作为治疗剂的4－(1－(磺酰基)－1h－吲哚－2－基)－4－(羟基)－环己－2,5－二烯酮...的制作方法

专利名称：作为治疗剂的4－(1－(磺酰基)－1h－吲哚－2－基)－4－(羟基)－环己－2,5－二烯酮 ...的制作方法
技术领域：
本发明一般涉及治疗剂领域，更具体地说，本发明涉及某些4-(1-(磺酰基)-1H-吲哚-2-基)-4-(羟基)-环己-2，5-二烯酮化合物及其类似物，它们特别为抗增殖剂、抗癌剂和/或硫氧还蛋白/硫氧还蛋白还原酶抑制剂。本发明还涉及包含这类化合物的组合物和这类化合物在体外和体内、例如在治疗增殖性病症、癌症和/或硫氧还蛋白/硫氧还蛋白还原酶介导的病症中的用途。
背景技术：
在本说明书的上下文、包括随后的权利要求中，除非另有需要，术语“包括”和变化形式如“包含”应理解为包括所述的整体或步骤或整体或步骤组，但不排除任何其它整体或步骤或整体或步骤组。
必须注意到，除非上下文中另有清楚地说明，本说明书和所附权利要求中所用的单数形式“一种”和“该”包括复数的指定物。因此，例如，涉及的“药物载体”包括两种或多种这类载体的混合物等。
本文中通常将范围表示为从“约”一个特定的值和/或至“约”另一个特定的值。当表示这类范围时，另一个实施方案包括从一个特定的值和/或至另一个特定的值。类似地，当通过使用先行词“约”将数值表示为近似值时，应理解，特定的值构成另一个实施方案。
可以按照许多方式通过细胞系统修饰酚类异生素，例如氧化、葡糖醛酸化、硫酸化、甲基化、乙酰化等，且已经有文献证实某些酚类蛋白质酪氨酸激酶(PTK)抑制剂的不稳定性。例如已知如下所示的抗肿瘤PTK抑制剂erbstatin在胎牛血清中具有短半衰期(＜30分钟)(例如参见Umezawa等，1991)，且如下所示的酪氨酸磷酸化抑制剂对分离酶的活性与其在体外和体内的作用之间缺乏相关性值得关注(参见例如Rambas等，1994)。二-和三-酚类酪氨酸磷酸化抑制剂在溶液中分解成更具活性的PTK抑制剂(参见例如Faaland等，1991)，而缺乏羟基的酪氨酸磷酸化抑制剂具有快速发生的细胞活性(参见例如Reddy等，1992)，暗示代谢氧化成醌(或其它)部分为可能的生物活化步骤。
Wells等2000描述了如下所示的几种苯并噻唑取代的醌醇衍生物，其中R1为-Ac、-Me、-Et、-nPr或-CH2C≡CH且R2为-Me或-Et。据报导这些化合物在体外对某些结肠(HCT-116和HT29)和乳腺(MCF-7和MDA468)癌细胞系具有活性。应注意，没有提及作为硫氧还蛋白/硫氧还蛋白还原酶抑制剂的可能的应用。
Stevens等2003描述了各种4-芳基醌醇及其类似物，包括4-(1H-吲哚-2-基)醌醇类(参见其中的20页)，其中1H-吲哚-2-基具有任选的N-取代基(即1-取代基)、即所示的RN，其为-H、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基(参见其中的22页)。在该文件中没有任何1H-吲哚-2-基上的1-磺酰基取代基的教导或提示(例如作为RN)。
已经报导了含有羟基环己二烯酮结构且明显具有抗肿瘤活性的两种化合物羟基化黄酮取代的醌醇(即色酮取代的醌醇)(参见例如Wada等，1987)和氧化的雌酮(参见例如Milic等，1999)。
已知几种相关的抗肿瘤环氧醌醇类，如手霉素A(参见例如Alcaraz等，1998)和LL-C10037a(参见例如Wipf等，1994)。
发明概述本发明的一个方面涉及如本文所述的新活性化合物。
本发明的另一个方面涉及包括如本文所述的活性化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的组合物。
本发明的另一个方面涉及用于治疗人或动物体的方法中的如本文所述的活性化合物的用途。
本发明的另一个方面涉及如本文所述的活性化合物在制备用于治疗例如增殖性病症(例如癌症)、硫氧还蛋白/硫氧还蛋白还原酶介导的病症等的药物中的用途。
本发明的另一个方面涉及在体外或体内抑制硫氧还蛋白/硫氧还蛋白还原酶的方法，包括使细胞与有效量的如本文所述的活性化合物接触。
本发明的另一个方面涉及在体外或体内调节细胞增殖的方法，包括使细胞与有效量的如本文所述的活性化合物接触。
本发明的另一个方面涉及在体外或体内(a)抑制细胞增殖、(b)抑制细胞周期发展、(c)促进编程性细胞死亡或(d)这些方法中的一种或多种的组合的方法，包括使细胞与有效量的如本文所述的化合物接触。
本发明的另一个方面涉及治疗例如增殖性病症(例如癌症)、硫氧还蛋白/硫氧还蛋白还原酶介导的病症等的方法，包括向患有所述疾病的对象施用治疗有效量的如本文所述的化合物。
本发明的另一个方面涉及试剂盒，包括(a)活性化合物，优选以药物组合物且在适宜的容器中和/或具有合适的包装提供；和(b)使用说明，例如有关如何施用该活性化合物的书面说明书。
