专利名称：N-乙酰基神经氨酸衍生物的合成的制作方法
技术领域：
本发明涉及N-乙酰基神经氨酸衍生物的制备方法。具体地说，本发明涉及5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基-D-甘油基-D-乳壬-2-烯吡喃糖酸(DANA的4-胍基类似物;也称为5-(乙酰氨基)-2，6-脱水-4-胍基-D-甘油基-D-甘油基-D-乳壬-2-烯酸)及其衍生物的制备方法。
PCT/AU91/00161(公开号WO91/16320)描述了多种包括DANA的4-胍基类似物在内的5-乙酰氨基-2，3，5-三脱氧-D-甘油基-D-乳壬-2-烯吡喃糖酸(2，3-二脱氧-2，3-二脱水-N-乙酰基-神经氨酸;DANA)衍生物。DANA的4-胍基类似物是通过将对应的0-酰基保护的DANA的4-氨基类似物与S-甲基异脲反应，随后去保护而制得的。
我们现在发现了直接从未保护的DANA的4-氨基类似物制备DANA的4-胍基类似物的方法。
DANA的4-氨基和4-胍基类似物结构如下
因此，首先本发明提供5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基-D-甘油基-D-乳壬-2-烯吡喃糖酸的制备方法，它包括将5-乙酰氨基-4-氨基-2，3，4，5-四脱氧-D-甘油基-D-乳壬-2-烯吡喃糖酸与式(Ⅰ)化合物反应，式(Ⅰ)如下 式中X1，X2，X3和X4至少有一个是C-R，其余为C-R或N;各R可相同或不同并且是H、C1-6烷基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的苯基C1-4烷基或吸电子基团。
在式(Ⅰ)化合物中，当R是吸是子基团时，可以使用任何这样的基团。这样的基团是本领域技术人员所熟知的，例如羧基、硝基和氰基。
式(Ⅰ)化合物可以游离碱或酸加成盐的形式使用。适宜的盐包括从下列无机或有机酸衍生而来的盐例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、过氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、甲苯对苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。
优选的式(Ⅰ)化合物是吡唑环上带有一个C1-6烷基的吡唑-1H-羧酰胺。
特别优选的式(Ⅰ)化合物是游离碱或者最好是酸加成盐形式的吡唑-1H-羧酰胺，例如吡唑-1H-羧酰胺盐酸盐(PCH)。
该反应可方便地在水性介质中进行。所谓水性介质是指包括大量(例如≥50%)水的任何液体介质。优选仅含水的水性介质。
该反应可在室温或高温如30-70℃下进行。该反应最好在约50-55℃进行。
在反应中，DANA的4-氨基类似物与所用的式(Ⅰ)化合物的摩尔比可以是约1∶1到1∶10，例如1∶1到1∶3，式(Ⅰ)化合物最好摩尔过量约1.5-2倍，例如约1.8倍。
反应在约PH6-9的范围内进行。在反应过程中PH可在此范围内变化。
当式(Ⅰ)化合物以酸加成盐的形式使用时，可通过加入一种或多种无机或有机碱而PH值保持在期望的范围内。这样的碱包括例如碱金属氢氧化物和碳酸盐，例如氢氧化锂、碳酸钠或碳酸氢钠;和胺类，例如三乙胺、咪唑或1，8-二氮二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。保持期望PH所需的碱的量取决于具体所用的碱。控制PH所需的碱的量对于本领域专业人员来说是显而易见的。
可以用任何常规方法从反应混合物中分离所需的DANA的4-胍基类似物，例如用结晶或层析的方法。尤其是可用下述方法分离DANA的4-胍基类似物即用与水不相溶的并且不能溶解该化合物的有机溶剂处理水性溶液。这样的溶剂包括例如脂肪醇(如甲醇和异丙醇(IPA))和丙酮。
下述实施例仅用来进一步说明本发明，不应该理解为对本发明的限定。
实施例1
5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基-D-甘油基-D-乳壬-2-烯吡喃糖酸将5-乙酰氨基-4-氨基-2，3，4，5-四脱氧-D-甘油基-D-乳壬-2-烯吡喃糖酸三水合物(58.05g;169mmol)的水(300ml)溶液在33℃下搅拌，再一次加入吡唑-1H-羧酰胺盐酸盐(600mmol，87.95g)，随后加入三乙胺(60ml，PH＝8.4)，搅拌5小时。
