专利名称：新的苯并五元环衍生物、含有它们的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明是关于新的具有治疗活性的式(Ⅰ)的苯并五元环酸、盐、酯和酰胺衍生物，
其中R选自羟基、(C1-4)烷氧羰基甲氧基、(C1-4)烷基氨基、环己基氨基;被卤素任意取代的苯基氨基;(C1-4)烷氧羰基甲基氨基、1-(C1-4)烷氧羰基-2-苯基乙基氨基、1-吡咯烷基和4-(C1-4)烷氧羰基-1-哌嗪基;和X代表氧或亚甲基，条件是当R代表羟基时，X为氧;
和当X为氧而R为羟基时，它们与H2受体拮抗剂(优选法莫替丁)所成盐;及含有上述化合物的药物组合物。
本发明还涉及制备上述化合物和组合物的方法。
本发明还涉及预防和/或治疗脯乳动物(包括人)的各种食管、胃和十二指肠的溃疡性疾病，其中包括给所述脯乳动物服用有效治疗剂量的式(Ⅰ)化合物。
烷基单独或作为其它基团的一部分，具有饱和的含上述定义的碳原子数的直链或支链碳链，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
卤素取代基可为氯、溴、氟或碘，优选溴。
患消化道溃疡的人群迅速增加。溃疡引起剧烈疼痛，并在其活性期也可引起出血。根据传统医学，先减轻疼痛，再促进损伤组织愈合。传统药物(如芘并氮杂
、西莫替丁、Omepragole等)试图分别通过降低胃酸水平和抑制胃酸分泌来达到上述效果。在适当的医疗和营养条件下，溃疡一般4-6周治愈。但溃疡经常复发，需重新医治。
最近的研究越来越多地集中在称为胃细胞保护化合物上。这些化合物增加对胃的保护能力，从而服用这种化合物可明显降低溃疡复发的可能性，并可阻止急性溃疡的发生，后者为溃疡的易发倾向。近来认为，在胃炎及胃和十二指肠溃疡的病因学上，病原体细菌株幽门卷旋杆菌(Helicobacter pylori)有重要作用。
当然除细胞保护活性外，还对胃酸分泌起抑制作用的化合物特别有意义。
令人惊异地发现，式(Ⅰ)的化合物显示有价值的药理活性，如抑制胃酸分泌、保护胃细胞和抗细菌活性。因此，它们可用于预防和/或治疗各种食管、胃和十二指肠的炎症和溃疡性疾病。式(Ⅰ)的化合物对病因为病原体细菌株幽门卷旋杆菌引起的感染时的病例特别有效。
根据本发明的化合物的生物活性用下述实验来说明。
1)幽门结扎实验中的抑制胃酸分泌活性使用Shay等[Gastroenterology5，p43-61(1945)]的方法。
每只重120-150g的雌性Hannover-Wistar小鼠饥饿24小时，然后结扎动物幽门。结扎幽门前30分钟，给动物口服(P.O)式(Ⅰ)的活性剂。手术后4小时，处死动物，测量胃酸含量。
实验化合物的胃酸分泌抑制活性由与未服药对照动物的胃酸含量的关系来决定。
在上述实验中，口服给药后发现实施例1的化合物的ED50值为31mg/kg体重。
在上述同样条件下进行实验，已知药物西莫替丁的ED50为50mg/kg。
2)由含酸醇引起的胃损害作用使用A.Robert的方法[Gasttroenterology77，P.761-767(1979)]。
使用饥饿24小时的每只重120-150g的雌性小鼠。含1ml浓盐酸和50ml绝对乙醇的混合物用作坏死剂，给药剂量为0.5ml/100g体重。
在给酸醇以前30分钟，胃中给式(Ⅰ)的化合物。给酸醇后1小时，处死动物。测量胃的腺部分由酸醇处理引起的纵向出血长度，计算每只胃中的平均总长度。
胃细胞保护作用用纵向出血平均总长度相对于对照组测得的平均总长度的百分比表示。
上述实验中，口服给药后发现实施例1的化合物的ED50值为0.8mg/kg体重。
在上述用来测量胃细胞保护作用的实验中，已知药物胃溃宁的ED50值为150mg/kg体重。
根据本发明式(Ⅰ)的化合物对幽门卷旋杆菌的杀菌作用进一步增加了它们的治疗学的重要性，上述细菌的存在对治疗消化系统的溃疡疾病有不利的影响;或它们的存在是急性溃疡的危险因素[Internist29，P745-754(1988)]。
3)抗幽门卷旋杆菌的活性实验用琼脂扩散法和琼脂稀释法测试本发明式(Ⅰ)化合物的活性。用从五位不同溃疡病人中分离到的幽门卷旋杆菌培养物进行实验。
对五种实验菌株，实施例1的化合物的MIC(最低抑制浓度)值为62.5μg/ml，而灭滴灵(化学名为2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-乙醇)的MIC值为320-400μg/ml[J.R.LambertDrug Investigation2(suppl.1)，P.52-55(1990)]。
因此，根据本发明式(Ⅰ)的化合物，在表现抑制胃酸分泌和胃细胞保护作用及抗幽门卷旋杆菌细胞的实验中，都实质性地优于参照化合物。成年病人的治疗剂量可在每天10mg到100mg之间变化。
式(Ⅰ)的活性剂可与一般用于非肠道或肠道给药药物配方中的、无毒、惰性，固体或液体载体和/或其它添加剂混合，转变为药物组合物。有用的载体为如水、明胶、乳糖、淀粉、果胶、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、植物油如花生油、橄榄油等。活性剂可制成一般药物组合物，特别是固体组合物，如球形或刀口片剂、糖衣丸剂或胶囊如明胶胶囊、粒剂、栓剂等。固体活性剂的量变化范围宽，优选每剂量单位(如片剂，胶囊、一单位溶液等)含25mg-1g。这些组合物也可以含有其它传统药物添加剂，如稳定剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂等。这些组合物可用已知方法制备，如对固体组合物的情形，可通过筛、混合、颗粒化、压制各种成分来制备。这些组合物也可进行其它的药学技术操作，如灭菌。
使用的剂量水平根据所治疗的动物或病人的体重、个体反应，和感染状况的严重程度及频率，和具体给药途径，可在较宽的范围变化。
适当的剂量可由本领域熟练的医生很容易地决定。
本发明还涉及预防和/或治疗各种食管、胃和十二指肠的溃疡性疾病的方法。这种方法包括给病人服用有治疗作用量的式(Ⅰ)的活性剂。
当X取代基为氧时，式(Ⅰ)的化合物为新的2，3-二氢苯并呋喃衍生物;而当X取代基为亚甲基时，或(Ⅰ)的化合物为新的1，2-二氢化茚衍生物。
当X为氧时，式(Ⅰ)的化合物为(Z)构型;当X为亚甲基时，化合物为(E)构型。
式(Ⅰ)的化合物可分为两大类，即酯和酰胺，X为氧R为羟基时的特例除外。在后一情形下，本发明还涉及与H2受体拮抗所成盐，优选与法莫替丁所成盐。(法莫替丁的化学名为3-｛[[2-[(氨基亚氨基甲基)氨基]噻唑基]甲基]硫｝-N-(氨基磺酸基)丙酰亚胺)。