本发明的另一个方面涉及通过如本文所述的合成方法或包括本文所述合成方法的方法可获得的化合物。
本发明的另一个方面涉及通过如本文所述的合成方法或包括本文所述合成方法的方法获得的化合物。
本发明的另一个方面涉及如本文所述的适用于本文所述合成方法的新中间体。
本发明的另一个方面涉及如本文所述的这类新中间体在本文所述的合成方法中的用途。
本领域技术人员可以理解，本发明一个方面的特征和优选实施方案也涉及本发明的其他方面。
发明详述化合物本发明的一个方面涉及具有下式的化合物及其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂合物、水合物和被保护形式
其中Ar为1-(磺酰基)-1H-吲哚-2-基；标记α的键独立地为(a)单键；或(b)双键；标记β的键独立地为(a)单键；或(b)双键；基团-ORO独立地为(a)-OH；(b)醚基(例如-OMe)；或(c)酰氧基(即反酯)基团(例如-OC(＝O)Me)；R2、R3、R5和R6各自独立地为环取代基且为(a)H；(b)一价单齿取代基；或(c)环取代基，它与相邻的环取代基和这些环取代基所连接的环原子一起形成稠合环。
旋光异构体应注意，这些化合物中，环原子中的1、2或3个(在下式中标记为星号(*))可以是手性的(例如取决于键α和β和取代基R2、R3、R5和R6)且如果如此，那么可以为R或S构型。除非另有说明，所得旋光异构体(下述)为相应的未示出构型的结构式所涵盖。
键α和β标记α的键独立地为单键或双键。
标记β的键独立地为单键或双键。
在一个实施方案中(a)α独立地为双键且β独立地为双键；或(b)α独立地为单键且β独立地为单键。
在一个实施方案中，α独立地为双键且β独立地为双键(且该化合物为取代的环己-2，5-二烯酮) 。
在一个实施方案中，α独立地为单键且β独立地为单键(且该化合物为取代的环己-2-酮) 。
在一个实施方案中，α独立地为单键且β独立地为双键(且该化合物为取代的环己-2-烯酮) 。
应注意，就α和β而言，“双”键既包括单一双键、如环己烯上的双键，又包括芳族“双”键，如苯上的碳-碳键。
醌醇环取代基R2、R3、R5和R6
可以选择环取代基R2、R3、R5和R6以改善化合物的物理或生物特性，例如改善水溶性和/或生物利用度。
在一个实施方案中，R2、R3、R5和R6各自独立地为环取代基且为(a)H；或(b)一价单齿取代基(例如如下标题“醌醇环取代基一价单齿取代基”中所述)；或(c)与相邻的环取代基和这些环取代基所连接的环原子一起形成稠合环的环取代基(例如，如下标题“醌醇环取代基稠合环”中所述)。
醌醇环取代基一价单齿取代基在一个实施方案中，所述一价单齿取代基(例如以上有关R2、R3、R5和R6中提及的)独立地如下对RP所定义或为硫醇或硫醚基(例如如下标题“醌醇环取代基硫醇类和硫醚类”中所述)。
在一个实施方案中，所述一价单齿取代基独立地选自羟基(-OH)；卤素；叠氮基；C1-7烷基，包括例如卤代-C1-7烷基；氨基-C1-7烷基(例如-(CH2)w-氨基)；羧基-C1-7烷基(例如-(CH2)w-COOH)；羟基-C1-7烷基(例如-(CH2)w-OH)；C5-20芳基-C1-7烷基；醚，包括例如C1-7烷氧基；卤代-C1-7烷氧基；氨基-C1-7烷氧基(例如-O(CH2)w-氨基)；羧基-C1-7烷氧基(例如-O(CH2)w-COOH)；羟基-C1-7烷氧基(例如-O(CH2)w-OH)；
C5-20芳基-C1-7烷氧基；酰基，包括例如C1-7烷基-酰基；卤代-C1-7烷基-酰基；氨基-C1-7烷基-酰基(例如-C(＝O)(CH2)w-氨基)；羧基-C1-7烷基-酰基(例如-C(＝O)(CH2)w-COOH)；羟基-C1-7烷基-酰基(例如-C(＝O)(CH2)w-OH)；C5-20芳基-C1-7烷基-酰基；C5-20芳基-酰基；和硫醇(-SH)；硫醚；其中w为1-7的整数、优选1-4、优选1、2或3。
在一个实施方案中，所述一价单齿取代基独立地选自-OH；-F、-Cl、-Br、-I；-N3；-Me、-Et、-nPr、-iPr、-tBu；-OMe、-OEt、-O-nPr、-O-iPr、-O-tBu；-C(＝O)Me、-C(＝O)Et、-C(＝O)nPr、-C(＝O)iPr、-C(＝O)tBu、-C(＝O)Ph、-C(＝O)Bn；-SH；-SMe、-SEt、-SnPr、-S-iPr、-S-nBu、-S-iBu、-S-sbu、-S-tBu、-S-CH2-Ph、-S-Ph；来源于半胱氨酸、高半胱氨酸、谷胱甘肽或-Cys-(X)y-Cys-类型肽的硫醚基，其中X为氨基酸且y为1-6的整数。
在一个实施方案中，所述一价单齿取代基独立地选自羟基、卤素、C1-7烷氧基、硫醇和硫醚。
在一个实施方案中，所述一价单齿取代基独立地选自