将此反应混合物粗品加入高速搅拌的甲醇(900ml)中。继续搅拌过夜，收集沉淀固体，用4∶1甲醇/水(250ml)洗涤，空气干燥，于42℃的真空烘箱干燥2小时。产量＝46.7g。
将如此制得的产物(45.5g)悬浮于水(518ml)中，高速搅拌的同时加热。将所得溶液迅速过滤，自然冷却至室温。将溶液进一步冷却(冰-水浴)至3℃，用1小时的时间向该冷溶液中滴加异丙醇(450ml)，继续搅拌1.5小时以上。滤出沉淀固体，于40℃干燥，得到与真实样本相同的标题化合物(30.49g)。
实施例25-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基-D-甘油基-D-乳壬-2-烯吡喃糖酸将5-乙酰氨基-4-氨基-2，3，4，5-四脱氧-D-甘油基-D-乳壬-2-烯吡喃糖酸三水合物(15.0g)、吡唑-1H-羧酰胺盐酸盐(7.55g)和咪唑(11.55g)与水(52.5ml)的混合物于50-55℃加热搅拌。18小时后，用丙酮(150ml)处理所得浆液15分钟，同时保持容器内物料温度为50-55℃。然后将混合物冷却至15-20℃，再过3小时，真空滤集产物。滤饼依次用4∶1丙酮/水(2×25ml)和丙酮(25ml)洗涤。产物在室温空气干燥，得标题化合物(10.98g)。
PMR(D2O) 2.04(3H，s)，3.67(2H，m)，3.93(2H，m)，4.23(1H，m)，4.42(2H，m)，5.63(1H，d，J2.5Hz)IR(Nujol) 3428，3338，3253NH，OH1692，1666，1646，1619，1575，CO(CH3CONH，CO2)，CN.
权利要求
1.1.5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基-D-甘油基-D-乳壬-2-烯吡喃糖酸的制备方法，它包括将5-乙酰氨基-4-氨基-2，3，4，5-四脱氧-D-甘油基-D-乳壬-2-烯吡喃糖酸与式(Ⅰ)化合物反应，式(Ⅰ)如下 式中X1，X2，X3和X4至少有一个是C-R，其余为C-R或N；各R可相同或不同并且是H、C1-6烷基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的苯基C1-4烷基或吸电子基团。
2.权利要求1的方法，其中式(Ⅰ)化合物是吡唑-1H-羧酰胺或其在吡唑环上带有C1-6烷基的衍生物。
3.权利要求2的方法，其中式(Ⅰ)化合物是吡唑-1H-羧酰胺。
4.权利要求1-3任一项的方法，其中式(Ⅰ)化合物是酸加成盐的形式。
5.权利要求1-4任一项的方法，其中所述盐是盐酸盐。
6.权利要求1-5任一项的方法，其中反应在水性介质中进行。
7.权利要求6的方法，其中水性介质是水。
8.权利要求1-7任一项的方法，其中该过程在30-70℃的温度下进行。
9.权利要求8的方法，其中温度是50-55℃。
10.权利要求1-9任一项的方法，其中5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-氨基-D-甘油基-D-乳壬-2-烯吡喃糖酸与式(Ⅰ)化合物的摩尔比在1∶1到1∶10的范围内。
11.权利要求10的方法，其中摩尔比是约1∶1.8。
12.权利要求1-11任一项的方法，其中PH值在6-9的范围内。
13.用权利要求1-12任一项的方法制备5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基-D-甘油基-D-乳壬-2-烯吡喃糖酸。
全文摘要
5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基-D-甘油基-D-乳壬-2-烯吡喃糖酸的制备方法，它包括在水性介质中将5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-氨基-D-甘油基-D-乳壬-2-烯吡喃糖酸与吡唑-1H-羟酰胺或其衍生物反应。
文档编号C07D309/28GK1099389SQ9311829
公开日1995年3月1日 申请日期1993年9月24日 优先权日1992年9月25日
发明者V·帕特尔 申请人:格拉克索公司
技术领域：