法莫替丁盐可通过化学计量的两种成分在醇(优选乙醇)中反应而形成。
根据本发明的式(Ⅰ)的新苯并五元环酸、酯和酰胺衍生物，可通过下述步骤制备a)式(Ⅲ)的苯并呋喃衍生物
其中X为氧与二羟乙酸在酸催化剂存在下反应，得到式(Ⅰ)的化合物，其中R为羟基，X为氧;和b)式(Ⅱ)的羧酸的盐
其中X为氧或亚甲基与卤代乙酸酯反应，得到式(Ⅰ)的酯衍生物;或c)式(Ⅱ)的羧酸(其中X为氧或亚甲基)与式(Ⅳ)的伯胺或仲胺，在活化试剂存在下反应，得到式(Ⅰ)的酰胺衍生物，
其中R1代表氢，R2选自C1-4烷基、环己基;被卤素任意取代的苯基;(C1-4)烷氧羰基甲基;
和1-(C1-4)烷氧羰基-2-苯基乙基;或R1和R2与它们所连氮原子一起形成吡咯烷基或N-(C1-4)烷氧羰基哌嗪基;和必要时将a)步中得到的其中X为氧和R代表羟基的式(Ⅰ)化合物，用H2受体拮抗剂转化为它的盐。
生成式(Ⅰ)化合物的反应优选在惰性溶剂中进行，以二氯甲烷、乙酸乙酯或苯为宜。
式(Ⅰ)的酯优选通过式(Ⅱ)的羧酸盐(以三乙胺盐为宜)与卤代乙酸酯(伏选溴乙酸烷基酯)在惰性有机溶剂(优选乙酸乙酯)中，加热数小时来制备。
式(Ⅰ)的酰胺优选用式(Ⅱ)的羧酸的羧基，先经活化，再与伯胺或仲胺联结来制备。
从羧酸形成的酰卤(优选酰氯)优选用作反应活性衍生物。酰氯可通过羧酸与亚硫酰氯在惰性有机溶剂如苯中反应来制备。
为了活化羧酸，也可使用肽化学中使用的一般方法[见如M.Bodanszky的标题为"Principres of Peptide Syntresis"的专著，Springer-Verlag，Berlin，Heidelberg，New-York，Tokyo，(1984)]。活化羧酸优选使用混合酸酐方法。根据此方法，混合酸酐用化学计量的氯甲酸酯在化学计量的碱(优选三乙胺)存在下，冷却下(优选-15℃)来形成。惰性有机溶剂(以二氯甲烷为宜)用作溶剂。
然后，活化的衍生物与化学计量的伯或仲胺冷却下反应，然后反应混合物逐渐冷却至室温。
其中X为氧的式(Ⅱ)的化合物可通过3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃与单水二羟乙酸在冰醋酸中缩合来制备。用此法得到(Z)-2-羧基亚甲基-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃。
其中X为亚甲基的式(Ⅱ)化合物，如(E)-2-羧基亚甲基-2，3-二氢-1-茚酮，可用公开的国际专利申请No，91/17，983中描述的方法从2，3-二氢-1-茚酮来制备.在此方法中，2，3-二氢-1-茚酮在碱性条件下与二羟乙酸现场缩合。
式(Ⅲ)的起始物中，3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃可用文献[Chem，Ber，43P212(1910)]中已知方法来制备。2，3-二氢-1-茚酮为市场可得产品。
本发明用下列非限定性实施例进行详细说明。
实施例1制备(Z)-2-羧基亚甲基-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃将150ml冰醋酸中含13.4g(0.1mol)3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃和13.8g(0.15mol)单水二羟乙酸的悬受液加热回流5小时。真空蒸发一半溶剂并冷却，标题产品以结晶形式沉淀，得到7.6g(40%)，M.P.180-181℃，Rf＝0.5(展开系统乙酸乙酯/醋酸19∶1)。
实施例2制备(Z)-2-羧基亚甲基-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃·法莫替丁盐搅拌50ml乙醇中含0.95g(5mmol)实例1中制备的化合物和1.68g(5mmol)法莫替丁碱的悬受液6小时。将标题盐沉淀滤出，并用10mml乙醇洗涤，得到2.5g(95%)，m.p.175℃(分解)。
实施例3制备(E)-2-(乙氧基羰基-甲氧羰基亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢-1-茚酮含2.8g(15mmol)2-羧基亚甲基-3-氧代-2，3-二氢-1-茚酮、1.5g(15mmol)三乙胺和2.75g(16mmol)的溴代乙酸乙酯的混合物，在70ml乙酸乙酯中反应。80℃下加热5小时后，将反应混合物倾入水中。乙酸乙酯相用1N盐酸、水、饱和碳酸钠溶液、水进行连续萃取。干燥并蒸发溶剂，残余物在乙醚中结晶，产生1.8g(44%)标题化合物，m.p114-116℃，Rf＝0.75(苯/甲醇14∶3)。
实施例4制备(Z)-2-(苯基氨基-羰基亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃向150ml二氯甲烷中含1.9g(0.01mol)实例1中制备的化合物的悬受液中，加入1.4ml(0.01mol)三乙胺，然后冷却溶液至-15℃。在相同温度下向此溶液中加入0.96ml(0.01mol)氯甲酸乙酯，然后搅拌反应混合物30分钟。加入0.91ml(0.01mol)苯胺后，反应混合物在-15℃搅拌1小时、0℃搅拌1小时，最后在20℃搅拌2小时。然后，反应混合物用水、10%碳酸氢钠溶液、5%盐酸、水连续萃取。有机相用无水硫酸镁干燥并蒸发后，残余物用50ml乙醚结晶，得到2.1g(79%)标题化合物，m.p.＝212-214℃，Rf＝0.66(乙酸乙酯)。
实施例5制备(Z)-2-[(4-溴苯基)-氨基-羰基亚甲基]-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃向150ml二氯甲烷中含1.9g(0.01mol)的实例1中制备的化合物的悬受液中，加入1.4ml(0.01mol)三乙胺，然后冷却溶液至-15℃。在相同温度下向此溶液中加入0.96ml(0.01mol)氯甲酸乙酯，然后搅拌反应混合物30分钟。加入1.72g(0.01mol)4-溴苯胺后，反应混合物保持-15℃1小时、0℃1小时，然后在室温搅拌2小时。然后，反应混合物用水、10%碳酸氢钠溶液、5%盐酸、水连续萃取。有机相用无水硫酸镁干燥并蒸发后，残余物用50ml乙醚结晶，得到2.3g(67%)标题化合物，m.p.＝252-254℃，Rf＝0.7(乙酸乙酯)。