-OH；-F、-Cl、-Br、-I；-OMe、-OEt、-O-nPr、-O-iPr、-O-tBu；-SH；-SMe、-SEt、-SnPr、-S-iPr、-S-nBu、-S-iBu、-S-sBu、-S-tBu、-S-CH2-Ph、-S-Ph；来源于半胱氨酸、高半胱氨酸、谷胱甘肽或-Cys-(X)y-Cys-类型肽的硫醚基，其中X为氨基酸且y为1-6的整数。
在一个实施方案中，所述一价单齿取代基独立地选自卤素、硫醇和硫醚。
在一个实施方案中，所述一价单齿取代基独立地选自；-F、-Cl、-Br、-I；-SH；-SMe、-SEt、-SnPr、-S-iPr、-S-nBu、-S-iBu、-S-sBu、-S-tBu、-S-CH2-Ph、-S-Ph；来源于半胱氨酸、高半胱氨酸、谷胱甘肽或-Cys-(X)y-Cys-类型肽的硫醚基，其中X为氨基酸且y为1-6的整数。
醌醇环取代基硫醇和硫醚在一个实施方案中，所述一价单齿取代基R2、R3、R5和R6中的一个或多个为硫醇(-SH)或硫醚基团。
在一个实施方案中，如果α为双键且β为双键，那么从所述一价单齿取代基R2、R3、R5和R6的替代选择中排除硫醇和硫醚。
在一个实施方案中，R3和R5中的一个或两个为硫醇或硫醚基团。
在一个实施方案中，R3和R5中的恰好一个为硫醇或硫醚基团。
在一个实施方案中，R3和R5每一个均为硫醇或硫醚基团。
在一个实施方案中，如果R3和R5中的一个或两个为硫醇或硫醚基团；那么α为单键；且β为单键。
在一个实施方案中，如果R3为硫醇或硫醚基团；那么β为单键。
在一个实施方案中，如果R5为硫醇或硫醚基团；那么α为单键。
在一个实施方案中，如果R3和R5每一个均为硫醇或硫醚基团；那么α为单键；且β为单键。
在一个实施方案中，α为单键，β为单键，且所述一价单齿取代基R2、R3、R5和R6中的一个或多个为硫醇或硫醚基团。
在一个实施方案中，α为单键，β为单键，且R3和R5中的一个或两个为硫醇或硫醚基团。
在一个实施方案中，α为单键，β为单键，且R3和R5中的恰好一个为硫醇或硫醚基团。
在一个实施方案中，α为单键，β为单键，且R3和R5每一个均为硫醇或硫醚基团。
在一个实施方案中，α为单键，β为单键，且R3和R5每一个均为硫醚基团，且R3和R5连接。例如，R3和R5可以一起形成含有序列-Cys-(X)y-Cys-的肽的部分，其中X为氨基酸(例如α-氨基酸)且y为1-6的整数(例如1、2、3、4、5或6)且两个半胱氨酸残基中的-SH基与环己-2，5-二烯酮环连接。
可以将这类化合物看作相应环己-2，5-二烯酮的一-和二-硫醇加合物(参见下文)。
在这类情况中，硫醇和硫醚可以共同表示为-SRS。
在一个实施方案中，RS为-H或有机基团(一般为1-30个非氢原子)，它任选具有一个或多个取代基，如羟基、羧基、羧酸酯、酰氧基、氨基、酰氨基和酰基酰氨基。
在一个实施方案中(a)RS为-H、C1-7烷基(包括例如C5-20芳基-C1-7烷基)、C3-20杂环基或C5-20芳基，且任选被取代；或(b)-SRS为来源于含有硫醇的氨基酸或肽的硫醚基。
在一个实施方案中(a)RS为-H、C1-7烷基(包括例如C5-20芳基-C1-7烷基)或C5-20芳基，且任选被取代；或(b)-SRS为来源于含有硫醇的氨基酸或肽的硫醚基。
在一个实施方案中(a)RS为-H、C1-7烷基(包括例如C5-20芳基-C1-7烷基)或C5-20芳基，且任选被取代。
在一个实施方案中(b)-SRS为来源于含有硫醇的氨基酸或肽的硫醚基。
在一个实施方案中，-SRS为来源于含有硫醇的化合物的硫醚基，所述含硫醇的化合物如含有硫醇的氨基酸，例如半胱氨酸、高半胱氨酸等，或含有硫醇的肽，例如包括含有硫醇的氨基酸的肽，例如谷胱甘肽和含有序列-Cys-(X)y-Cys-(例如含有4-100、优选4-20、更优选4-10个氨基酸)的肽，其中X为氨基酸(例如α-氨基酸)且y为1-6的整数(例如1、2、3、4、5或6)；及其酯(例如甲酯)和酰胺(例如乙酸酰胺)。
这类基团的某些实例如下所示(其中n例如为1、2或3) 在一个实施方案中(a)RS选自-H、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-CH2-Ph、-Ph；或(b)-SRS为来源于半胱氨酸、高半胱氨酸、谷胱甘肽或含有序列-Cys-(X)y-Cys-的肽的硫醚基，其中X为氨基酸且y为1-6的整数。
本文所述的环己-2，5-二烯酮化合物经过与硫醇进行加成反应而生成硫醇一-和/或二-加合物(参见下文的“合成”)。不希望受到任何特定的理论束缚，认为该加成反应是可逆的且这类加合物例如在体内可以经历消除反应而得到最初的环己-2，5-二烯酮化合物。以这种方式，硫醇一-和/或二-加合物可以作为相应的环己-2，5-二烯酮化合物的前体药物起作用；硫醇一-和/或二-加合物与相应的环己-2，5-二烯酮化合物相比还可以具有改善的特性，例如改善的水溶性。
醌醇还取代基无稠合环在一个实施方案中，R2、R3、R5和R6各自独立地为环取代基且为(a)H；或(b)一价单齿取代基(例如如下标题“醌醇环取代基一价单齿取代基”中所述)。