本发明涉及N-乙酰基神经氨酸衍生物的制备方法。具体地说，本发明涉及5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基-D-甘油基-D-乳壬-2-烯吡喃糖酸(DANA的4-胍基类似物;也称为5-(乙酰氨基)-2，6-脱水-4-胍基-D-甘油基-D-甘油基-D-乳壬-2-烯酸)及其衍生物的制备方法。
PCT/AU91/00161(公开号WO91/16320)描述了多种包括DANA的4-胍基类似物在内的5-乙酰氨基-2，3，5-三脱氧-D-甘油基-D-乳壬-2-烯吡喃糖酸(2，3-二脱氧-2，3-二脱水-N-乙酰基-神经氨酸;DANA)衍生物。DANA的4-胍基类似物是通过将对应的0-酰基保护的DANA的4-氨基类似物与S-甲基异脲反应，随后去保护而制得的。
我们现在发现了直接从未保护的DANA的4-氨基类似物制备DANA的4-胍基类似物的方法。
DANA的4-氨基和4-胍基类似物结构如下
因此，首先本发明提供5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基-D-甘油基-D-乳壬-2-烯吡喃糖酸的制备方法，它包括将5-乙酰氨基-4-氨基-2，3，4，5-四脱氧-D-甘油基-D-乳壬-2-烯吡喃糖酸与式(Ⅰ)化合物反应，式(Ⅰ)如下 式中X1，X2，X3和X4至少有一个是C-R，其余为C-R或N;各R可相同或不同并且是H、C1-6烷基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的苯基C1-4烷基或吸电子基团。
在式(Ⅰ)化合物中，当R是吸是子基团时，可以使用任何这样的基团。这样的基团是本领域技术人员所熟知的，例如羧基、硝基和氰基。
式(Ⅰ)化合物可以游离碱或酸加成盐的形式使用。适宜的盐包括从下列无机或有机酸衍生而来的盐例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、过氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、甲苯对苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。
优选的式(Ⅰ)化合物是吡唑环上带有一个C1-6烷基的吡唑-1H-羧酰胺。
特别优选的式(Ⅰ)化合物是游离碱或者最好是酸加成盐形式的吡唑-1H-羧酰胺，例如吡唑-1H-羧酰胺盐酸盐(PCH)。
该反应可方便地在水性介质中进行。所谓水性介质是指包括大量(例如≥50%)水的任何液体介质。优选仅含水的水性介质。
该反应可在室温或高温如30-70℃下进行。该反应最好在约50-55℃进行。
在反应中，DANA的4-氨基类似物与所用的式(Ⅰ)化合物的摩尔比可以是约1∶1到1∶10，例如1∶1到1∶3，式(Ⅰ)化合物最好摩尔过量约1.5-2倍，例如约1.8倍。
反应在约PH6-9的范围内进行。在反应过程中PH可在此范围内变化。
当式(Ⅰ)化合物以酸加成盐的形式使用时，可通过加入一种或多种无机或有机碱而PH值保持在期望的范围内。这样的碱包括例如碱金属氢氧化物和碳酸盐，例如氢氧化锂、碳酸钠或碳酸氢钠;和胺类，例如三乙胺、咪唑或1，8-二氮二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。保持期望PH所需的碱的量取决于具体所用的碱。控制PH所需的碱的量对于本领域专业人员来说是显而易见的。
可以用任何常规方法从反应混合物中分离所需的DANA的4-胍基类似物，例如用结晶或层析的方法。尤其是可用下述方法分离DANA的4-胍基类似物即用与水不相溶的并且不能溶解该化合物的有机溶剂处理水性溶液。这样的溶剂包括例如脂肪醇(如甲醇和异丙醇(IPA))和丙酮。
下述实施例仅用来进一步说明本发明，不应该理解为对本发明的限定。
实施例1
5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基-D-甘油基-D-乳壬-2-烯吡喃糖酸将5-乙酰氨基-4-氨基-2，3，4，5-四脱氧-D-甘油基-D-乳壬-2-烯吡喃糖酸三水合物(58.05g;169mmol)的水(300ml)溶液在33℃下搅拌，再一次加入吡唑-1H-羧酰胺盐酸盐(600mmol，87.95g)，随后加入三乙胺(60ml，PH＝8.4)，搅拌5小时。