实施例6制备(Z)-2-(1-吡咯烷基-羰基亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃向150ml二氯甲烷中含1.9g(0.01mol)实例1中制备的化合物的悬受液中，-15℃下加入1.4ml(0.01mol)三乙胺，再加入0.96ml(0.01mol)氯甲酸乙酯，然后搅拌反应混合物30分钟，然后在相同温度下加入0.85ml(0.01mol)吡咯烷，反应混合物在-15℃搅拌1小时，0℃搅拌1小时，最后在20℃搅拌2小时。然后，反应混合物用水、10%碳酸氢钠溶液、5%盐酸、水连续萃取。有机相用无水硫酸镁干燥并蒸发后，残余物用50ml乙醚结晶，得到2.1g(86%)标题化合物.m.p116-118℃，Rf＝0.34(乙酸乙酯)。
实施例7制备(Z)-2-[(4-乙氧基羰基-1-哌嗪基)羰基亚甲基]-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃向150ml二氯甲烷中含1.9g(0.01mol)实例1中制备的化合物的悬受液中，-15℃加入1.4ml(0.01mol)三乙胺，再加入0.96ml(0.01mol)氯甲酸乙酯，然后搅拌反应混合物30分钟。然后加入1.5ml(0.01mol)4-(乙氧基羰基)哌嗪，反应混合物在-15℃搅拌1小时、0℃搅拌1小时，最后在20℃搅拌2小时。然后，反应混合物用水、10%碳酸氢钠溶液、5%盐酸、水连续萃取。有机相用无水硫酸镁干燥并蒸发后，残余物用50ml乙醚结晶，得到2.2g(66%)标题化合物，m，p＝106-108℃，Rf＝0.6(乙酸乙酯/醋酸19∶1)。
实施例8制备(Z)-2-[1-甲氧羰基-2(S)-苯基乙基-氨基-羰基亚甲基]-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃向150ml二氯甲烷中含1.9g(0.01mol)的实例1中制备的化合物的悬受液中，加入1.4ml(0.01mol)三乙胺，然后冷却溶液至-15℃，加入0.96ml(0.01mol)氯甲酸乙酯，然后搅拌反应混合物30分钟。然后在相同温度下加入2.15g(0.01mol)L-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐和1.4ml(0.01mol)三乙胺，反应混合物在-15℃搅拌1小时、0℃搅拌1小时，最后在20℃搅拌2小时。然后，反应混合物用水、10%碳酸氢钠溶液、5%盐酸、水连续萃取。有机相用无水硫酸镁干燥并蒸发后，残余物用50ml乙醚结晶，得到2.1g(60%)标题化合物，m.p.107-109℃，Rf＝0.66(乙酸乙酯)，[α]＝ 27.43°(c＝0.5，氯仿)。
实施例9制备(Z)-2-[1-甲氧羰基-2(S)-苯乙基)-氨基-羰基亚甲基]-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃向150ml二氯甲烷中含1.9g(0.01mol)的实例1中制备的化合物的悬受液中，加入1.4ml(0.01mol)三乙胺，然后冷却溶液至-15℃，加入0.96ml(0.01mol)氯甲酸乙酯后，在相同温度下搅拌反应混合物30分钟。然后加入1.25g(0.01mol)盐酸二羟乙酸甲酯和1.4ml(0.01mol)三乙胺后，反应混合物在冷却下搅拌，0℃1小时，室温2小时。然后，反应混合物用水、10%碳酸氢钠溶液、5%盐酸、水连续萃取。有机相用无水硫酸镁干燥并蒸发后，残余物用50ml乙醚结晶，得到1.5g(57%)标题化合物，m.p.168-170℃，Rf＝0.5(乙酸乙酯)。
实施例10制备(E)-2-(正丁基氨基-羰基亚甲基)-2，3-二氢-1-茚酮向20ml苯中含2.8g(15mmol)(E)-2-羧基亚甲基-2，3-二氢-1-茚酮的溶液中，加入10ml亚硫酰氯，60℃搅拌此溶液90分钟，然后蒸发溶剂。残余物溶解在40ml二氯甲烷中，并0℃下加入到溶有2.2g(0.03mol)正丁胺的20ml二氯甲烷中。然后，反应混合物室温搅拌90分钟，再倾入水中，有机相用饱和碳酸钠溶液、水、1N盐酸、水连续萃取。有机相干燥并蒸发后，残余物用乙醚结晶，得到1.8g(50%)标题化合物，m.p.152-154℃，Rf＝0.65(苯/甲醇14∶3)。
实施例11制备(E)-2-(环己基氨基-羰基亚甲基)-2，3-二氢-1-茚酮向20ml无水苯中含2.8g(15mmol)2-羧基亚甲基-2，3-二氢-1-茚酮的溶液中，加入10ml亚硫酰氯，60℃搅拌此溶液90分钟，然后蒸发溶剂。残余物溶解在40ml二氯甲烷中，并0℃下加入到溶有3.0g(0.03mol)环己胺的20ml二氯甲烷中。然后反应混合物室温搅拌12小时，再倾入水中。有机相用饱和碳酸钠溶液萃取。有机相用无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂。残余物用乙醚结晶，得到2.6g(68%)标题化合物，m.p.202-205℃，Rf＝0.73(苯/甲醇14∶3)。
实施例12制备(E)-2-(1-吡咯烷基-羰基亚甲基)-2，3-二氢-1-茚酮向100ml苯中含2.88g(15mmol)2-羧基亚甲基-2，3-二氢-1-茚酮的溶液中，加入5ml(0.07mol)亚硫酰氯，60℃加热此溶液1小时，然后蒸发溶剂。残余物溶解在100ml乙酸乙酯中，并将此溶液滴加到溶有3.0g(35mmol)吡咯烷的100ml二氯甲烷中。反应1小时后，蒸发此溶液，残余物溶解在乙酸乙酯中，并用水萃取。干燥后，蒸发有机相。残余物用乙醚结晶，得到1.8g(50%)标题化合物，m.p.164-166℃，Rf＝0.36(乙酸乙酯)。
实施例13制备(E)-2-(苯基氨基-羰基亚甲基)-2，3-二氢1-茚酮向100ml苯中含2.88g(15mmol)2-羧基亚甲基-2，3-二氢-1-茚酮的溶液中，加入5ml(0.07mol)亚硫酰氯，60℃加热此溶液1小时。蒸发溶剂后，残余物溶解在100ml无水乙酸乙酯中，并将此溶液加到溶有3.1ml(35mmol)苯胺的100ml二氯甲烷中。搅拌1小时后，反应混合物用0.01M盐酸溶液萃取，滤出沉淀，得到3.1g(78%)标题化合物，m.p.＝241-243℃，Rf＝0.7(乙酸乙酯)。