在一个实施方案中，R5和R6为-H；且α、β、R2、R3、Ar和RO如本文所定义，但R2和R3也不形成稠合环 。
在一个实施方案中，R2和R3为-H；且α、β、R5、R6、Ar和RO如本文所定义，但R5和R6也不形成稠合环 。
在一个实施方案中，R2和R6为-H；且α、β、R3、R5、Ar和RO如本文所定义 。
在一个实施方案中，R3和R5为-H；且α、β、R2、R6、Ar和RO如本文所定义 。
在一个实施方案中，R2、R3、R5和R6为-H；且α、β、Ar和RO如本文所定义 。
在一个实施方案中，R2、R3、R5和R6为-H；α为双键；β为双键；且Ar和RO如本文所定义 。
在一个实施方案中，R2、R3、R5和R6为-H；α为单键；β为单键；且Ar和RO如本文所定义 。
在一个实施方案中，R2、R3、R5和R6为-H；α为单键；β为双键；且Ar和RO如本文所定义 。
环取代基稠合环在一个实施方案中，一个或多个环取代基(例如R3、R4、R5或R6)与相邻的环取代基(即选自其余的R3、R4、R5和R6)以及这些环取代基所连接的环原子一起形成稠合环(与主环稠合)。
在一个实施方案中，
(a)R2和R3与它们所连接的环原子一起形成稠合环；(b)R5和R6与它们所连接的环原子一起形成稠合环；或(c)(a)和(b)。
在一个实施方案中，所述稠合环(或如果存在两个稠合环则它们中的一个或它们中的每一个)为稠合的芳族环。
在一个实施方案中，所述稠合环(或如果存在两个稠合环则它们中的一个或它们中的每一个)为具有5或6个环原子的稠合芳族环。
在一个实施方案中，所述稠合环(或如果存在两个稠合环则它们中的一个或它们中的每一个)为具有6个环原子的稠合芳族环。
在一个实施方案中，所述稠合环(或如果存在两个稠合环则它们中的一个或它们中的每一个)为具有6个环碳原子的稠合芳族环。
如果环取代基与它们所连接的环原子一起形成芳族环(与主环稠合)，那么该环自身可以被一个或多个例如对RP所定义的芳基取代基取代。
在一个实施方案中，R2和R3与它们所连接的环原子一起形成如上所述的稠合环(例如稠合芳族环、具有5或6个环原子的稠合芳族环、具有6个环原子的稠合芳族环、具有6个环碳原子的稠合芳族环)。
在一个实施方案中，R2和R3形成稠合的苯环；β为双键；且α、Ar、RO、R5和R6如本文所定义 。
在另一个实施方案中，R5和R6也不形成稠合环。
在一个实施方案中，R2和R3形成稠合的苯环；β为双键；R5为-H；且α、R6、Ar和RO如本文所定义 。
在一个实施方案中，R2和R3形成稠合的苯环；β为双键；R6为-H；且α、R5、Ar和RO如本文所定义 。
在一个实施方案中，R2和R3形成稠合的苯环；β为双键；R5和R6为-H；且α、Ar和RO如本文所定义 。
在一个实施方案中，R2和R3形成稠合的苯环；β为双键；R5和R6为-H；α为双键；且Ar和RO如本文所定义 。
在一个实施方案中，R5和R6与它们所连接的环原子一起形成如上所述的稠合环(例如稠合芳族环、具有5或6个环原子的稠合芳族环、具有6个环原子的稠合芳族环、具有6个环碳原子的稠合芳族环)。
在一个实施方案中，R5和R6形成稠合的苯环；α为双键；且β、R2、R3、Ar和RO如本文所定义 。
在另一个实施方案中，R2和R3也不形成稠合环。
在一个实施方案中，R5和R6形成稠合的苯环；α为双键；R3为-H；且β、R2、Ar和RO如本文所定义
。
在一个实施方案中，R5和R6形成稠合的苯环；α为双键；R2为-H；且β、R3、Ar和RO如本文所定义 。
氧基取代基RO氧基取代基RO独立地为(a)-H；或(b)不为-H。
在一个实施方案中，基团-ORO独立地为(a)-OH；(b)醚基(例如-OMe)；或(c)酰氧基(即反酯)基团(例如-OC(＝O)Me)。
在一个实施方案中，RO独立地为(a)-H；(b)C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基；且任选被取代；或(c)C1-7烷基-酰基、C3-20杂环基-酰基或C5-20芳基-酰基；且任选被取代。
在一个实施方案中，RO未被取代。
在一个实施方案中，RO被取代。
氧基取代基RO为-H在一个实施方案中，RO独立地为-H。
在一个实施方案中，RO为-H；且R2、R3、R5、R6、α、β和Ar如本文所定义
。
在一个实施方案中，RO为-H；α为双键；β为双键；且R2、R3、R5、R6和Ar如本文所定义 。
在一个实施方案中，RO为-H；α为单键；β为单键；且R2、R3、R5、R6和Ar如本文所定义 。
在一个实施方案中，RO为-H；α为单键；β为双键；且R2、R3、R5、R6和Ar如本文所定义 。
在一个实施方案中，RO为-H；R2、R3、R5和R6为-H；α为双键；β为双键；且Ar如本文所定义 。
在一个实施方案中，RO为-H；R2、R3、R5和R6为-H；α为单键；β为单键；且Ar如本文所定义 。
