专利名称：喹啉衍生物、其制备方法及其在治疗中的应用的制作方法
技术领域：
本发明的内容是喹啉衍生物、它们的制备，以及它们在治疗中的应用。
本发明的化合物符合下述通式(Ⅰ)
式中，R1代表1H-四唑-5-基或CO2H基，R2代表(C1-7)烷基或(C2-6)链烯基R3和R4各自代表氢原子、卤素原子、氰基、(C1-7)烷基、(C3-7)环烷基(C1-4)烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、芳基(C2-6)链烯基、-(CH2)mCOR5基，其中m＝0-4，R5代表氢原子、OH、(C1-6)烷氧基或NR7R8基，R7和R8各自代表氢原子或(C1-4)烷基，或-(CH2)n-R6基，其中n＝1-4，R6代表OH、(C1-6)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷氧基或(C3-7)环烷基(C1-4)-烷氧基。
本发明优选的化合物是如下取代基的化合物R1代表1H-四唑-5-基或CO2H，R2代表(C1-7)烷基
R3代表卤素原子、(C1-7)烷基或芳基(C1-4)烷基，R4代表-(CH2)m-COR5基，其中m＝0-4，R5代表氢原子、OH、(C1-6)烷氧基或NR7R8基，R7和R8各自代表氢原子或(C1-4)烷基、-(CH2)n-R6基，其中n＝1-4，R6代表OH或(C1-6)烷氧基。
最后，所选择的化合物是下述取代基的化合物R1代表1H-四唑-5-基，R2代表丁基，R3代表氯原子、乙基或苯乙基，R4代表CH2OH、CHO、CO2H、CO2CH3、CO2C2H5、CH2OCH3基。
本发明的化合物可以呈游离形态或在药学上可接受的有机盐或无机盐形式。
对于R1代表1H-四唑-5-基的本发明化合物可以按附录Ⅰ图制备。
在第一步，在回流温度下于苯中以溶液形式在例如4-甲基苯磺酸(对甲苯磺酸或PTSA)催化剂存在下让4-甲苯胺(对甲苯胺)与化学式(Ⅱ)的苯甲醛进行反应，其中X代表溴或碘原子。冷却后，添加丙酸，加热达到回流温度以得到化学式(Ⅲ)的化合物。
在第二步，在诸如吡啶之类的溶剂中，将化学式(Ⅲ)化合物与氰化亚铜的混合物加热以得到2-(6-甲基喹啉-2-基)苄腈(Ⅳ)。
在第三步，让2-(6-甲基喹啉-2-基)苄腈与有机金属叠氮化物，如三甲基锡叠氮化物，或金属叠氮化物，如叠氮化钠进行反应以便得到一种化合物，为得到6-甲基-2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]喹啉(Ⅴ)，让气态盐酸流通过前面制得的化合物。第一个反应在诸如二甲苯之类的溶剂中于回流温度下进行，第二个反应在诸如甲苯/四氢呋喃混合物之类的溶剂中于室温下进行。
在第四步，用化学式CR13R14R15保护基保护(式中R13、R14和R15各自代表(C1-2)烷基或芳基)。
6-甲基-2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]喹啉(Ⅴ)的四唑基;在这个步骤中，让化合物(Ⅴ)与保护剂进行反应，其保护剂如三苯甲基氯化物，其反应是在诸如N-甲基吗啉或三乙基胺之类的碱存在下，在诸如二氯甲烷之类的溶剂中于室温下进行的，得到一种化学式(Ⅵ)的化合物，其中R13、R14和R15是如前面所定义的。最好四唑基的保护在2位进行。
在第五步，使化学式(Ⅵ)的喹啉6位的甲基官能化，即在此位引入一个脱保护基。如果脱保护基是溴，那么让化学式(Ⅵ)的化合物与N-溴代琥珀酰亚胺进行反应，得到一种化学式(Ⅶ)的化合物，其中CR13R14R15是如前面所定义的，其反应是在诸如过氧化苯酰或α，α′-偶氮双异丁腈之类的引发剂存在下，在诸如四氯化碳的溶剂中于回流温度下进行的。
在第六步，让化学式(Ⅶ)的化合物与化学式(Ⅷ)的咪唑反应，其式中R2、R3和R4是如前面定义的，得到一种化学式(Ⅸ)的衍生物。其反应是在诸如碳酸钾之类的碱存在下，于诸如二甲酰胺之类的溶剂中在0-50℃温度下进行的。
在第七步，进行四唑基去保护以便得到化学式(ⅠZ)的化合物。
R1代表CO2H基的本发明化合物可按附录Ⅱ图制备。
在第一步，在回流温度下，让4-甲基苯胺(对甲苯胺)与化学式(Ⅱ)的苯醛反应，式中X代表溴或碘原子，其反应是在诸如4-甲基苯磺酸(对甲苯磺酸或PTSA)之类的催化剂存在下，于苯中以溶液方式进行的。冷却后添加丙酸，加热到回流温度，以便得到化学式(Ⅲ)的化合物。
在第二步，在诸如吡啶之类的溶剂中，加热化合物(Ⅲ)与氰化亚铜的混合物，得到2-(6-甲基喹啉-2-基)苄腈(Ⅳ)。
在第三步，在诸如硫酸之类的酸存在下，让2-(6-甲基喹啉-2-基)苄腈与醇R-OH(Ⅴ′)反应，其中R是支化或未支化的(C1-4)烷基，得到化学式(Ⅵ′)的喹啉，其式中R是如前面定义的。
在第四步，使喹啉六位的甲基功能化，在其位引入一个启动基。如启动基是溴，那么让化学式(Ⅵ′)喹啉与N-溴代琥珀酰亚胺进行反应，以便得到化学式(Ⅶ′)喹啉，其式中R是如前面定义的;其反应是在诸如过氧化苯酰或α、α′-偶氮双异丁腈之类的引发剂存在下，在诸如四氯化碳之类的溶剂中于回流温度下进行的。
在第五步，让化学式(Ⅶ′)喹啉与化学式(Ⅷ)的咪唑进行反应，其式中R2、R3和R4是如前面所定义的，以得到化学式(Ⅸ′)衍生物。其反应是在二甲基甲酰胺中，在诸如氢氧化钾或碳酸钾之类的碱存在下于温度0-50℃下进行的。
在第六步，使化学式(Ⅸ′)喹啉的酯官能基水解以便得到化学式(Ⅰb)的化合物。
中间化合物是新的，构成本发明的部分。这些化合物满足下述化学式(Ⅹ)
W代表甲基、-CH2R11基，其基中R11代表氯原子、溴原子或脱保护基OR12，R12是诸如甲苯磺酰基或甲磺酰基之类的基团，Z代表卤素原子、氰基、1H-四唑-5-基、由化学式CR13R14R15保护基保护的1H-四唑-5-基，R13、R14和R15各自代表(C1-2)烷基或芳基、COOR基，R是支化或未支化的(C1-4)烷基。
在市场上或在文献中描述的这些起始化合物都是可以自由使用的，或者可以按照文献中描述的方法或本技术领域技术人员知道的方法制备。
下面实施例说明本发明。
微量分析与IR和RMN谱证实所制备化合物的结构。
实施例12-丁基-4-氯-1-[[2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]喹啉-6-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醛氢氯化物1.1 2-(2-溴苯基)-6-甲基喹啉在上有迪安-斯达克装置的圆底烧瓶中，在一升苯中50g(270mmol)2-溴代苯甲醛与29.5g(276mmol)对甲苯胺和0.5g对甲苯磺酸呈溶液状被加热到回流温度。当结束除水时(约5ml)，在预先冷却到50℃的反应介质中加8.3ml(135mmol)丙酸。注意到释放大量CO2，并回流3小时。用薄层色谱控制在二氯甲烷和己烷(70/30)混合物中的反应。在我们实验条件下，为完善其反应必须在回流1小时后添加过量20%丙酸。减压蒸发其溶剂，用二氧化硅柱色谱纯化其残余物，同时用二氯甲烷和己烷混合物(70/30)洗脱。
回收22克所得衍生物，是结晶化合物状。
M＝22g，F＝92℃ Rdt＝27%
RMN1H(200MH2，CDCL3)δ2.55(S，3H)，7.25-7.70(m，7H)，8.02-8.15(m，2H).