实施例14制备(E)-2-[(1-乙氧羰基-4-哌嗪基)羰基亚甲基]-2，3-二氢-1-茚酮制成60ml乙酸乙酯中含1.88g(0.01mol)2-羧基-亚甲基-2.3-二氢-1-茚酮的悬受液后，冷却此悬受液到-10℃，分批加入1.01g(0.01mol)三乙胺和2.6g(11mmol)二苯次膦酰氯，反应混合物在相同温度下搅拌1小时。然后，分批加入1.01g(0.01mol)三乙胺和1.6g(0.01mol)N-(乙氧羰基)-哌嗪。反应混合物在-10℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。滤去沉淀，滤液用水、1N盐酸、水、饱和碳酸钠溶液和水连续萃取。有机相用无水硫酸镁干燥并蒸发后，残余物用乙醚结晶，得到1.06g(31%)标题化合物，m.p.＝172-174℃，Rf＝0.63(乙酸乙酯/吡啶/冰醋酸/水90∶5∶2∶3)。
实施例15制备片剂a)每片重150mg，含5mg活性成份的片剂成分 g活性成分 5
明胶 3硬脂酸镁 2滑石 5马铃薯淀粉 40乳糖 95b)每片重300mg，含50mg活性成分的片剂成分 g活性成分 50polyvidone 6硬脂酸镁 3滑石 9马铃薯淀粉 84乳糖 148含有上述a)或b)中定义的组合物的粉末混合物，用常规方法湿粒化及压制，分别得到150或300mg的片剂。每片分别含活性成分5mg或50mg。
权利要求
1.式(Ⅰ)的苯并五元环的新的酸、盐、酯、酰胺衍生物
其中R选自羟基、(C1-4)烷氧羰基甲氧基、(C1-4)烷基氨基、环已基氨基；被卤素任意取代的苯基氨基；(C1-4)烷氧羰基甲基氨基、1-(C1-4)烷氧羰基-2-苯基乙基氨基、1-吡咯烷基和4-(C1-4)烷氧羰基-1-哌嗪基；和X代表氧或亚甲基，条件是当R代表羟基时，X为氧；和当X为氧而R为羟基时它们与H2受体拮抗剂所成盐。
2.(Z)-2-羧基亚甲基-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃。
3.药物组合物，其中含有作为活性成分的一种或多种式(Ⅰ)苯并五元环的新的酸、盐、酯或酰胺衍生物
其中R选自羟基、(C1-4)烷氧羰基甲氧基、(C1-4)烷基氨基、环己基氨基;被卤素任意取代的苯基氨基;(C1-4)烷氧羰基甲基氨基、1-(C1-4)烷氧羰基-2-苯基乙基氨基、1-吡咯烷基和4-(C1-4)烷氧羰基-1-哌嗪基;和X代表氧或亚甲基，条件是当R代表羟基时，X为氧;和当X为氧而R为羟基时它们与H2受体拮抗剂所成盐，与一般用于肠道或非肠道给药的药物中的，无毒、惰性、固体或液体载体和/或添加剂的混合物。
4.式(Ⅰ)苯并五元环的新的酸、盐、酯和酰胺衍生物
其中R选自羟基、(C1-4)烷氧羰基甲氧基、(C1-4)烷基氨基、环己基氨基;被卤素任意取代的苯基氨基;(C1-4)烷氧羰基甲基氨基、1-(C1-4)烷氧羰基-2-苯基乙基氨基、1-吡咯烷基和4-(C1-4)烷氧羰基-1-哌嗪基;和X代表氧或亚甲基，条件是当R代表羟基时，X为氧;和当X为氧而R为羟基时它们与H2受体拮抗剂所成盐，的制备方法，其中包括a)式Ⅲ的苯并呋喃衍生物
其中X为氧与二羟乙酸在酸催化剂存在下反应，得到式(Ⅰ)的化合物，其中R为羟基，X为氧;或b)式(Ⅱ)的羧酸的盐
其中X为氧或亚甲基与卤代乙酸酯反应，得到式(Ⅰ)的酯衍生物;或c)式Ⅱ的羧酸(其中X为氧或亚甲基)与式(Ⅳ)的伯胺或仲胺，在活化试剂存在下反应，得到式(Ⅰ)的酰胺衍生物，〈
其中R1代表氢、R2选自(C1-4)烷基、环己基;被卤素任意取代的苯基;(C1-4)烷氧羰基甲基;和1-(C1-4)烷氧羰基-2-苯基乙基;或R1和R2与它们所连氮原子一起形成1-吡咯浣基或4-(C1-4)烷氧羰基-1-哌嗪基;和必要时将a)步中得到的其中X为氧和R代表羟基的式(Ⅰ)化合物，用H2受体拮抗剂转化为它的盐。
5.根据权利要求4中步骤a)的方法，其中包括制备所得化合物的法莫替丁盐。
6.根据权利要求4中步骤a)的方法，其特征在于反应在冰醋酸中进行。
7.根据权利要求4中步骤b)的方法，其特征在于式(Ⅱ)羧酸的三乙胺盐作为起始原料，式(Ⅱ)中X为氧或亚甲基。
8.根据权利要求4中步骤c)的方法，其特征在于使用酰氯(优选亚硫酰氯)或氯代甲酸酯活化式(Ⅱ)的羧酸，式(Ⅱ)中X为氧或亚甲基。
9.根据权利要求8的方法，其特征在于反应在惰性有机碱(优选三乙胺)存在下进行。
10.根据权利要求4-8中任一项的方法，其特征在于反应在此反应条件下为惰性的溶剂中进行。
11.药物组合物的制备方法，其特征在于将一种或多种式(Ⅰ)苯并五元环的酸、盐、酯或酰胺衍生物
其中R选自羟基、(C1-4)烷氧羰基甲氧基、(C1-4)烷基氨基、环己基氨基;被卤素任意取代的苯基氨基;(C1-4)烷氧羰基甲基氨基、1-(C1-4)烷氧羰基-2-苯基乙基氨基、1-吡咯烷基和4-(C1-4)烷氧羰基-1-哌嗪基;和X代表氧或亚甲基，条件是当R代表羟基时，X为氧;和当X为氧而R为羟基时，它们与H2受体拮抗剂所成盐，与一般用于肠道或非肠道给药的药物中的，无毒、惰性、固体或液体载体和/或添加剂混合，并将此混合物转变为药物剂形。
12.预防和/或治疗脯乳动物(包括人)的各种食管、胃或十二指肠溃疡性疾病的方法，其特征在于给所述脯乳动物服用有效治疗量的一种或多种式(Ⅰ)苯并五元环的新的酸、盐、酯或酰胺衍生物
其中R选自羟基、(C1-4)烷氧羰基甲氧基、(C1-4)烷基氨基、环己基氨基;被卤素任意取代的苯基氨基;(C1-4)烷氧羰基甲基氨基、1-(C1-4)烷氧羰基-2-苯基乙基氨基、1-吡咯烷基和4-(C1-4)烷氧羰基-1-哌嗪基;和X代表氧或亚甲基，条件是当R代表羟基时，X为氧;和当X为氧而R为羟基时它们与H2受体拮抗剂所成盐，以上化合物可单独服用或以药物组合物的形式服用。
全文摘要
本发明是关于新的具有治疗活性的式(I)的苯并五元环酸、盐、酯和酰胺衍生物，和当式中X为氧而R为羟基时它们与H本发明还涉及制备上述化合物和组合物的方法。式(I)化合物显示明显的胃细胞保护作用和抑制胃酸分泌活性。另外它们还对病原体细菌株幽门卷旋杆菌有抗菌作用。所以它们可用于预防和/或治疗各种消化系统(食管、胃和十二指肠)的溃疡性疾病。
文档编号C07C69/738GK1096295SQ9311298
公开日1994年12月14日 申请日期1993年12月22日 优先权日1992年12月23日
发明者G·霍夫曼, L·多贝, J·费希尔, E·佩伦伊, E·艾兹尔, J·马图茨, K·萨格希, L·索波瑞伊, G·哈乔斯 申请人:格德昂·理查德化学工厂股份公司