在一个实施方案中，RO为-H；R2、R3、R5和R6为-H；α为单键；β为双键；且Ar如本文所定义 。
在一个实施方案中，RO为-H；R2和R3形成稠合的苯环；R5和R6为-H；α为双键；β为双键；且Ar如本文所定义 。
氧基取代基RO不为-H在一个实施方案中，RO独立地不为-H。
不希望受到任何特定的理论束缚，认为基团-ORO在体内被转化(例如水解、代谢等)成基团-OH。因此，在一个实施方案中，选择易于在体内水解的基团-ORO。
在一个实施方案中，基团-ORO独立地为(b)醚基；或(c)酰氧基(即反酯)基团。
在一个实施方案中，基团-ORO独立地为(b)。
在一个实施方案中，基团-ORO独立地为(c)。
在一个实施方案中，RO独立地为(b)C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基；且任选被取代；(c)C1-7烷基-酰基、C3-20杂环基-酰基或C5-20芳基-酰基；且任选被取代。
在一个实施方案中，基团-ORO独立地为(b)。
在一个实施方案中，基团-ORO独立地为(c)。
在一个实施方案中，RO未被取代。
在一个实施方案中，RO被取代。
在一个实施方案中，RO任选被下列基团中的一个或多个取代
羟基(-OH)；卤素；羧基(-COOH)；氨基；和C5-20芳基。
在一个实施方案中，RO为式-C(＝O)-J-K的氨基-C1-7烷基-酰基，其中J为C1-7亚烷基且K为氨基。在一个实施方案中，RO为-C(＝O)(CH2)n-K，其中n为1-7的整数、优选1-3且K为氨基。例如，在一个实施方案中，RO为-C(＝O)CH2CH2CH2NH2。
芳基Ar芳基Ar为1-(磺酰基)-1H-吲哚-2-基。
在一个实施方案中，Ar为下式的基团 其中RSO独立地为磺酰基取代基；且R3N、R4N、R5N、R6N和R7N各自独立地为吲哚基取代基。
磺酰基取代基RSO在一个实施方案中，磺酰基取代基RSO为C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基且任选被取代。
在一个实施方案中，RSO为C1-7烷基或C5-20芳基且任选被取代。
在一个实施方案中，RSO为C1-7烷基且任选被取代。
在一个实施方案中，RSO为C3-20杂环基且任选被取代。
在一个实施方案中，RSO为C5-20芳基且任选被取代。
在一个实施方案中，RSO未被取代。
在一个实施方案中，RSO被取代。
取代基的实例如下所述，例如对RP所定义。
磺酰基取代基RSO烷基磺酰基在一个实施方案中，RSO为C1-7烷基且任选被取代。
在一个实施方案中，RSO为C1-6烷基且任选被取代。
在一个实施方案中，RSO为C1-5烷基且任选被取代。
在一个实施方案中，RSO为C1-4烷基且任选被取代。
在一个实施方案中，RSO为C1-3烷基且任选被取代。
在一个实施方案中，RSO为甲基或乙基且任选被取代。
在一个实施方案中，RSO为甲基且任选被取代。
在一个实施方案中，RSO被取代。
在一个实施方案中，RSO未被取代。
取代基的实例如下所述，例如对RP所定义。
当RSO为-Me时，磺酰基-SO2RSO为“甲磺酰基”。
当RSO为-CF3时，磺酰基-SO2RSO为“三氟甲磺酰基”。
当RSO为-Et时，磺酰基-SO2RSO为“乙磺酰基”。
当RSO为-C4F9时，磺酰基-SO2RSO为“九氟丁磺酰基”。
当RSO为-CH2CF3时，磺酰基-SO2RSO为“三氟乙磺酰基”。
磺酰基取代基RSO烷基磺酰基取代基在一个实施方案中，RSO为任选被一个或多个对RP所定义的取代基取代的C1-7烷基(或如上述所定义)。
在一个实施方案中，RSO为任选被一个或多个下列基团取代的C1-7烷基(或如上述所定义)羟基(-OH)；卤素；羧基(-COOH)；氨基；和C5-20芳基。
在一个实施方案中，RSO选自
羟基-C1-7烷基(例如-(CH2)w-OH)；卤代-C1-7烷基；羧基-C1-7烷基(例如-(CH2)w-COOH)；氨基-C1-7烷基(例如-(CH2)w-氨基)；和C5-20芳基-C1-7烷基；其中w为1-7的整数、优选1-4、优选1、2或3。
磺酰基取代基RSO杂环基磺酰基在一个实施方案中，RSO为C3-20杂环基且任选被取代。
在一个实施方案中，RSO为C5-20杂环基且任选被取代。
在一个实施方案中，RSO为C5-15杂环基且任选被取代。
在一个实施方案中，RSO为C5-12杂环基且任选被取代。
在一个实施方案中，RSO为C5-10杂环基且任选被取代。
在一个实施方案中，RSO为C5-9杂环基且任选被取代。
在一个实施方案中，RSO为C5-7杂环基且任选被取代。
在一个实施方案中，RSO为C5-6杂环基且任选被取代。
在一个实施方案中，RSO被取代。
在一个实施方案中，RSO未被取代。
取代基的实例如下所述，例如对RP所定义.