以相同的方式，由2-碘代苯醛制备2-(2-碘苯基)-6-甲基喹啉。
F＝77-77.5℃1.2 2-(6-甲基喹啉-2-基)苄腈在60ml吡啶中于氩气中，将由前面1.1节制得的1.5g(50mmol)化合物与5g(56mmol)氰化亚铜的混合物加热到160℃达12小时。由薄层色谱控制二氯甲烷中的反应。减压蒸发吡啶，并用二氯甲烷收回其残余物。用氨水溶液多次洗涤有机相，直至水相是无色的。在最后用水洗涤后，在硫酸镁上干燥有机相，并蒸发其溶剂。用石油醚回收其残余物。
M＝9.6克 F＝157℃ Rdt＝78%1.3 6-甲基-2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]喹啉，氢氯化物在110ml＝甲苯中，加入9.6g(39.29mmol)前面1.2节制得的腈和14.96g(72.7mmol)三甲基锡的叠氮化物。将其混合物回流15小时。冷却之后，过滤其固体，并将其固体悬浮于115ml甲苯和7ml四氢呋喃中，使由水溶冷却的该混合物用氯化氢气体鼓泡通气达2小时。过滤回收其不溶的部分，再用甲苯和水洗涤其不溶物。
M＝13g1.4 6-甲基-2-[2-[2-(三苯甲基)-1H-四唑-5-基]苯基]喹啉在1升二氯甲烷中于室温下，加入80.5g(0.219mmol)按前述1.3节制得的化合物、boml(0.547mol)N-甲基吗啉和73.1g(0.262mol)三苯甲基氯化物，搅拌其溶液过夜，用水回收，并用水洗涤有机相两次，再干燥。蒸发其溶剂，在最少量醚中结晶其残余物。
M＝119g F＝176-177℃ Rdt＝87%1.5 6-溴甲基-2-[2-[2-(三苯甲基)-1H-四唑-5-基]苯基]喹啉在300ml四氯化碳中，加入10g(0.189mol)按前面1.4节制得的化合物，并将其混合物升到60℃，直至完全溶解。在这个温度下，一次加入3.7g(0.208mol)N-溴代琥珀酰亚胺和60mg(0.0037mol)α、α′-偶氮双异丁腈。将其混合物温度升到回流温度达2-3小时，直到N-溴代琥珀酰亚胺消失。在冷却的混合物中，加100ml水和300ml二氯甲烷。用水多次洗涤有机相，然后将其干燥。蒸去其溶剂并在二异丙醚中研碎其残渣，得到一种不经加工便可使用的纯度为90%的产品。
M＝10.3g1.6 2-丁基-4-氯-1-[2-[2-[2-(三苯甲基)-1H-四唑-5-基]苯基]喹啉-6-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醛a)2-丁基-5-氯-咪唑-4-甲醇在200ml乙酸乙酯中的10g(0.065mol)2-丁基-咪唑-4-甲醇悬浮液，在温度0-5℃下加9.52g(0.071mol)N-氯琥珀酰亚胺。一面保持其温度，一面搅拌其混合物过夜。过滤其溶液，用20ml冰冷的乙酸乙酯洗涤其固体，脱水、用水洗涤除去微量的琥珀酰亚胺和起始的产物，然后干燥。
M＝7.3g F＝143℃ Rdt＝73%
b)2-丁基-4-氯咪唑-5-甲醛为使介质的温度保持在22-28℃，一滴一滴地将一种含17.3g(0.092mol)前面得到溶于52ml乙酸中的化合物的溶液加入到133g(0.243mol)溶解在200ml水中的硝酸饱和硝酸铵的溶液中。在3-5小时内放掉其反应介质，直到该溶液变成无色的。冷却其介质，添加10N碳酸钠溶液将其PH调到5-6。用3份乙醚提取生成的产品，用碳酸氢盐水洗涤有机相，干燥并蒸发其有机溶剂，得到16.4克在环己环中重结晶的化合物。
M＝13.9g F＝92-93℃ Rdt＝81%c)2-丁基-4-氯-1-[[2-[2-[2-(三苯甲基)-1H-四唑-5-基]苯基]喹啉-6-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醛在40ml二甲基甲酰胺中的5.07g(0.027mol)2-丁基-4-氯咪唑-5-甲醛溶液，在冰浴冷却时加入5.11g(0.035mol)碳酸钾，和按份数加19.1g(0.028mol)依前面1.5节制得的化合物。在氩气中搅拌混合物过夜，同时将温度返回到室温。将其反应介质倒入水中，回收生成的固体，将使其干燥。由通过二氧化硅柱，用甲苯/乙酸乙酯混合物(90/10)洗脱纯化所得到的化合物。
M＝11.9g F＝165℃ Rdt＝57%1.7 2-丁基-4-氯-1-[[2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]喹啉-6-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醛，氢氯化物在130ml四氢呋喃中的11g按前面1.6节制得的化合物溶液中，加入10ml(0.04mol)4N盐酸。在氩气中于室温下搅拌过夜。
所得产物的氢氯化物在反应介质中结晶。过滤回收其氢氯化物，用10ml冰冷的四氢呋喃洗涤。
M＝7.4g F＝185℃(分解) Rdt＝94%RMN1H(200MHz，DMSO)δ0.8(t，3H)，1.2-1.4(m，2H)，1.5-1.65(m，2H)，5.8(s，2H)7.6-8.0(m，8h)，8.6(d，1H)，9.7(s，1H)实施例22-丁基-4-氯-1-[[2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-喹啉-6-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸在344mg(0.73mmol)按前面1.6节制备的醛衍生物中，加入5ml甲醇、241mg(3.7mmol)氰化钾、64μl乙酸和1.5g二氧化锰。在室温下搅拌其混合物达48小时。在过滤与蒸发后回收其生成的甲基酯。立刻加入2.55ml(2.55mmol)1N碳酸钠溶液，在室温下于3小时内放出其溶液。将其溶液的PH调到3.5，过滤不溶物，对其洗涤与干燥。
M＝230mg F＝170℃(分解) Rdt＝70%RMN1(200MHz，DMSO)0.8(t，3H)，1.2-1.4(m，2H)，1.5-1.65(m，2H)，2.65(t，2H)，5.8(s，2H)，7.45-8(m，8H)，8.6(d，1H)实施例32-丁基-4-氯-1-[[2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]喹啉-6-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇3.1 2-丁基-4-氯-1-[[2-[2-[2-(三苯甲基)-1H-四唑-5-基]苯基]喹啉-6-基]-1H-咪唑-5-甲醇在150ml甲醇，1.65g(2.3mmol)按1.6节得到的化合物的溶液中，按很少的份数添加330mg(6.9mmol)硼氢化钠。反应30分钟后，浓缩其混合物，并将它倒入2N碳酸钠溶液中。用二氯甲烷提取制得的化合物。通过在二氧化硅柱上用氯仿/乙酸乙酯混合物(80/20)色谱纯化这样制得的粗产品。