技术领域：
本发明是关于新的具有治疗活性的式(Ⅰ)的苯并五元环酸、盐、酯和酰胺衍生物，
其中R选自羟基、(C1-4)烷氧羰基甲氧基、(C1-4)烷基氨基、环己基氨基;被卤素任意取代的苯基氨基;(C1-4)烷氧羰基甲基氨基、1-(C1-4)烷氧羰基-2-苯基乙基氨基、1-吡咯烷基和4-(C1-4)烷氧羰基-1-哌嗪基;和X代表氧或亚甲基，条件是当R代表羟基时，X为氧;
和当X为氧而R为羟基时，它们与H2受体拮抗剂(优选法莫替丁)所成盐;及含有上述化合物的药物组合物。
本发明还涉及制备上述化合物和组合物的方法。
本发明还涉及预防和/或治疗脯乳动物(包括人)的各种食管、胃和十二指肠的溃疡性疾病，其中包括给所述脯乳动物服用有效治疗剂量的式(Ⅰ)化合物。
烷基单独或作为其它基团的一部分，具有饱和的含上述定义的碳原子数的直链或支链碳链，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
卤素取代基可为氯、溴、氟或碘，优选溴。
患消化道溃疡的人群迅速增加。溃疡引起剧烈疼痛，并在其活性期也可引起出血。根据传统医学，先减轻疼痛，再促进损伤组织愈合。传统药物(如芘并氮杂
、西莫替丁、Omepragole等)试图分别通过降低胃酸水平和抑制胃酸分泌来达到上述效果。在适当的医疗和营养条件下，溃疡一般4-6周治愈。但溃疡经常复发，需重新医治。
最近的研究越来越多地集中在称为胃细胞保护化合物上。这些化合物增加对胃的保护能力，从而服用这种化合物可明显降低溃疡复发的可能性，并可阻止急性溃疡的发生，后者为溃疡的易发倾向。近来认为，在胃炎及胃和十二指肠溃疡的病因学上，病原体细菌株幽门卷旋杆菌(Helicobacter pylori)有重要作用。
当然除细胞保护活性外，还对胃酸分泌起抑制作用的化合物特别有意义。
令人惊异地发现，式(Ⅰ)的化合物显示有价值的药理活性，如抑制胃酸分泌、保护胃细胞和抗细菌活性。因此，它们可用于预防和/或治疗各种食管、胃和十二指肠的炎症和溃疡性疾病。式(Ⅰ)的化合物对病因为病原体细菌株幽门卷旋杆菌引起的感染时的病例特别有效。
根据本发明的化合物的生物活性用下述实验来说明。
1)幽门结扎实验中的抑制胃酸分泌活性使用Shay等[Gastroenterology5，p43-61(1945)]的方法。
每只重120-150g的雌性Hannover-Wistar小鼠饥饿24小时，然后结扎动物幽门。结扎幽门前30分钟，给动物口服(P.O)式(Ⅰ)的活性剂。手术后4小时，处死动物，测量胃酸含量。
实验化合物的胃酸分泌抑制活性由与未服药对照动物的胃酸含量的关系来决定。
在上述实验中，口服给药后发现实施例1的化合物的ED50值为31mg/kg体重。
在上述同样条件下进行实验，已知药物西莫替丁的ED50为50mg/kg。
2)由含酸醇引起的胃损害作用使用A.Robert的方法[Gasttroenterology77，P.761-767(1979)]。
使用饥饿24小时的每只重120-150g的雌性小鼠。含1ml浓盐酸和50ml绝对乙醇的混合物用作坏死剂，给药剂量为0.5ml/100g体重。
在给酸醇以前30分钟，胃中给式(Ⅰ)的化合物。给酸醇后1小时，处死动物。测量胃的腺部分由酸醇处理引起的纵向出血长度，计算每只胃中的平均总长度。
胃细胞保护作用用纵向出血平均总长度相对于对照组测得的平均总长度的百分比表示。
上述实验中，口服给药后发现实施例1的化合物的ED50值为0.8mg/kg体重。
在上述用来测量胃细胞保护作用的实验中，已知药物胃溃宁的ED50值为150mg/kg体重。
根据本发明式(Ⅰ)的化合物对幽门卷旋杆菌的杀菌作用进一步增加了它们的治疗学的重要性，上述细菌的存在对治疗消化系统的溃疡疾病有不利的影响;或它们的存在是急性溃疡的危险因素[Internist29，P745-754(1988)]。
3)抗幽门卷旋杆菌的活性实验用琼脂扩散法和琼脂稀释法测试本发明式(Ⅰ)化合物的活性。用从五位不同溃疡病人中分离到的幽门卷旋杆菌培养物进行实验。
对五种实验菌株，实施例1的化合物的MIC(最低抑制浓度)值为62.5μg/ml，而灭滴灵(化学名为2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-乙醇)的MIC值为320-400μg/ml[J.R.LambertDrug Investigation2(suppl.1)，P.52-55(1990)]。
因此，根据本发明式(Ⅰ)的化合物，在表现抑制胃酸分泌和胃细胞保护作用及抗幽门卷旋杆菌细胞的实验中，都实质性地优于参照化合物。成年病人的治疗剂量可在每天10mg到100mg之间变化。
式(Ⅰ)的活性剂可与一般用于非肠道或肠道给药药物配方中的、无毒、惰性，固体或液体载体和/或其它添加剂混合，转变为药物组合物。有用的载体为如水、明胶、乳糖、淀粉、果胶、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、植物油如花生油、橄榄油等。活性剂可制成一般药物组合物，特别是固体组合物，如球形或刀口片剂、糖衣丸剂或胶囊如明胶胶囊、粒剂、栓剂等。固体活性剂的量变化范围宽，优选每剂量单位(如片剂，胶囊、一单位溶液等)含25mg-1g。这些组合物也可以含有其它传统药物添加剂，如稳定剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂等。这些组合物可用已知方法制备，如对固体组合物的情形，可通过筛、混合、颗粒化、压制各种成分来制备。这些组合物也可进行其它的药学技术操作，如灭菌。
使用的剂量水平根据所治疗的动物或病人的体重、个体反应，和感染状况的严重程度及频率，和具体给药途径，可在较宽的范围变化。
适当的剂量可由本领域熟练的医生很容易地决定。
本发明还涉及预防和/或治疗各种食管、胃和十二指肠的溃疡性疾病的方法。这种方法包括给病人服用有治疗作用量的式(Ⅰ)的活性剂。
当X取代基为氧时，式(Ⅰ)的化合物为新的2，3-二氢苯并呋喃衍生物;而当X取代基为亚甲基时，或(Ⅰ)的化合物为新的1，2-二氢化茚衍生物。
当X为氧时，式(Ⅰ)的化合物为(Z)构型;当X为亚甲基时，化合物为(E)构型。
式(Ⅰ)的化合物可分为两大类，即酯和酰胺，X为氧R为羟基时的特例除外。在后一情形下，本发明还涉及与H2受体拮抗所成盐，优选与法莫替丁所成盐。(法莫替丁的化学名为3-｛[[2-[(氨基亚氨基甲基)氨基]噻唑基]甲基]硫｝-N-(氨基磺酸基)丙酰亚胺)。