磺酰基取代基RS芳基磺酰基在一个实施方案中，RSO为C5-20芳基且任选被取代。
在一个实施方案中，RSO为C5-20碳芳基且任选被取代。
在一个实施方案中，RSO为C5-10芳基且任选被取代。
在一个实施方案中，RSO为C5-10碳芳基且任选被取代。
在一个实施方案中，RSO为萘基或苯基且任选被取代。
在一个实施方案中，RSO为萘基且任选被取代。
在一个实施方案中，RSO为C5-6芳基且任选被取代。
在一个实施方案中，RSO为C5-6碳芳基且任选被取代。
在一个实施方案中，RSO为苯基且任选被取代。
在一个实施方案中，RSO未被取代。
在一个实施方案中，RSO被取代。
取代基的实例如下所述，例如对RP所定义。
磺酰基取代基RSO苯基磺酰基在一个实施方案中，RSO为(任选取代的苯基) 其中p为0-5的整数且RP各自为苯基取代基。
在一个实施方案中，RSO为未被取代的苯基。
在一个实施方案中，RSO为取代的苯基。
在一个实施方案中，p为0、1、2、3、4或5。
在一个实施方案中，p为0、1、2、3或4。
在一个实施方案中，p为0、1、2或3。
在一个实施方案中，p为0、1或2。
在一个实施方案中，p为0或1。
在一个实施方案中，p为1、2、3、4或5。
在一个实施方案中，p为1、2、3或4。
在一个实施方案中，p为1、2或3。
在一个实施方案中，p为1或2。
在一个实施方案中，p为0。
在一个实施方案中，p为1。
在一个实施方案中，p为2。
在一个实施方案中，p为3。
在一个实施方案中，p为4。
在一个实施方案中，p为5。
如果苯基具有低于满员的取代基，那么它们可以以任意组合排列。例如，如果苯基具有非氢的单个取代基，那么它可以位于2-、3-或4-位上。类似地，如果具有两个非氢的取代基，那么它们可以位于2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-位上。如果苯基具有三个非氢的取代基，那么它们可以位于例如2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，5-、2，5，6-或3，4，5-位上。如果苯基具有四个非氢的取代基，那么它们可以位于例如3，4，5，6-、2，4，5，6-、2，3，5，6-、2，3，4，6-或2，3，4，5-位上。
在一个实施方案中，p为3且RP基团位于2-、4-和6-位上。
在一个实施方案中，p为3且RP基团位于3-、4-和5-位上。
在一个实施方案中，p为2且RP基团位于2-和4-位上。
在一个实施方案中，p为2且RP基团位于2-和5-位上。
在一个实施方案中，p为2且RP基团位于2-和6-位上。
在一个实施方案中，p为2且RP基团位于3-和4-位上。
在一个实施方案中，p为2且RP基团位于3-和5-位上。
在一个实施方案中，p为1且RP基团位于2-、3-或4-位上。
在一个实施方案中，p为1且RP基团位于2-或4-位上。
在一个实施方案中，p为1且RP基团位于2-位上。
在一个实施方案中，p为1且RP基团位于3-位上。
在一个实施方案中，p为1且RP基团位于4-位上。
取代基的实例如下所述。
当RSO为-Ph时，磺酰基-SO2RSO为“苯磺酰基”。
当RSO为4-Me时，磺酰基-SO2RSO为“对甲苯磺酰基”。
当RSO为4-Cl时，磺酰基-SO2RSO为“对氯苯磺酰基”。
当RSO为4-Br时，磺酰基-SO2RSO为“对溴苯磺酰基”。
当RSO为4-NO2时，磺酰基-SO2RSO为“对硝基苯磺酰基”。
磺酰基取代基RSO萘基磺酰基在一个实施方案中，RSO为任选取代的萘-1-基或萘-2-基 其中q为0-3的整数；r为0-4的整数；且RP各自为萘基取代基。
在一个实施方案中，RSO为未被取代的萘-1-基或萘-2-基。
在一个实施方案中，RSO为取代的萘-1-基或萘-2-基。
在一个实施方案中，RSO为任选取代的萘-1-基。
在一个实施方案中，RSO为未被取代的萘-1-基。
在一个实施方案中，RSO为取代的萘-1-基。
在一个实施方案中，RSO为任选取代的萘-2-基。
在一个实施方案中，RSO为未被取代的萘-2-基。
在一个实施方案中，RSO为取代的萘-2-基。
在一个实施方案中，q为0、1、2或3。
在一个实施方案中，q为0、1或2。
在一个实施方案中，q为0或1。
在一个实施方案中，q为1、2或3。
在一个实施方案中，q为1或2。
在一个实施方案中，q为0。
在一个实施方案中，q为1。
在一个实施方案中，q为2。
在一个实施方案中，q为3。
在一个实施方案中，r为0、1、2、3或4。
在一个实施方案中，r为0、1、2或3。
在一个实施方案中，r为0、1或2。
在一个实施方案中，r为0或1。
在一个实施方案中，r为1、2、3或4。
在一个实施方案中，r为1、2或3。
在一个实施方案中，r为1或2。
在一个实施方案中，r为0。
在一个实施方案中，r为1。
在一个实施方案中，r为2。
在一个实施方案中，r为3。
在一个实施方案中，r为4。
取代基的实例如下所述。
当RSO为5-二甲氨基萘-1-基时，磺酰基-SO2RSO为“1-二甲胺基萘-5-磺酰”。
磺酰基取代基RSO苯基和萘基磺酰基取代基RP在一个实施方案中，RP各自独立地选自卤素；羟基；醚(例如C1-7烷氧基)；甲酰基；酰基(例如C1-7烷基酰基、C5-20芳基酰基)；羧基；酯；酰氧基；酰氨基；酰基酰氨基；硫代酰氨基；四唑基；氨基；硝基；叠氮基；氰基；氰酰基；氰硫基；异硫氰基；硫氢基；硫醚(例如C1-7烷硫基)；磺酸；磺酸酯；磺酰基；磺酰氧基；亚磺酰氧基；磺氨基；磺酰氨基；亚磺酰氨基；氨磺酰基；氨基磺酰基；C1-7烷基(包括例如未被取代的C1-7烷基、C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、C1-7羧基烷基、C1-7氨基烷基、C5-20芳基-C1-7烷基)；C3-20杂环基；和C5-20芳基(包括例如C5-20碳芳基、C5-20杂芳基、C1-7烷基-C5-20芳基和C2-20卤代芳基)。