M＝1.12g F＝175℃ Rdt＝68%3.2 2-丁基-4-氯-1-[[2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-喹啉-6-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇制备在含31ml四氟呋喃31ml甲醇和5ml乙酸的混合物中有1.1克按前述3.1节制得的化合物溶液，将其溶液回流24小时。蒸发其溶剂，将其残余物转到乙醚中，并过滤回收不溶物。在2-丁酮中对其产物重结晶。
M＝450mg F＝150-152℃ Rdt＝62%RMN1H(400MHz，DMSO)δ0.75(t，3H)，1.25(m，2H)，1.5(m，2H)，2.53(m，2H)，4.36(s，2H)，5.2(s，1H)，5.46(s，2H)，7.53(m，3H)，7.7-7.79(m，4H)，7.93(d，1H)，8.3(d，1H)。
实施例42-丁基-4-苯乙基-1-[[2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]喹啉-6-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醛4.1 2-丁基-4-苯乙基咪唑-5-甲醛在氩气中，在80ml无水甲苯中，在6g2-正-丁基-4-碘咪唑-5-甲醛中加10.2g(E)-β-三-正-丁基甲锡烷基苯乙烯和1g四个(三苯基膦)钯(O)将其混合物回流6小时。在加骨碳后过滤净化其溶液，蒸发其溶剂。用己烷回收其残留物以除去锡的衍生物。纯化以氢氯化物或草酸盐形式得到的这种化合物。
氢氯化物 F＝225℃(分解)草酸盐 F＝217℃M＝5.1g Rdt＝99%
4.2 2-丁基-4-苯乙基咪唑-5-甲醛在碳带钯作催化剂的情况下，在室温和大气压下，让2.5g按前述4.1节制得的化合物并溶解在50ml乙醇中得到的溶液经过催化氢化作用。在30分钟未，过滤除去催化剂，蒸发其溶剂。得到2.5g胶状化合物。纯化以氢氯化物形式得到的化合物。
氢氯化物 F＝179.5℃4.3 2-丁基-4-苯乙基-1-[[2-[2-[2-(三苯甲基)-1H-四唑-5-基]苯基]喹啉-6-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醛根据实施例1.6中描述的方法，由2-丁基-4-苯乙基咪唑-5-甲醛与实施例1.5中描述的溴代衍生物反应得到这种化合物。
F＝142.5℃4.4 2-丁基-4-苯乙基-1-[[2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-喹啉-6-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醛按前面4.3节得到的化合物经在甲醇中于回流温度下加热24小时的脱三甲苯作用得到这种化合物。
RMN1H(200MHz，CDCl3)δ0.8(t，3H)、1.25(m，2H)、1.6(m，2H)、2.5(t，2H)、3.1(m，4H)、5.75(s，2H)、7-7.5(m，11H)、7.6(d，1H)、7.75(d，1H)、7.9(d，1H)、9.55(s，1H).
实施例52-丁基-4-苯乙基-1-[[2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]喹啉-6-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇5.1 2-丁基-4-苯乙基-1-[[2-[2-[2-(三苯甲基)-1H-四唑-5-基]苯基]喹啉-6-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇根据实施例3.1中叙述的方法，由按前面4.3节得到的化合物制备该化合物。
F＝150℃5.2 2-丁基-4-苯乙基-1-[[2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-喹啉-6-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇在甲醇中，在回流温度下加热24小时，由按前面5.1节得到的化合物脱三甲苯作用制备这种化合物。
RMN1H(200MHz，CDCl3-DMSO)δ0.8(t，3H)、1.3(m，2H)、1.6(m，2H)、2.65(t，2H)、2.9(m，4H)、4.15(s，2H)、5.4(s，2H)、7.15-7.9(m，13H)、8.1(d，1H)。
实施例66-[[2-丁基-4-氯-5-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]喹啉在36ml甲醇中，加入1.5g实施例3中叙述的化合物，应加入0.18ml浓硫酸。在回流温度下加热15小时，蒸发甲醇，并用IN氢氧化钠和甲苯的混合物回收其残余物。回收其水相，并用盐酸酸化到PH3。过滤所生成的沉淀，并用二氧化硅凝胶柱、用二氯甲烷/甲醇/乙酸(95/5/0.1)的混合物洗脱色谱纯化其所述的沉淀。
M＝0.4g，F＝102℃(分解) Rdt＝40%下表说明本发明几种化合物的结构与物理性质。
本发明的化合物成为药理学研究的内容，证明它具有血管紧张肽Ⅱ的拮抗性质。
在免的肾上腺皮质上[3H]-血管紧张肽Ⅱ的连接(结合)试验人们使用2-3kg雄性勃艮第免。在颈部移位处死后，切除肾上腺，在用冰冷却的培养盒上解剖皮质。将其皮质放到10ml冰冷的缓冲溶液中，其缓冲液为10mM三(羟甲基)氨基甲烷，其中含0.33M蔗糖和1mM乙二胺四乙酸，并且其PH用盐酸调整到7.4。通过波特电子装置以速度为每分钟1200转，活塞13个来回使其组织均化。在以1075×g离心15分钟之前，用Tris-蔗糖缓冲液调整制剂的体积为25ml。保存其上清液。其沉淀物再在10mlTris-蔗糖缓冲液制成悬浮液后经电子波特再均化，然后在前述条件下离心。将所得到的上清液加到第一份上清液中，这些上清液在47800×g下离心30分钟，最后用150个体积(即15ml缓冲液中100mg组织)50mMTris-Hcl缓冲液回收其沉淀物，其缓冲液中含有150mM Nacl、5mM乙二胺四乙酸、1.25μg/ml杆菌肽、100μM苯基-甲磺酰氟化物和0.2%牛白蛋白血清(PH＝7.4，在25℃)这种悬浮液含肾上腺皮质微粒体，并将用于下面叙述的研究工作中。
在[3H]-血管紧张肽Ⅱ(New England Nuclear，比活性为61Ci/mmol)存在下，在最终体积1ml、其组成如前所述的Tris-Hcl缓冲液中，培养等份量为100μl的悬浮液。在25℃培育30分钟后，在1%牛血清白蛋白溶液浸渍预先调节的硝酸纤维过滤器Milipore HAWPTM上过滤回收微粒体。用5ml冷的Tris-Hcl缓冲液洗涤过滤器3次。与组织相连的并留在过滤器上的放射性的量用闪烁谱测量法测量。
在1μM非放射性的血管紧张肽Ⅱ存在下，经培养测量[3H]-血管紧张肽的非专一连接。这种非专一的连接是在过滤器上固定的总放射性量的5-10%，专一连接是过滤器回收的总放射与非专一放射性之差。测量在不同浓度的待研究化合物存在下[3H]-血管紧张肽的连接，并用图解方法确定CI50，抑制50%[3H]-血管紧张肽Ⅱ的专一连接的所研究化合物的浓度。