法莫替丁盐可通过化学计量的两种成分在醇(优选乙醇)中反应而形成。
根据本发明的式(Ⅰ)的新苯并五元环酸、酯和酰胺衍生物，可通过下述步骤制备a)式(Ⅲ)的苯并呋喃衍生物
其中X为氧与二羟乙酸在酸催化剂存在下反应，得到式(Ⅰ)的化合物，其中R为羟基，X为氧;和b)式(Ⅱ)的羧酸的盐
其中X为氧或亚甲基与卤代乙酸酯反应，得到式(Ⅰ)的酯衍生物;或c)式(Ⅱ)的羧酸(其中X为氧或亚甲基)与式(Ⅳ)的伯胺或仲胺，在活化试剂存在下反应，得到式(Ⅰ)的酰胺衍生物，
其中R1代表氢，R2选自C1-4烷基、环己基;被卤素任意取代的苯基;(C1-4)烷氧羰基甲基;
和1-(C1-4)烷氧羰基-2-苯基乙基;或R1和R2与它们所连氮原子一起形成吡咯烷基或N-(C1-4)烷氧羰基哌嗪基;和必要时将a)步中得到的其中X为氧和R代表羟基的式(Ⅰ)化合物，用H2受体拮抗剂转化为它的盐。
生成式(Ⅰ)化合物的反应优选在惰性溶剂中进行，以二氯甲烷、乙酸乙酯或苯为宜。
式(Ⅰ)的酯优选通过式(Ⅱ)的羧酸盐(以三乙胺盐为宜)与卤代乙酸酯(伏选溴乙酸烷基酯)在惰性有机溶剂(优选乙酸乙酯)中，加热数小时来制备。
式(Ⅰ)的酰胺优选用式(Ⅱ)的羧酸的羧基，先经活化，再与伯胺或仲胺联结来制备。
从羧酸形成的酰卤(优选酰氯)优选用作反应活性衍生物。酰氯可通过羧酸与亚硫酰氯在惰性有机溶剂如苯中反应来制备。
为了活化羧酸，也可使用肽化学中使用的一般方法[见如M.Bodanszky的标题为"Principres of Peptide Syntresis"的专著，Springer-Verlag，Berlin，Heidelberg，New-York，Tokyo，(1984)]。活化羧酸优选使用混合酸酐方法。根据此方法，混合酸酐用化学计量的氯甲酸酯在化学计量的碱(优选三乙胺)存在下，冷却下(优选-15℃)来形成。惰性有机溶剂(以二氯甲烷为宜)用作溶剂。
然后，活化的衍生物与化学计量的伯或仲胺冷却下反应，然后反应混合物逐渐冷却至室温。
其中X为氧的式(Ⅱ)的化合物可通过3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃与单水二羟乙酸在冰醋酸中缩合来制备。用此法得到(Z)-2-羧基亚甲基-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃。
其中X为亚甲基的式(Ⅱ)化合物，如(E)-2-羧基亚甲基-2，3-二氢-1-茚酮，可用公开的国际专利申请No，91/17，983中描述的方法从2，3-二氢-1-茚酮来制备.在此方法中，2，3-二氢-1-茚酮在碱性条件下与二羟乙酸现场缩合。
式(Ⅲ)的起始物中，3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃可用文献[Chem，Ber，43P212(1910)]中已知方法来制备。2，3-二氢-1-茚酮为市场可得产品。
本发明用下列非限定性实施例进行详细说明。
实施例1制备(Z)-2-羧基亚甲基-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃将150ml冰醋酸中含13.4g(0.1mol)3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃和13.8g(0.15mol)单水二羟乙酸的悬受液加热回流5小时。真空蒸发一半溶剂并冷却，标题产品以结晶形式沉淀，得到7.6g(40%)，M.P.180-181℃，Rf＝0.5(展开系统乙酸乙酯/醋酸19∶1)。
实施例2制备(Z)-2-羧基亚甲基-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃·法莫替丁盐搅拌50ml乙醇中含0.95g(5mmol)实例1中制备的化合物和1.68g(5mmol)法莫替丁碱的悬受液6小时。将标题盐沉淀滤出，并用10mml乙醇洗涤，得到2.5g(95%)，m.p.175℃(分解)。
实施例3制备(E)-2-(乙氧基羰基-甲氧羰基亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢-1-茚酮含2.8g(15mmol)2-羧基亚甲基-3-氧代-2，3-二氢-1-茚酮、1.5g(15mmol)三乙胺和2.75g(16mmol)的溴代乙酸乙酯的混合物，在70ml乙酸乙酯中反应。80℃下加热5小时后，将反应混合物倾入水中。乙酸乙酯相用1N盐酸、水、饱和碳酸钠溶液、水进行连续萃取。干燥并蒸发溶剂，残余物在乙醚中结晶，产生1.8g(44%)标题化合物，m.p114-116℃，Rf＝0.75(苯/甲醇14∶3)。
实施例4制备(Z)-2-(苯基氨基-羰基亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃向150ml二氯甲烷中含1.9g(0.01mol)实例1中制备的化合物的悬受液中，加入1.4ml(0.01mol)三乙胺，然后冷却溶液至-15℃。在相同温度下向此溶液中加入0.96ml(0.01mol)氯甲酸乙酯，然后搅拌反应混合物30分钟。加入0.91ml(0.01mol)苯胺后，反应混合物在-15℃搅拌1小时、0℃搅拌1小时，最后在20℃搅拌2小时。然后，反应混合物用水、10%碳酸氢钠溶液、5%盐酸、水连续萃取。有机相用无水硫酸镁干燥并蒸发后，残余物用50ml乙醚结晶，得到2.1g(79%)标题化合物，m.p.＝212-214℃，Rf＝0.66(乙酸乙酯)。
实施例5制备(Z)-2-[(4-溴苯基)-氨基-羰基亚甲基]-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃向150ml二氯甲烷中含1.9g(0.01mol)的实例1中制备的化合物的悬受液中，加入1.4ml(0.01mol)三乙胺，然后冷却溶液至-15℃。在相同温度下向此溶液中加入0.96ml(0.01mol)氯甲酸乙酯，然后搅拌反应混合物30分钟。加入1.72g(0.01mol)4-溴苯胺后，反应混合物保持-15℃1小时、0℃1小时，然后在室温搅拌2小时。然后，反应混合物用水、10%碳酸氢钠溶液、5%盐酸、水连续萃取。有机相用无水硫酸镁干燥并蒸发后，残余物用50ml乙醚结晶，得到2.3g(67%)标题化合物，m.p.＝252-254℃，Rf＝0.7(乙酸乙酯)。