在一个实施方案中，RP各自独立地选自羟基(-OH)；卤素；氰基(-CN)；羧基(-COOH)；叠氮基；酯；氨基，包括，例如C1-7烷氨基；氨基-C1-7烷基-氨基(例如-NH(CH2)w-氨基)；C1-7烷基，包括例如卤代-C1-7烷基；氨基-C1-7烷基(例如-(CH2)w-氨基)；羧基-C1-7烷基(例如-(CH2)w-COOH)；
羟基-C1-7烷基(例如-(CH2)w-OH)；C5-20芳基-C1-7烷基；醚，包括例如C1-7烷氧基；卤代-C1-7烷氧基；氨基-C1-7烷氧基(例如-O(CH2)w-氨基)；羧基-C1-7烷氧基(例如-O(CH2)w-COOH)；羟基-C1-7烷氧基(例如-O(CH2)w-OH)；C5-20芳基-C1-7烷氧基；酰基，包括，例如C1-7烷基-酰基；卤代-C1-7烷基-酰基；氨基-C1-7烷基-酰基(例如-C(＝O)(CH2)w-氨基)；羧基-C1-7烷基-酰基(例如-C(＝O)(CH2)w-COOH)；羟基-C1-7烷基-酰基(例如-C(＝O)(CH2)w-OH)；C5-20芳基-C1-7烷基-酰基；C5-20芳基-酰基；C5-20芳基；其中w为1-7的整数、优选1-4、优选1，2或3。
在一个实施方案中，RP各自独立地选自-OH；-F、-Cl、-Br、-I；-CN；-COOH；-N3；-COOMe、-COOEt、-COOtBu、-COOPh、-COOCH2Ph；-NH2、-NHMe、-NHEt、-NMe2、-NEt2；哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基、N-甲基-哌嗪子基；
-NH(CH2)w-NH2、-NH(CH2)w-NHMe、-NH(CH2)w-NMe2、-NH(CH2)w-NEt2；-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu；-CH2F、-CH2Cl、-CF3、-CCl3、-CF2CF3、-CH2CF3、-C(CF3)3；-(CH2)w-NH2、-(CH2)w-NHMe、-(CH2)w-NMe2、-(CH2)w-NEt2；-(CH2)w-COOH；-(CH2)w-OH；-CH2Ph；-OMe、-OEt、-OnPr、-OiPr、-OnBu、-OiBu、-OsBu、-OtBu；-OCH2F、-OCH2Cl、-OCF3、-OCCl3、-OCF2CF3、-OCH2CF3、-OC(CF3)3；-O(CH2)w-NH2、-O(CH2)w-NHMe、-O(CH2)w-NMe2、-O(CH2)w-NEt2；-O(CH2)w-COOH；-O(CH2)w-OH；-OCH2Ph；-C(＝O)Me、-C(＝O)Et、-C(＝O)-nPr、-C(＝O)-iPr、-C(＝O)-nBu、-C(＝O)-iBu、-C(＝O)-sBu、-C(＝O)-tBu；-C(＝O)CH2F、-C(＝O)CH2Cl、-C(＝O)CF3、-C(＝O)CCl3、-C(＝O)CF2CF3、-C(＝O)CH2CF3、-C(＝O)C(CF3)3；-C(＝O)(CH2)w-NH2、-C(＝O)(CH2)w-NHMe、-C(＝O)(CH2)w-NMe2、-C(＝O)(CH2)w-NEt2；-C(＝O)(CH2)w-COOH；-C(＝O)(CH2)w-OH；-C(＝O)CH2Ph；-Ph；其中w为1-7的整数、优选1-4、优选1、2或3。
在一个实施方案中，RP各自独立地选自羟基(-OH)；
卤素；C1-7烷基；卤代-C1-7烷基；C1-7烷氧基；卤代-C1-7烷基。
在一个实施方案中，RP各自独立地选自-OH；-F、-Cl、-Br、-I；-Me、-Et；-CF3、-CH2CF3、-C4F9；-OMe、-OEt；-OCF3、-OCH2CF3、-OC4F9。
在一个实施方案中，RP各自独立地选自卤素；C1-7烷基；C1-7烷氧基。
在一个实施方案中，RP各自独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-Me、-Et、-OMe、-OEt。
在一个实施方案中，RP各自独立地选自-F、-Me、-OMe。
吲哚-2-基环取代基R3N、R4N、R5N、R6N和R7N在一个实施方案中，R3N、R4N、R5N、R6N和R7N各自独立地为-H或如上述对RP所定义。
在一个实施方案中，R3N、R4N、R5N、R6N和R7N各自独立地为-H或选自羟基(-OH)；卤素；C1-7烷基；C1-7烷氧基。
在一个实施方案中，R3N、R4N、R5N、R6N和R7N各自独立地选自-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-Me、-Et、-OMe、-OEt。
在一个实施方案中，R3N、R4N、R5N、R6N和R7N各自独立地为-H或选自卤素；C1-7烷基；C1-7烷氧基。
在一个实施方案中，R3N、R4N、R5N、R6N和R7N各自独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-Me、-Et、-OMe、-OEt。
在一个实施方案中，R3N、R4N、R5N、R6N和R7N各自独立地选自-H、-F、-OMe。
在一个实施方案中，R3N为-H。
在一个实施方案中，R4N和R7N各自为-H。
在一个实施方案中，R3N、R4N和R7N各自为H。
在一个实施方案中，R4N、R6N和R7N各自为-H。
在一个实施方案中，R3N、R4N、R6N和R7N各自为-H。