本发明化合物的CI50是5nM-10μM。
血管紧张肽Ⅱ对鼠动脉压反应的抑制作用使用重量为250-280g的雄鼠(Spraque-Dawly，Charles River France)，用戊本巴比妥麻醉(55mg/kgi.p.)，并维持人工呼吸(Ros pirateur HarvardTM;呼吸频率为每分钟70ml，每100g肉体重为1ml空气体积)。用针头“针刺”其动物，由左眼窝刺入并沿脊柱刺进去。切开左右迷走神经(双迷走神经切断术);结扎右颈动脉，左颈动脉插入导管，以便用压力器测量动脉压力(Statham TM p23Db型)。大腿静脉插入导管以便给各种不同的化合物。
在施用本发明的化合物之前，对按剂量0.5μg/kg由静脉施用血管紧张肽诱发的平均动脉压的变化进行测量，和对由静脉施用本发明化合物后5分钟或口服后30分钟在相同条件下施用血管紧张肽所诱发的平均动脉压的变化进行测量。本发明的化合物的施用剂量为0.01-100ml/kg。
利用血管紧张肽的控制反应的抑制作用百分数来认识本发明化合物血管紧张肽Ⅱ的可能拮抗作用。
本发明的化合物或其合适的盐用来治疗各种形式高血压病和各种心、肾、肺机能不全以及治疗青光眼。
本发明的化合物或其合适的盐还可与其他心血管活性物配合使用，例如，利尿剂、α-阻断剂(bloquant)、β-阻断剂、钙化拮抗剂、或血管紧张肽Ⅰ转化的酶抑制剂。
本发明的化合物或其合适的盐可以口服、非肠道给药、肌肉注射、直肠给药时一切在治疗上药学适宜的形式片剂、胶囊、胶囊剂、灭菌的溶液或悬浮液、栓剂等……。
对于青光眼的治疗，本发明的化合物可以以片剂、胶囊剂、注射液或眼部配方形式。
本发明的化合物可以让病人用药量为每人每天1-1000mg，为一次剂量或多次剂量。
权利要求
1.满足下述化学式(Ⅰ)的喹啉衍生物
式中R1代表1H-四唑-5-基或CO2H基，R2代表(C1-7)烷基或(C2-6)链烯基，R3和R4各自代表氢原子、卤素原子、氰基、(C1-7)烷基、(C3-7)环烷基(C1-4)烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、芳基(C2-6)链烯基、-(CH2)mCOR5，其中m=0-4，R5代表氢原子、OH、(C1-6)烷氧基或NR7R8基，R7和R8各自代表氢原子或(C1-4)烷基、或-(CH2)n-R6，其中n=1-4，R6代表OH、(C1-6)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷氧基或(C3-7)环烷基(C1-4)烷氧基，以及它们的在药学上可接受的酸的加成盐。
2.按权利要求1的衍生物，其特征在于R1代表1H-四唑-5-基或CO2H基，R2代表(C1-7)烷基R3代表一个卤素原子，或(C1-7)烷基、芳基(C1-4)烷基，R4代表-(CH2)m-COR5基、其中m＝0-4，R5代表一个氢原子、OH、(C1-6)烷氧基或NR7R8基，R7和R8各自代表一个氢原子或(C1-4)烷基、或者-(CH2)n-R6，其中n＝1-4，R6代表OH或(C1-6)烷氧基。
3.按权利要求2的衍生物，其特征在于R1代表1H-四唑-5-基，R2代表丁基，R3代表氯原子、乙基或苯乙基，R4代表CH2OH、CHO、CO2H、CO2CH3、CO2C2H5、CH2OCH3。
4.2-丁基-4-氯-1-[[2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]喹啉-6-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醛以及在药学上可接受的酸的加合盐。
5.2-丁基-4-氯-1-[[2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]喹啉-6-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸，以及在药学上可接受的酸的加合盐。
6.2-丁基-4-氯-1-[[2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]喹啉-6-基]-1H-咪唑-5-甲醇以及在药学上可接受的酸的加合盐。
7.6-[[2-丁基-4-氯-5-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]喹啉，以及在药学上可接受的酸的加合盐。
8.制备权利要求1的化合物的方法，其特征在于4-甲基苯胺与下述化学式Ⅱ的苯醛在丙酸存在下进
行反应，其中X代表溴或碘原子，然后让得到的化合物(Ⅲ)与氰化亚铜进行反应，
或者让2-(6-甲基喹啉-2-基)苄腈(Ⅳ)与有机
金属或金属叠氮化物进行反应，再让气态的盐酸气流在制得的化合物上通过，然后保护6-甲基-2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]喹
是由化学式CR13R14R15保护基保护的，其中R13、R14和R15各自代表(C1-2)烷基或芳基，并使化学式(Ⅵ)的化合物的甲基官能化，同时
在其化合物中引入一个脱保护基，然后使得到的化合物(Ⅶ)
与化学式(Ⅷ)的咪唑进行反应
其中R2、R3和R4如权利要求1中所定义的，并且最后让化学式(Ⅸ)的衍生物四唑
以得到化学式(Ⅰ乙)的化合物
或者在酸性介质中让2-(6-甲基喹啉-2-基)苄腈(Ⅳ)
与化学式(Ⅴ′)醇进行反应，其中R是支化或未支化的(C1-4)烷基，然后使化学式(Ⅵ′)的喹啉六位甲基官能化，
在该化合物引入一个脱保护基，让化学式(Ⅶ′)的喹啉
与化学式(Ⅷ)的咪唑进行反应，
其中R2、R3和R4是如权利要求1中所定义的，然后使化学式(Ⅸ′)的喹啉酯官能团水解
以得到化学式(Ⅰb)的化合物
9.含有权利要求1-7之任一项的化合物为特征的药物。
10.药物组合物，其特征在于它含有权利要求1-7之任一项的一种化合物，并配合有所有适宜的赋形剂。
11.对合成权利要求1化合物有效的满足化学式(Ⅹ)的化合物
式中，W代表甲基，-CH2R11基，其中R11代表氯原子，溴原子或脱保护基OR12，R12是诸如甲苯磺酰基或甲磺酰基的基团，Z代表卤素原子，氰基.1H四唑-5-基、由化学式-CR13R14R15保护基保护的1H-四唑-5-基，其中R13、R14和R15各自代表(C1-2)烷基或芳基.COOR基，R是支化或未支化的C1-4烷基。
全文摘要
满足化学式(I)的化合物，式中R
文档编号C07D401/10GK1073171SQ9211378
公开日1993年6月16日 申请日期1992年10月27日 优先权日1991年10月28日
发明者G·克里默, P·戈贝维尔, J·-C·穆勒 申请人:合成实验室公司
技术领域：
本发明的内容是喹啉衍生物、它们的制备，以及它们在治疗中的应用。
本发明的化合物符合下述通式(Ⅰ)