实施例6制备(Z)-2-(1-吡咯烷基-羰基亚甲基)-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃向150ml二氯甲烷中含1.9g(0.01mol)实例1中制备的化合物的悬受液中，-15℃下加入1.4ml(0.01mol)三乙胺，再加入0.96ml(0.01mol)氯甲酸乙酯，然后搅拌反应混合物30分钟，然后在相同温度下加入0.85ml(0.01mol)吡咯烷，反应混合物在-15℃搅拌1小时，0℃搅拌1小时，最后在20℃搅拌2小时。然后，反应混合物用水、10%碳酸氢钠溶液、5%盐酸、水连续萃取。有机相用无水硫酸镁干燥并蒸发后，残余物用50ml乙醚结晶，得到2.1g(86%)标题化合物.m.p116-118℃，Rf＝0.34(乙酸乙酯)。
实施例7制备(Z)-2-[(4-乙氧基羰基-1-哌嗪基)羰基亚甲基]-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃向150ml二氯甲烷中含1.9g(0.01mol)实例1中制备的化合物的悬受液中，-15℃加入1.4ml(0.01mol)三乙胺，再加入0.96ml(0.01mol)氯甲酸乙酯，然后搅拌反应混合物30分钟。然后加入1.5ml(0.01mol)4-(乙氧基羰基)哌嗪，反应混合物在-15℃搅拌1小时、0℃搅拌1小时，最后在20℃搅拌2小时。然后，反应混合物用水、10%碳酸氢钠溶液、5%盐酸、水连续萃取。有机相用无水硫酸镁干燥并蒸发后，残余物用50ml乙醚结晶，得到2.2g(66%)标题化合物，m，p＝106-108℃，Rf＝0.6(乙酸乙酯/醋酸19∶1)。
实施例8制备(Z)-2-[1-甲氧羰基-2(S)-苯基乙基-氨基-羰基亚甲基]-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃向150ml二氯甲烷中含1.9g(0.01mol)的实例1中制备的化合物的悬受液中，加入1.4ml(0.01mol)三乙胺，然后冷却溶液至-15℃，加入0.96ml(0.01mol)氯甲酸乙酯，然后搅拌反应混合物30分钟。然后在相同温度下加入2.15g(0.01mol)L-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐和1.4ml(0.01mol)三乙胺，反应混合物在-15℃搅拌1小时、0℃搅拌1小时，最后在20℃搅拌2小时。然后，反应混合物用水、10%碳酸氢钠溶液、5%盐酸、水连续萃取。有机相用无水硫酸镁干燥并蒸发后，残余物用50ml乙醚结晶，得到2.1g(60%)标题化合物，m.p.107-109℃，Rf＝0.66(乙酸乙酯)，[α]＝ 27.43°(c＝0.5，氯仿)。
实施例9制备(Z)-2-[1-甲氧羰基-2(S)-苯乙基)-氨基-羰基亚甲基]-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃向150ml二氯甲烷中含1.9g(0.01mol)的实例1中制备的化合物的悬受液中，加入1.4ml(0.01mol)三乙胺，然后冷却溶液至-15℃，加入0.96ml(0.01mol)氯甲酸乙酯后，在相同温度下搅拌反应混合物30分钟。然后加入1.25g(0.01mol)盐酸二羟乙酸甲酯和1.4ml(0.01mol)三乙胺后，反应混合物在冷却下搅拌，0℃1小时，室温2小时。然后，反应混合物用水、10%碳酸氢钠溶液、5%盐酸、水连续萃取。有机相用无水硫酸镁干燥并蒸发后，残余物用50ml乙醚结晶，得到1.5g(57%)标题化合物，m.p.168-170℃，Rf＝0.5(乙酸乙酯)。
实施例10制备(E)-2-(正丁基氨基-羰基亚甲基)-2，3-二氢-1-茚酮向20ml苯中含2.8g(15mmol)(E)-2-羧基亚甲基-2，3-二氢-1-茚酮的溶液中，加入10ml亚硫酰氯，60℃搅拌此溶液90分钟，然后蒸发溶剂。残余物溶解在40ml二氯甲烷中，并0℃下加入到溶有2.2g(0.03mol)正丁胺的20ml二氯甲烷中。然后，反应混合物室温搅拌90分钟，再倾入水中，有机相用饱和碳酸钠溶液、水、1N盐酸、水连续萃取。有机相干燥并蒸发后，残余物用乙醚结晶，得到1.8g(50%)标题化合物，m.p.152-154℃，Rf＝0.65(苯/甲醇14∶3)。
实施例11制备(E)-2-(环己基氨基-羰基亚甲基)-2，3-二氢-1-茚酮向20ml无水苯中含2.8g(15mmol)2-羧基亚甲基-2，3-二氢-1-茚酮的溶液中，加入10ml亚硫酰氯，60℃搅拌此溶液90分钟，然后蒸发溶剂。残余物溶解在40ml二氯甲烷中，并0℃下加入到溶有3.0g(0.03mol)环己胺的20ml二氯甲烷中。然后反应混合物室温搅拌12小时，再倾入水中。有机相用饱和碳酸钠溶液萃取。有机相用无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂。残余物用乙醚结晶，得到2.6g(68%)标题化合物，m.p.202-205℃，Rf＝0.73(苯/甲醇14∶3)。
实施例12制备(E)-2-(1-吡咯烷基-羰基亚甲基)-2，3-二氢-1-茚酮向100ml苯中含2.88g(15mmol)2-羧基亚甲基-2，3-二氢-1-茚酮的溶液中，加入5ml(0.07mol)亚硫酰氯，60℃加热此溶液1小时，然后蒸发溶剂。残余物溶解在100ml乙酸乙酯中，并将此溶液滴加到溶有3.0g(35mmol)吡咯烷的100ml二氯甲烷中。反应1小时后，蒸发此溶液，残余物溶解在乙酸乙酯中，并用水萃取。干燥后，蒸发有机相。残余物用乙醚结晶，得到1.8g(50%)标题化合物，m.p.164-166℃，Rf＝0.36(乙酸乙酯)。
实施例13制备(E)-2-(苯基氨基-羰基亚甲基)-2，3-二氢1-茚酮向100ml苯中含2.88g(15mmol)2-羧基亚甲基-2，3-二氢-1-茚酮的溶液中，加入5ml(0.07mol)亚硫酰氯，60℃加热此溶液1小时。蒸发溶剂后，残余物溶解在100ml无水乙酸乙酯中，并将此溶液加到溶有3.1ml(35mmol)苯胺的100ml二氯甲烷中。搅拌1小时后，反应混合物用0.01M盐酸溶液萃取，滤出沉淀，得到3.1g(78%)标题化合物，m.p.＝241-243℃，Rf＝0.7(乙酸乙酯)。
