巯基丙基)-2-甲基-2-吡咯烷基]羰基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，[R＊[R＊(S＊)]]-N-[(2-[[(2-氨基-3-巯基丙基)氨基]苯乙酰基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，[R＊[R＊(S＊)]]-N-[[2-[2-[(2-氨基-3-巯基丙基)氨基]-2-环己基乙酰基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，甲酯，(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N5-甲基-L-谷氨酰胺，(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-3-甲基-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-谷氨酰胺，甲酯，[R＊[R＊(S＊)]]-N-[[2-[2-[(2-氨基-3-巯基丙基)氨基]-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-N-甲基-L-蛋氨酸，(S＊，R＊)-N-[[2-[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)甲基氨基]-3-甲基丁基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(S＊，R＊)-N-[[2-[N-乙酰基-N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[3-巯基-2-(甲氨基)丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(S＊，R＊)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-[3-巯基-2-[(苯甲基)氨基]丙基]-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[2-(乙酰氨基)-3-巯基丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，[R＊(S＊(S＊)]]-N-[[2-[N-[2-氨基-3-[(2-氨基-2-羧乙基)联硫基]丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(S＊，R＊)-N，N′-联硫基二(2-氨基-3，1-丙二基)二[N-[[2-(L-缬氨酰)-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[2-氨基-3-(甲基联硫基)丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，N-[[(S)-1，2，3，4-四氢-2-[N-[[(4R)-2-甲基-4-噻唑烷基]甲基]-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(S＊，R＊)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-(4-噻唑烷基甲基)-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(S＊，R＊)-N-[[2-[N-[2-(乙酰氨基)-3-(乙酰硫基)丙基]-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，N-[[(S)-1，2，3，4-四氢-2-[N-(2-羟基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(S＊，R＊)-N-[[1，2，3，4-四氢-2-[N-[3-巯基-2-[(3-苯基丙基)氨基]丙基]-L-缬氨酰]-3-异喹啉基]羰基]-L-蛋氨酸，(S＊，R＊)-N2-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]-羰基]-N-羟基-N-甲基-L-蛋氨酰胺，和(S＊，R＊)-N-[[2-[N-(2-氨基-3-巯基丙基)-L-缬氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]羰基]-O-甲基-L-高丝氨酸。
12.抑制法呢基蛋白转移酶的方法，包括给哺乳动物受治者施以有效抑制法呢基蛋白转移酶的量的按权利要求1的化合物。
13.抑制异戊二烯基转移酶的方法，包括给哺乳动物受治者施以有效抑制异戊二烯基转移酶的量的按权利要求1的化合物。
14.抑制肿瘤的方法，包括给哺乳动物受治者施以有效抑制肿瘤的量的按权利要求1的化合物。
15.治疗与通过Ras的信号传导途径有关的疾病的方法，包括给哺乳动物受治者施以有效地治疗所述疾病的量的按权利要求1的化合物。
16.治疗与经法呢基蛋白转移酶后翻译改性的蛋白质有关的疾病的方法，包括给哺乳动物受治者施以有效地治疗所述疾病的量的按权利要求1的化合物。
17.一种下式的化合物、它的对映体、非对映体、可药用的盐、前体药物和溶剂化物 其中A1和A2各自独立地为H或天然D-、L-或DL-氨基酸侧链中的任何一种;W为CH-R4;X为O或R5N;Y为S或O;Z为H、C(O)OH、四唑基、C(O)N(R7)OH或C(O)CH2OH;R1、R2、R3、R4和R7各自独立地为H或烷基;R1和A1可共同构成(CH2)m;R5为H、烷基、苯基、苯烷基或C(O)R6，其中苯基和苯烷基可在苯环上被任选取代;R6为H、烷基、苯基或苯烷基，其中苯基和苯烷基可在苯环上被任选取代;m为3或4;n为0、1或2;p为1或2;和q为0或1。
18.一种下式的化合物或其对映体、非对映体、可药用的盐、前体药物或溶剂化物 其中，A1和A2各自独立地为H、烷基、取代的烷基、苯基或取代的苯基;G1为S或O;G2为H、-C(O)OH、-C(O)NH2、5-四唑基、-C(O)N(R7)OH或-CH2OH;X为O或R8N;Y和Z各自独立地为-CH2-或-C(O)-;R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H或烷基;R1和A1可共同构成-(CH2)m;R8为H、烷基、苯基、苯烷基、取代的苯基、(取代的苯基)烷基或-C(O)R9;R9为H、烷基、苯基、苯烷基、取代的苯基或(取代的苯基)烷基;m为3或4;n为0、1或2;p为0、1或2;和q为0或1，但如p为0，则q也为0。
全文摘要
可抑制法呢基蛋白转移酶的上式化合物、它的对映体、非对映体、可药用的盐、前体药物或溶剂化物(其中各代号意义详见说明书)。
文档编号C07K5/103GK1098408SQ94103570
公开日1995年2月8日 申请日期1994年3月31日 优先权日1993年4月2日
发明者D·V·帕特尔, T·B·克莱恩, C·A·迈耶斯, K·列瑟里斯, R·S·拜德 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司
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