式中，R1代表1H-四唑-5-基或CO2H基，R2代表(C1-7)烷基或(C2-6)链烯基R3和R4各自代表氢原子、卤素原子、氰基、(C1-7)烷基、(C3-7)环烷基(C1-4)烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、芳基(C2-6)链烯基、-(CH2)mCOR5基，其中m＝0-4，R5代表氢原子、OH、(C1-6)烷氧基或NR7R8基，R7和R8各自代表氢原子或(C1-4)烷基，或-(CH2)n-R6基，其中n＝1-4，R6代表OH、(C1-6)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷氧基或(C3-7)环烷基(C1-4)-烷氧基。
本发明优选的化合物是如下取代基的化合物R1代表1H-四唑-5-基或CO2H，R2代表(C1-7)烷基
R3代表卤素原子、(C1-7)烷基或芳基(C1-4)烷基，R4代表-(CH2)m-COR5基，其中m＝0-4，R5代表氢原子、OH、(C1-6)烷氧基或NR7R8基，R7和R8各自代表氢原子或(C1-4)烷基、-(CH2)n-R6基，其中n＝1-4，R6代表OH或(C1-6)烷氧基。
最后，所选择的化合物是下述取代基的化合物R1代表1H-四唑-5-基，R2代表丁基，R3代表氯原子、乙基或苯乙基，R4代表CH2OH、CHO、CO2H、CO2CH3、CO2C2H5、CH2OCH3基。
本发明的化合物可以呈游离形态或在药学上可接受的有机盐或无机盐形式。
对于R1代表1H-四唑-5-基的本发明化合物可以按附录Ⅰ图制备。
在第一步，在回流温度下于苯中以溶液形式在例如4-甲基苯磺酸(对甲苯磺酸或PTSA)催化剂存在下让4-甲苯胺(对甲苯胺)与化学式(Ⅱ)的苯甲醛进行反应，其中X代表溴或碘原子。冷却后，添加丙酸，加热达到回流温度以得到化学式(Ⅲ)的化合物。
在第二步，在诸如吡啶之类的溶剂中，将化学式(Ⅲ)化合物与氰化亚铜的混合物加热以得到2-(6-甲基喹啉-2-基)苄腈(Ⅳ)。
在第三步，让2-(6-甲基喹啉-2-基)苄腈与有机金属叠氮化物，如三甲基锡叠氮化物，或金属叠氮化物，如叠氮化钠进行反应以便得到一种化合物，为得到6-甲基-2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]喹啉(Ⅴ)，让气态盐酸流通过前面制得的化合物。第一个反应在诸如二甲苯之类的溶剂中于回流温度下进行，第二个反应在诸如甲苯/四氢呋喃混合物之类的溶剂中于室温下进行。
在第四步，用化学式CR13R14R15保护基保护(式中R13、R14和R15各自代表(C1-2)烷基或芳基)。
6-甲基-2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]喹啉(Ⅴ)的四唑基;在这个步骤中，让化合物(Ⅴ)与保护剂进行反应，其保护剂如三苯甲基氯化物，其反应是在诸如N-甲基吗啉或三乙基胺之类的碱存在下，在诸如二氯甲烷之类的溶剂中于室温下进行的，得到一种化学式(Ⅵ)的化合物，其中R13、R14和R15是如前面所定义的。最好四唑基的保护在2位进行。
在第五步，使化学式(Ⅵ)的喹啉6位的甲基官能化，即在此位引入一个脱保护基。如果脱保护基是溴，那么让化学式(Ⅵ)的化合物与N-溴代琥珀酰亚胺进行反应，得到一种化学式(Ⅶ)的化合物，其中CR13R14R15是如前面所定义的，其反应是在诸如过氧化苯酰或α，α′-偶氮双异丁腈之类的引发剂存在下，在诸如四氯化碳的溶剂中于回流温度下进行的。
在第六步，让化学式(Ⅶ)的化合物与化学式(Ⅷ)的咪唑反应，其式中R2、R3和R4是如前面定义的，得到一种化学式(Ⅸ)的衍生物。其反应是在诸如碳酸钾之类的碱存在下，于诸如二甲酰胺之类的溶剂中在0-50℃温度下进行的。
在第七步，进行四唑基去保护以便得到化学式(ⅠZ)的化合物。
R1代表CO2H基的本发明化合物可按附录Ⅱ图制备。
在第一步，在回流温度下，让4-甲基苯胺(对甲苯胺)与化学式(Ⅱ)的苯醛反应，式中X代表溴或碘原子，其反应是在诸如4-甲基苯磺酸(对甲苯磺酸或PTSA)之类的催化剂存在下，于苯中以溶液方式进行的。冷却后添加丙酸，加热到回流温度，以便得到化学式(Ⅲ)的化合物。
在第二步，在诸如吡啶之类的溶剂中，加热化合物(Ⅲ)与氰化亚铜的混合物，得到2-(6-甲基喹啉-2-基)苄腈(Ⅳ)。
在第三步，在诸如硫酸之类的酸存在下，让2-(6-甲基喹啉-2-基)苄腈与醇R-OH(Ⅴ′)反应，其中R是支化或未支化的(C1-4)烷基，得到化学式(Ⅵ′)的喹啉，其式中R是如前面定义的。
在第四步，使喹啉六位的甲基功能化，在其位引入一个启动基。如启动基是溴，那么让化学式(Ⅵ′)喹啉与N-溴代琥珀酰亚胺进行反应，以便得到化学式(Ⅶ′)喹啉，其式中R是如前面定义的;其反应是在诸如过氧化苯酰或α、α′-偶氮双异丁腈之类的引发剂存在下，在诸如四氯化碳之类的溶剂中于回流温度下进行的。
在第五步，让化学式(Ⅶ′)喹啉与化学式(Ⅷ)的咪唑进行反应，其式中R2、R3和R4是如前面所定义的，以得到化学式(Ⅸ′)衍生物。其反应是在二甲基甲酰胺中，在诸如氢氧化钾或碳酸钾之类的碱存在下于温度0-50℃下进行的。
在第六步，使化学式(Ⅸ′)喹啉的酯官能基水解以便得到化学式(Ⅰb)的化合物。
中间化合物是新的，构成本发明的部分。这些化合物满足下述化学式(Ⅹ)
W代表甲基、-CH2R11基，其基中R11代表氯原子、溴原子或脱保护基OR12，R12是诸如甲苯磺酰基或甲磺酰基之类的基团，Z代表卤素原子、氰基、1H-四唑-5-基、由化学式CR13R14R15保护基保护的1H-四唑-5-基，R13、R14和R15各自代表(C1-2)烷基或芳基、COOR基，R是支化或未支化的(C1-4)烷基。
在市场上或在文献中描述的这些起始化合物都是可以自由使用的，或者可以按照文献中描述的方法或本技术领域技术人员知道的方法制备。
下面实施例说明本发明。
微量分析与IR和RMN谱证实所制备化合物的结构。
实施例12-丁基-4-氯-1-[[2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]喹啉-6-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醛氢氯化物1.1 2-(2-溴苯基)-6-甲基喹啉在上有迪安-斯达克装置的圆底烧瓶中，在一升苯中50g(270mmol)2-溴代苯甲醛与29.5g(276mmol)对甲苯胺和0.5g对甲苯磺酸呈溶液状被加热到回流温度。当结束除水时(约5ml)，在预先冷却到50℃的反应介质中加8.3ml(135mmol)丙酸。注意到释放大量CO2，并回流3小时。用薄层色谱控制在二氯甲烷和己烷(70/30)混合物中的反应。在我们实验条件下，为完善其反应必须在回流1小时后添加过量20%丙酸。减压蒸发其溶剂，用二氧化硅柱色谱纯化其残余物，同时用二氯甲烷和己烷混合物(70/30)洗脱。
回收22克所得衍生物，是结晶化合物状。
M＝22g，F＝92℃ Rdt＝27%
RMN1H(200MH2，CDCL3)δ2.55(S，3H)，7.25-7.70(m，7H)，8.02-8.15(m，2H).