实施例14制备(E)-2-[(1-乙氧羰基-4-哌嗪基)羰基亚甲基]-2，3-二氢-1-茚酮制成60ml乙酸乙酯中含1.88g(0.01mol)2-羧基-亚甲基-2.3-二氢-1-茚酮的悬受液后，冷却此悬受液到-10℃，分批加入1.01g(0.01mol)三乙胺和2.6g(11mmol)二苯次膦酰氯，反应混合物在相同温度下搅拌1小时。然后，分批加入1.01g(0.01mol)三乙胺和1.6g(0.01mol)N-(乙氧羰基)-哌嗪。反应混合物在-10℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。滤去沉淀，滤液用水、1N盐酸、水、饱和碳酸钠溶液和水连续萃取。有机相用无水硫酸镁干燥并蒸发后，残余物用乙醚结晶，得到1.06g(31%)标题化合物，m.p.＝172-174℃，Rf＝0.63(乙酸乙酯/吡啶/冰醋酸/水90∶5∶2∶3)。
实施例15制备片剂a)每片重150mg，含5mg活性成份的片剂成分 g活性成分 5
明胶 3硬脂酸镁 2滑石 5马铃薯淀粉 40乳糖 95b)每片重300mg，含50mg活性成分的片剂成分 g活性成分 50polyvidone 6硬脂酸镁 3滑石 9马铃薯淀粉 84乳糖 148含有上述a)或b)中定义的组合物的粉末混合物，用常规方法湿粒化及压制，分别得到150或300mg的片剂。每片分别含活性成分5mg或50mg。
权利要求
1.式(Ⅰ)的苯并五元环的新的酸、盐、酯、酰胺衍生物
其中R选自羟基、(C1-4)烷氧羰基甲氧基、(C1-4)烷基氨基、环已基氨基；被卤素任意取代的苯基氨基；(C1-4)烷氧羰基甲基氨基、1-(C1-4)烷氧羰基-2-苯基乙基氨基、1-吡咯烷基和4-(C1-4)烷氧羰基-1-哌嗪基；和X代表氧或亚甲基，条件是当R代表羟基时，X为氧；和当X为氧而R为羟基时它们与H2受体拮抗剂所成盐。
2.(Z)-2-羧基亚甲基-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃。
3.药物组合物，其中含有作为活性成分的一种或多种式(Ⅰ)苯并五元环的新的酸、盐、酯或酰胺衍生物
其中R选自羟基、(C1-4)烷氧羰基甲氧基、(C1-4)烷基氨基、环己基氨基;被卤素任意取代的苯基氨基;(C1-4)烷氧羰基甲基氨基、1-(C1-4)烷氧羰基-2-苯基乙基氨基、1-吡咯烷基和4-(C1-4)烷氧羰基-1-哌嗪基;和X代表氧或亚甲基，条件是当R代表羟基时，X为氧;和当X为氧而R为羟基时它们与H2受体拮抗剂所成盐，与一般用于肠道或非肠道给药的药物中的，无毒、惰性、固体或液体载体和/或添加剂的混合物。
4.式(Ⅰ)苯并五元环的新的酸、盐、酯和酰胺衍生物
其中R选自羟基、(C1-4)烷氧羰基甲氧基、(C1-4)烷基氨基、环己基氨基;被卤素任意取代的苯基氨基;(C1-4)烷氧羰基甲基氨基、1-(C1-4)烷氧羰基-2-苯基乙基氨基、1-吡咯烷基和4-(C1-4)烷氧羰基-1-哌嗪基;和X代表氧或亚甲基，条件是当R代表羟基时，X为氧;和当X为氧而R为羟基时它们与H2受体拮抗剂所成盐，的制备方法，其中包括a)式Ⅲ的苯并呋喃衍生物
其中X为氧与二羟乙酸在酸催化剂存在下反应，得到式(Ⅰ)的化合物，其中R为羟基，X为氧;或b)式(Ⅱ)的羧酸的盐
其中X为氧或亚甲基与卤代乙酸酯反应，得到式(Ⅰ)的酯衍生物;或c)式Ⅱ的羧酸(其中X为氧或亚甲基)与式(Ⅳ)的伯胺或仲胺，在活化试剂存在下反应，得到式(Ⅰ)的酰胺衍生物，〈
其中R1代表氢、R2选自(C1-4)烷基、环己基;被卤素任意取代的苯基;(C1-4)烷氧羰基甲基;和1-(C1-4)烷氧羰基-2-苯基乙基;或R1和R2与它们所连氮原子一起形成1-吡咯浣基或4-(C1-4)烷氧羰基-1-哌嗪基;和必要时将a)步中得到的其中X为氧和R代表羟基的式(Ⅰ)化合物，用H2受体拮抗剂转化为它的盐。
5.根据权利要求4中步骤a)的方法，其中包括制备所得化合物的法莫替丁盐。
6.根据权利要求4中步骤a)的方法，其特征在于反应在冰醋酸中进行。
7.根据权利要求4中步骤b)的方法，其特征在于式(Ⅱ)羧酸的三乙胺盐作为起始原料，式(Ⅱ)中X为氧或亚甲基。
8.根据权利要求4中步骤c)的方法，其特征在于使用酰氯(优选亚硫酰氯)或氯代甲酸酯活化式(Ⅱ)的羧酸，式(Ⅱ)中X为氧或亚甲基。
9.根据权利要求8的方法，其特征在于反应在惰性有机碱(优选三乙胺)存在下进行。
10.根据权利要求4-8中任一项的方法，其特征在于反应在此反应条件下为惰性的溶剂中进行。
11.药物组合物的制备方法，其特征在于将一种或多种式(Ⅰ)苯并五元环的酸、盐、酯或酰胺衍生物
其中R选自羟基、(C1-4)烷氧羰基甲氧基、(C1-4)烷基氨基、环己基氨基;被卤素任意取代的苯基氨基;(C1-4)烷氧羰基甲基氨基、1-(C1-4)烷氧羰基-2-苯基乙基氨基、1-吡咯烷基和4-(C1-4)烷氧羰基-1-哌嗪基;和X代表氧或亚甲基，条件是当R代表羟基时，X为氧;和当X为氧而R为羟基时，它们与H2受体拮抗剂所成盐，与一般用于肠道或非肠道给药的药物中的，无毒、惰性、固体或液体载体和/或添加剂混合，并将此混合物转变为药物剂形。
12.预防和/或治疗脯乳动物(包括人)的各种食管、胃或十二指肠溃疡性疾病的方法，其特征在于给所述脯乳动物服用有效治疗量的一种或多种式(Ⅰ)苯并五元环的新的酸、盐、酯或酰胺衍生物
其中R选自羟基、(C1-4)烷氧羰基甲氧基、(C1-4)烷基氨基、环己基氨基;被卤素任意取代的苯基氨基;(C1-4)烷氧羰基甲基氨基、1-(C1-4)烷氧羰基-2-苯基乙基氨基、1-吡咯烷基和4-(C1-4)烷氧羰基-1-哌嗪基;和X代表氧或亚甲基，条件是当R代表羟基时，X为氧;和当X为氧而R为羟基时它们与H2受体拮抗剂所成盐，以上化合物可单独服用或以药物组合物的形式服用。
全文摘要
本发明是关于新的具有治疗活性的式(I)的苯并五元环酸、盐、酯和酰胺衍生物，和当式中X为氧而R为羟基时它们与H本发明还涉及制备上述化合物和组合物的方法。式(I)化合物显示明显的胃细胞保护作用和抑制胃酸分泌活性。另外它们还对病原体细菌株幽门卷旋杆菌有抗菌作用。所以它们可用于预防和/或治疗各种消化系统(食管、胃和十二指肠)的溃疡性疾病。
文档编号C07C69/738GK1096295SQ9311298
公开日1994年12月14日 申请日期1993年12月22日 优先权日1992年12月23日
发明者G·霍夫曼, L·多贝, J·费希尔, E·佩伦伊, E·艾兹尔, J·马图茨, K·萨格希, L·索波瑞伊, G·哈乔斯 申请人:格德昂·理查德化学工厂股份公司
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