将此反应混合物粗品加入高速搅拌的甲醇(900ml)中。继续搅拌过夜，收集沉淀固体，用4∶1甲醇/水(250ml)洗涤，空气干燥，于42℃的真空烘箱干燥2小时。产量＝46.7g。
将如此制得的产物(45.5g)悬浮于水(518ml)中，高速搅拌的同时加热。将所得溶液迅速过滤，自然冷却至室温。将溶液进一步冷却(冰-水浴)至3℃，用1小时的时间向该冷溶液中滴加异丙醇(450ml)，继续搅拌1.5小时以上。滤出沉淀固体，于40℃干燥，得到与真实样本相同的标题化合物(30.49g)。
实施例25-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基-D-甘油基-D-乳壬-2-烯吡喃糖酸将5-乙酰氨基-4-氨基-2，3，4，5-四脱氧-D-甘油基-D-乳壬-2-烯吡喃糖酸三水合物(15.0g)、吡唑-1H-羧酰胺盐酸盐(7.55g)和咪唑(11.55g)与水(52.5ml)的混合物于50-55℃加热搅拌。18小时后，用丙酮(150ml)处理所得浆液15分钟，同时保持容器内物料温度为50-55℃。然后将混合物冷却至15-20℃，再过3小时，真空滤集产物。滤饼依次用4∶1丙酮/水(2×25ml)和丙酮(25ml)洗涤。产物在室温空气干燥，得标题化合物(10.98g)。
PMR(D2O) 2.04(3H，s)，3.67(2H，m)，3.93(2H，m)，4.23(1H，m)，4.42(2H，m)，5.63(1H，d，J2.5Hz)IR(Nujol) 3428，3338，3253NH，OH1692，1666，1646，1619，1575，CO(CH3CONH，CO2)，CN.
权利要求
1.1.5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基-D-甘油基-D-乳壬-2-烯吡喃糖酸的制备方法，它包括将5-乙酰氨基-4-氨基-2，3，4，5-四脱氧-D-甘油基-D-乳壬-2-烯吡喃糖酸与式(Ⅰ)化合物反应，式(Ⅰ)如下 式中X1，X2，X3和X4至少有一个是C-R，其余为C-R或N；各R可相同或不同并且是H、C1-6烷基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的苯基C1-4烷基或吸电子基团。
2.权利要求1的方法，其中式(Ⅰ)化合物是吡唑-1H-羧酰胺或其在吡唑环上带有C1-6烷基的衍生物。
3.权利要求2的方法，其中式(Ⅰ)化合物是吡唑-1H-羧酰胺。
4.权利要求1-3任一项的方法，其中式(Ⅰ)化合物是酸加成盐的形式。
5.权利要求1-4任一项的方法，其中所述盐是盐酸盐。
6.权利要求1-5任一项的方法，其中反应在水性介质中进行。
7.权利要求6的方法，其中水性介质是水。
8.权利要求1-7任一项的方法，其中该过程在30-70℃的温度下进行。
9.权利要求8的方法，其中温度是50-55℃。
10.权利要求1-9任一项的方法，其中5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-氨基-D-甘油基-D-乳壬-2-烯吡喃糖酸与式(Ⅰ)化合物的摩尔比在1∶1到1∶10的范围内。
11.权利要求10的方法，其中摩尔比是约1∶1.8。
12.权利要求1-11任一项的方法，其中PH值在6-9的范围内。
13.用权利要求1-12任一项的方法制备5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基-D-甘油基-D-乳壬-2-烯吡喃糖酸。
全文摘要
5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基-D-甘油基-D-乳壬-2-烯吡喃糖酸的制备方法，它包括在水性介质中将5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-氨基-D-甘油基-D-乳壬-2-烯吡喃糖酸与吡唑-1H-羟酰胺或其衍生物反应。
文档编号C07D309/28GK1099389SQ9311829
公开日1995年3月1日 申请日期1993年9月24日 优先权日1992年9月25日
发明者V·帕特尔 申请人:格拉克索公司
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