以相同的方式，由2-碘代苯醛制备2-(2-碘苯基)-6-甲基喹啉。
F＝77-77.5℃1.2 2-(6-甲基喹啉-2-基)苄腈在60ml吡啶中于氩气中，将由前面1.1节制得的1.5g(50mmol)化合物与5g(56mmol)氰化亚铜的混合物加热到160℃达12小时。由薄层色谱控制二氯甲烷中的反应。减压蒸发吡啶，并用二氯甲烷收回其残余物。用氨水溶液多次洗涤有机相，直至水相是无色的。在最后用水洗涤后，在硫酸镁上干燥有机相，并蒸发其溶剂。用石油醚回收其残余物。
M＝9.6克 F＝157℃ Rdt＝78%1.3 6-甲基-2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]喹啉，氢氯化物在110ml＝甲苯中，加入9.6g(39.29mmol)前面1.2节制得的腈和14.96g(72.7mmol)三甲基锡的叠氮化物。将其混合物回流15小时。冷却之后，过滤其固体，并将其固体悬浮于115ml甲苯和7ml四氢呋喃中，使由水溶冷却的该混合物用氯化氢气体鼓泡通气达2小时。过滤回收其不溶的部分，再用甲苯和水洗涤其不溶物。
M＝13g1.4 6-甲基-2-[2-[2-(三苯甲基)-1H-四唑-5-基]苯基]喹啉在1升二氯甲烷中于室温下，加入80.5g(0.219mmol)按前述1.3节制得的化合物、boml(0.547mol)N-甲基吗啉和73.1g(0.262mol)三苯甲基氯化物，搅拌其溶液过夜，用水回收，并用水洗涤有机相两次，再干燥。蒸发其溶剂，在最少量醚中结晶其残余物。
M＝119g F＝176-177℃ Rdt＝87%1.5 6-溴甲基-2-[2-[2-(三苯甲基)-1H-四唑-5-基]苯基]喹啉在300ml四氯化碳中，加入10g(0.189mol)按前面1.4节制得的化合物，并将其混合物升到60℃，直至完全溶解。在这个温度下，一次加入3.7g(0.208mol)N-溴代琥珀酰亚胺和60mg(0.0037mol)α、α′-偶氮双异丁腈。将其混合物温度升到回流温度达2-3小时，直到N-溴代琥珀酰亚胺消失。在冷却的混合物中，加100ml水和300ml二氯甲烷。用水多次洗涤有机相，然后将其干燥。蒸去其溶剂并在二异丙醚中研碎其残渣，得到一种不经加工便可使用的纯度为90%的产品。
M＝10.3g1.6 2-丁基-4-氯-1-[2-[2-[2-(三苯甲基)-1H-四唑-5-基]苯基]喹啉-6-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醛a)2-丁基-5-氯-咪唑-4-甲醇在200ml乙酸乙酯中的10g(0.065mol)2-丁基-咪唑-4-甲醇悬浮液，在温度0-5℃下加9.52g(0.071mol)N-氯琥珀酰亚胺。一面保持其温度，一面搅拌其混合物过夜。过滤其溶液，用20ml冰冷的乙酸乙酯洗涤其固体，脱水、用水洗涤除去微量的琥珀酰亚胺和起始的产物，然后干燥。
M＝7.3g F＝143℃ Rdt＝73%
b)2-丁基-4-氯咪唑-5-甲醛为使介质的温度保持在22-28℃，一滴一滴地将一种含17.3g(0.092mol)前面得到溶于52ml乙酸中的化合物的溶液加入到133g(0.243mol)溶解在200ml水中的硝酸饱和硝酸铵的溶液中。在3-5小时内放掉其反应介质，直到该溶液变成无色的。冷却其介质，添加10N碳酸钠溶液将其PH调到5-6。用3份乙醚提取生成的产品，用碳酸氢盐水洗涤有机相，干燥并蒸发其有机溶剂，得到16.4克在环己环中重结晶的化合物。
M＝13.9g F＝92-93℃ Rdt＝81%c)2-丁基-4-氯-1-[[2-[2-[2-(三苯甲基)-1H-四唑-5-基]苯基]喹啉-6-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醛在40ml二甲基甲酰胺中的5.07g(0.027mol)2-丁基-4-氯咪唑-5-甲醛溶液，在冰浴冷却时加入5.11g(0.035mol)碳酸钾，和按份数加19.1g(0.028mol)依前面1.5节制得的化合物。在氩气中搅拌混合物过夜，同时将温度返回到室温。将其反应介质倒入水中，回收生成的固体，将使其干燥。由通过二氧化硅柱，用甲苯/乙酸乙酯混合物(90/10)洗脱纯化所得到的化合物。
M＝11.9g F＝165℃ Rdt＝57%1.7 2-丁基-4-氯-1-[[2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]喹啉-6-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醛，氢氯化物在130ml四氢呋喃中的11g按前面1.6节制得的化合物溶液中，加入10ml(0.04mol)4N盐酸。在氩气中于室温下搅拌过夜。
所得产物的氢氯化物在反应介质中结晶。过滤回收其氢氯化物，用10ml冰冷的四氢呋喃洗涤。
M＝7.4g F＝185℃(分解) Rdt＝94%RMN1H(200MHz，DMSO)δ0.8(t，3H)，1.2-1.4(m，2H)，1.5-1.65(m，2H)，5.8(s，2H)7.6-8.0(m，8h)，8.6(d，1H)，9.7(s，1H)实施例22-丁基-4-氯-1-[[2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-喹啉-6-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸在344mg(0.73mmol)按前面1.6节制备的醛衍生物中，加入5ml甲醇、241mg(3.7mmol)氰化钾、64μl乙酸和1.5g二氧化锰。在室温下搅拌其混合物达48小时。在过滤与蒸发后回收其生成的甲基酯。立刻加入2.55ml(2.55mmol)1N碳酸钠溶液，在室温下于3小时内放出其溶液。将其溶液的PH调到3.5，过滤不溶物，对其洗涤与干燥。
M＝230mg F＝170℃(分解) Rdt＝70%RMN1(200MHz，DMSO)0.8(t，3H)，1.2-1.4(m，2H)，1.5-1.65(m，2H)，2.65(t，2H)，5.8(s，2H)，7.45-8(m，8H)，8.6(d，1H)实施例32-丁基-4-氯-1-[[2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]喹啉-6-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇3.1 2-丁基-4-氯-1-[[2-[2-[2-(三苯甲基)-1H-四唑-5-基]苯基]喹啉-6-基]-1H-咪唑-5-甲醇在150ml甲醇，1.65g(2.3mmol)按1.6节得到的化合物的溶液中，按很少的份数添加330mg(6.9mmol)硼氢化钠。反应30分钟后，浓缩其混合物，并将它倒入2N碳酸钠溶液中。用二氯甲烷提取制得的化合物。通过在二氧化硅柱上用氯仿/乙酸乙酯混合物(80/20)色谱纯化这样制得的粗产品。
M＝1.12g F＝175℃ Rdt＝68%3.2 2-丁基-4-氯-1-[[2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-喹啉-6-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇制备在含31ml四氟呋喃31ml甲醇和5ml乙酸的混合物中有1.1克按前述3.1节制得的化合物溶液，将其溶液回流24小时。蒸发其溶剂，将其残余物转到乙醚中，并过滤回收不溶物。在2-丁酮中对其产物重结晶。
M＝450mg F＝150-152℃ Rdt＝62%RMN1H(400MHz，DMSO)δ0.75(t，3H)，1.25(m，2H)，1.5(m，2H)，2.53(m，2H)，4.36(s，2H)，5.2(s，1H)，5.46(s，2H)，7.53(m，3H)，7.7-7.79(m，4H)，7.93(d，1H)，8.3(d，1H)。
实施例42-丁基-4-苯乙基-1-[[2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]喹啉-6-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醛4.1 2-丁基-4-苯乙基咪唑-5-甲醛在氩气中，在80ml无水甲苯中，在6g2-正-丁基-4-碘咪唑-5-甲醛中加10.2g(E)-β-三-正-丁基甲锡烷基苯乙烯和1g四个(三苯基膦)钯(O)将其混合物回流6小时。在加骨碳后过滤净化其溶液，蒸发其溶剂。用己烷回收其残留物以除去锡的衍生物。纯化以氢氯化物或草酸盐形式得到的这种化合物。
氢氯化物 F＝225℃(分解)草酸盐 F＝217℃M＝5.1g Rdt＝99%
4.2 2-丁基-4-苯乙基咪唑-5-甲醛在碳带钯作催化剂的情况下，在室温和大气压下，让2.5g按前述4.1节制得的化合物并溶解在50ml乙醇中得到的溶液经过催化氢化作用。在30分钟未，过滤除去催化剂，蒸发其溶剂。得到2.5g胶状化合物。纯化以氢氯化物形式得到的化合物。
氢氯化物 F＝179.5℃4.3 2-丁基-4-苯乙基-1-[[2-[2-[2-(三苯甲基)-1H-四唑-5-基]苯基]喹啉-6-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醛根据实施例1.6中描述的方法，由2-丁基-4-苯乙基咪唑-5-甲醛与实施例1.5中描述的溴代衍生物反应得到这种化合物。
F＝142.5℃4.4 2-丁基-4-苯乙基-1-[[2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-喹啉-6-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醛按前面4.3节得到的化合物经在甲醇中于回流温度下加热24小时的脱三甲苯作用得到这种化合物。
RMN1H(200MHz，CDCl3)δ0.8(t，3H)、1.25(m，2H)、1.6(m，2H)、2.5(t，2H)、3.1(m，4H)、5.75(s，2H)、7-7.5(m，11H)、7.6(d，1H)、7.75(d，1H)、7.9(d，1H)、9.55(s，1H).
实施例52-丁基-4-苯乙基-1-[[2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]喹啉-6-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇5.1 2-丁基-4-苯乙基-1-[[2-[2-[2-(三苯甲基)-1H-四唑-5-基]苯基]喹啉-6-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇根据实施例3.1中叙述的方法，由按前面4.3节得到的化合物制备该化合物。
F＝150℃5.2 2-丁基-4-苯乙基-1-[[2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-喹啉-6-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇在甲醇中，在回流温度下加热24小时，由按前面5.1节得到的化合物脱三甲苯作用制备这种化合物。
RMN1H(200MHz，CDCl3-DMSO)δ0.8(t，3H)、1.3(m，2H)、1.6(m，2H)、2.65(t，2H)、2.9(m，4H)、4.15(s，2H)、5.4(s，2H)、7.15-7.9(m，13H)、8.1(d，1H)。
实施例66-[[2-丁基-4-氯-5-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]喹啉在36ml甲醇中，加入1.5g实施例3中叙述的化合物，应加入0.18ml浓硫酸。在回流温度下加热15小时，蒸发甲醇，并用IN氢氧化钠和甲苯的混合物回收其残余物。回收其水相，并用盐酸酸化到PH3。过滤所生成的沉淀，并用二氧化硅凝胶柱、用二氯甲烷/甲醇/乙酸(95/5/0.1)的混合物洗脱色谱纯化其所述的沉淀。
M＝0.4g，F＝102℃(分解) Rdt＝40%下表说明本发明几种化合物的结构与物理性质。
本发明的化合物成为药理学研究的内容，证明它具有血管紧张肽Ⅱ的拮抗性质。
在免的肾上腺皮质上[3H]-血管紧张肽Ⅱ的连接(结合)试验人们使用2-3kg雄性勃艮第免。在颈部移位处死后，切除肾上腺，在用冰冷却的培养盒上解剖皮质。将其皮质放到10ml冰冷的缓冲溶液中，其缓冲液为10mM三(羟甲基)氨基甲烷，其中含0.33M蔗糖和1mM乙二胺四乙酸，并且其PH用盐酸调整到7.4。通过波特电子装置以速度为每分钟1200转，活塞13个来回使其组织均化。在以1075×g离心15分钟之前，用Tris-蔗糖缓冲液调整制剂的体积为25ml。保存其上清液。其沉淀物再在10mlTris-蔗糖缓冲液制成悬浮液后经电子波特再均化，然后在前述条件下离心。将所得到的上清液加到第一份上清液中，这些上清液在47800×g下离心30分钟，最后用150个体积(即15ml缓冲液中100mg组织)50mMTris-Hcl缓冲液回收其沉淀物，其缓冲液中含有150mM Nacl、5mM乙二胺四乙酸、1.25μg/ml杆菌肽、100μM苯基-甲磺酰氟化物和0.2%牛白蛋白血清(PH＝7.4，在25℃)这种悬浮液含肾上腺皮质微粒体，并将用于下面叙述的研究工作中。
在[3H]-血管紧张肽Ⅱ(New England Nuclear，比活性为61Ci/mmol)存在下，在最终体积1ml、其组成如前所述的Tris-Hcl缓冲液中，培养等份量为100μl的悬浮液。在25℃培育30分钟后，在1%牛血清白蛋白溶液浸渍预先调节的硝酸纤维过滤器Milipore HAWPTM上过滤回收微粒体。用5ml冷的Tris-Hcl缓冲液洗涤过滤器3次。与组织相连的并留在过滤器上的放射性的量用闪烁谱测量法测量。
在1μM非放射性的血管紧张肽Ⅱ存在下，经培养测量[3H]-血管紧张肽的非专一连接。这种非专一的连接是在过滤器上固定的总放射性量的5-10%，专一连接是过滤器回收的总放射与非专一放射性之差。测量在不同浓度的待研究化合物存在下[3H]-血管紧张肽的连接，并用图解方法确定CI50，抑制50%[3H]-血管紧张肽Ⅱ的专一连接的所研究化合物的浓度。
本发明化合物的CI50是5nM-10μM。
血管紧张肽Ⅱ对鼠动脉压反应的抑制作用使用重量为250-280g的雄鼠(Spraque-Dawly，Charles River France)，用戊本巴比妥麻醉(55mg/kgi.p.)，并维持人工呼吸(Ros pirateur HarvardTM;呼吸频率为每分钟70ml，每100g肉体重为1ml空气体积)。用针头“针刺”其动物，由左眼窝刺入并沿脊柱刺进去。切开左右迷走神经(双迷走神经切断术);结扎右颈动脉，左颈动脉插入导管，以便用压力器测量动脉压力(Statham TM p23Db型)。大腿静脉插入导管以便给各种不同的化合物。
在施用本发明的化合物之前，对按剂量0.5μg/kg由静脉施用血管紧张肽诱发的平均动脉压的变化进行测量，和对由静脉施用本发明化合物后5分钟或口服后30分钟在相同条件下施用血管紧张肽所诱发的平均动脉压的变化进行测量。本发明的化合物的施用剂量为0.01-100ml/kg。
利用血管紧张肽的控制反应的抑制作用百分数来认识本发明化合物血管紧张肽Ⅱ的可能拮抗作用。
本发明的化合物或其合适的盐用来治疗各种形式高血压病和各种心、肾、肺机能不全以及治疗青光眼。
本发明的化合物或其合适的盐还可与其他心血管活性物配合使用，例如，利尿剂、α-阻断剂(bloquant)、β-阻断剂、钙化拮抗剂、或血管紧张肽Ⅰ转化的酶抑制剂。
本发明的化合物或其合适的盐可以口服、非肠道给药、肌肉注射、直肠给药时一切在治疗上药学适宜的形式片剂、胶囊、胶囊剂、灭菌的溶液或悬浮液、栓剂等……。
对于青光眼的治疗，本发明的化合物可以以片剂、胶囊剂、注射液或眼部配方形式。
本发明的化合物可以让病人用药量为每人每天1-1000mg，为一次剂量或多次剂量。
权利要求
1.满足下述化学式(Ⅰ)的喹啉衍生物
式中R1代表1H-四唑-5-基或CO2H基，R2代表(C1-7)烷基或(C2-6)链烯基，R3和R4各自代表氢原子、卤素原子、氰基、(C1-7)烷基、(C3-7)环烷基(C1-4)烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、芳基(C2-6)链烯基、-(CH2)mCOR5，其中m=0-4，R5代表氢原子、OH、(C1-6)烷氧基或NR7R8基，R7和R8各自代表氢原子或(C1-4)烷基、或-(CH2)n-R6，其中n=1-4，R6代表OH、(C1-6)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷氧基或(C3-7)环烷基(C1-4)烷氧基，以及它们的在药学上可接受的酸的加成盐。
2.按权利要求1的衍生物，其特征在于R1代表1H-四唑-5-基或CO2H基，R2代表(C1-7)烷基R3代表一个卤素原子，或(C1-7)烷基、芳基(C1-4)烷基，R4代表-(CH2)m-COR5基、其中m＝0-4，R5代表一个氢原子、OH、(C1-6)烷氧基或NR7R8基，R7和R8各自代表一个氢原子或(C1-4)烷基、或者-(CH2)n-R6，其中n＝1-4，R6代表OH或(C1-6)烷氧基。
3.按权利要求2的衍生物，其特征在于R1代表1H-四唑-5-基，R2代表丁基，R3代表氯原子、乙基或苯乙基，R4代表CH2OH、CHO、CO2H、CO2CH3、CO2C2H5、CH2OCH3。
4.2-丁基-4-氯-1-[[2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]喹啉-6-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醛以及在药学上可接受的酸的加合盐。
5.2-丁基-4-氯-1-[[2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]喹啉-6-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸，以及在药学上可接受的酸的加合盐。
6.2-丁基-4-氯-1-[[2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]喹啉-6-基]-1H-咪唑-5-甲醇以及在药学上可接受的酸的加合盐。
7.6-[[2-丁基-4-氯-5-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]喹啉，以及在药学上可接受的酸的加合盐。
8.制备权利要求1的化合物的方法，其特征在于4-甲基苯胺与下述化学式Ⅱ的苯醛在丙酸存在下进
行反应，其中X代表溴或碘原子，然后让得到的化合物(Ⅲ)与氰化亚铜进行反应，
或者让2-(6-甲基喹啉-2-基)苄腈(Ⅳ)与有机
金属或金属叠氮化物进行反应，再让气态的盐酸气流在制得的化合物上通过，然后保护6-甲基-2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]喹
是由化学式CR13R14R15保护基保护的，其中R13、R14和R15各自代表(C1-2)烷基或芳基，并使化学式(Ⅵ)的化合物的甲基官能化，同时
在其化合物中引入一个脱保护基，然后使得到的化合物(Ⅶ)
与化学式(Ⅷ)的咪唑进行反应
其中R2、R3和R4如权利要求1中所定义的，并且最后让化学式(Ⅸ)的衍生物四唑
以得到化学式(Ⅰ乙)的化合物
或者在酸性介质中让2-(6-甲基喹啉-2-基)苄腈(Ⅳ)
与化学式(Ⅴ′)醇进行反应，其中R是支化或未支化的(C1-4)烷基，然后使化学式(Ⅵ′)的喹啉六位甲基官能化，
在该化合物引入一个脱保护基，让化学式(Ⅶ′)的喹啉
与化学式(Ⅷ)的咪唑进行反应，
其中R2、R3和R4是如权利要求1中所定义的，然后使化学式(Ⅸ′)的喹啉酯官能团水解
以得到化学式(Ⅰb)的化合物
9.含有权利要求1-7之任一项的化合物为特征的药物。
10.药物组合物，其特征在于它含有权利要求1-7之任一项的一种化合物，并配合有所有适宜的赋形剂。
11.对合成权利要求1化合物有效的满足化学式(Ⅹ)的化合物
式中，W代表甲基，-CH2R11基，其中R11代表氯原子，溴原子或脱保护基OR12，R12是诸如甲苯磺酰基或甲磺酰基的基团，Z代表卤素原子，氰基.1H四唑-5-基、由化学式-CR13R14R15保护基保护的1H-四唑-5-基，其中R13、R14和R15各自代表(C1-2)烷基或芳基.COOR基，R是支化或未支化的C1-4烷基。
全文摘要
满足化学式(I)的化合物，式中R
文档编号C07D401/10GK1073171SQ9211378
公开日1993年6月16日 申请日期1992年10月27日 优先权日1991年10月28日
发明者G·克里默, P·戈贝维尔, J·-C·穆勒 申请人:合成实验室公司
再多了解一些
本文用于企业家、创业者技术爱好者查询，结果仅供参考。