在一个实施方案中，R4N、R5N和R7N各自为-H。
在一个实施方案中，R3N、R4N、R5N和R7N各自为-H。
在一个实施方案中，R5N、R6N和R7N各自为-H。
在一个实施方案中，R3N、R5N、R6N和R7N各自为-H。
在一个实施方案中，R4N、R5N和R6N各自为-H。
在一个实施方案中，R3N、R4N、R5N和R6N各自为-H。
在一个实施方案中，R3N、R4N、R5N、R6N和R7N各自为-H。
具体实施方案的实例本发明的某些个别实施方案包括下列化合物

本发明的其它个别实施方案包括下列化合物
化学术语本文所用的术语“碳”、“二价碳基”、“烃”和“烃基”指的是仅具有碳和氢原子的化合物和/或基团(且可以参见下文的“碳环”)。
本文所用的术语“杂”指的是具有至少一个杂原子、例如多价杂原子(也适合作为环杂原子)如硼、硅、氮、磷、氧、硫和硒(更常见的是氮、氧和硫)和一价杂原子如氟、氯、溴和碘的化合物和/或基团。
本文所用的术语“饱和的”指的是不具有任何碳-碳双键或碳-碳三键的化合物和/或基团。
本文所用的术语“不饱和的”指的是具有至少一个碳-碳双键或碳-碳三键的化合物和/或基团。
化合物和/或基团可以为部分不饱和或完全不饱和的。
本文所用的术语“脂族”指的是为直链或支链、但不是环状的化合物和/或基团(也称作“无环”或“开链”基团)。
本文所用的术语“环”指的是3-10个共价连接的原子、更优选3-8个共价连接的原子、仍更优选5-6个共价连接的原子的闭合环。环可以为脂环族环或芳族环。
本文所用的术语“脂环族环”指的是非芳族环的环。
本文所用的术语“碳环”指的是所有的环原子均为碳原子的环。
本文所用的术语“碳芳族环”指的是所有的环原子均为碳原子的芳族环。
本文所用的术语“杂环”指的是至少一个环原子为多价环杂原子的环，所述杂原子例如氮、磷、硅、氧、氧或硫，不过更常用的为氮、氧或硫。所述杂环优选具有1-4个杂原子。
本文所用的术语“环状化合物”指的是具有至少一个环的化合物。本文所用的术语“环基”指的是通过从环状化合物的环原子上除去氢原子得到的一价部分。
如果环状化合物具有两个或多个环，那么它们可以为稠合(例如萘、十氢萘等)、桥连(例如降冰片烷、金刚烷等)、螺(例如螺[3.3]庚烷)或其组合。具有一个环的环状化合物可以称作“单环”或“单核”，而具有两个或多个环的环状化合物可以称作“多环”或“多核”。
本文所用的术语“碳环化合物”指的是仅具有一个或多个碳环的环状化合物。
本文所用的术语“杂环化合物”指的是具有至少一个杂环的环状化合物。
本文所用的术语“芳族化合物”指的是具有至少一个芳族环的环状化合物。
本文所用的术语“碳芳族化合物”指的是仅具有碳芳族环的环状化合物。
本文所用的术语“杂芳族化合物”指的是具有至少一个杂芳族环的环状化合物。
本文所用的术语“单齿取代基”指的是具有一个共价连接点的取代基。
本文所用的术语“一价单齿取代基”指的是具有一个通过单键的共价连接点的取代基。这类取代基的实例包括卤素、羟基和烷基。
本文所用的术语“多价单齿取代基”指的是具有一个共价连接点、但通过双键或三键连接的取代基。这类取代基的实例包括氧代、亚氨基、亚烷基和次烷基。
本文所用的术语“二齿取代基”指的是具有两个共价连接点并作为两个其他部分之间的连接基的取代基。这类取代基的实例包括亚烷基和亚芳基。
取代基本文所用的术语“任选取代的”指的是可以未被取代或可以被取代的母体基团。
除非另有说明，本文所用的术语“取代的”指的是具有一个或多个取代基的母体基团。术语“取代基”在本文以常规意义使用且指的是与母体基团共价连接或如果合适与之稠合的化学部分。各种取代基是众所周知的且其形成和引入各种母体基团的方法也是众所周知的。
下文中更具体地描述取代基的实例。
烷基本文所用的术语“烷基”指的是通过从具有1-20个碳原子(除非另有说明)的烃化合物的碳原子上除去氢原子获得的一价部分，它可以为脂族或脂环族的且可以为饱和或不饱和的(例如部分不饱和的、完全不饱和的)。因此，术语“烷基”包括下述亚类链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基等。
就烷基而言，前缀(例如C1-4、C1-7、C1-20、C2-7、C3-7等)表示碳原子数或碳原子数的范围。例如，本文所用的术语“C1-4烷基”指的是具有1-4个碳原子的烷基。烷基的实例包括C1-4烷基(“低级烷基”)、C1-7烷基和C1-20烷基。应注意，第一个前缀可以根据其它限定改变，例如，对于不饱和的烷基，第一个前缀必须至少为2；对于环状烷基，第一个前缀必须至少为3等。
(未被取代的)饱和烷基的实例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)、丁基(C4)、戊基(C5)、己基(C6)、庚基(C7)、辛基(C8)、壬基(C9)、癸基(C10)、十一基(C11)、十二基(C12)、十三基(C13)、十四基(C14)、十五基(C15)和二十基(C20)。
(未被取代的)饱和直链烷基的实例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、正丁基(C4)、正戊基(戊基)(C5)、正-己基(C6)和正-庚基(C7)。
(未被取代的)饱和支链烷基的实例包括异丙基(C3)、异丁基(C4)、仲丁基(C4)、叔丁基(C4)、异戊基(C5)和新戊基(C5)。
链烯基本文所用的术语“链烯基”指的是具有一个或多个碳-碳双键的烷基。链烯基的实例包括C2-4链烯基、C2-7链烯基、C2-20链烯基。
(未被取代的)不饱和链烯基的实例包括但不限于乙烯基(乙烯基-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH＝CH-CH3)、2-丙烯基(烯丙基-CH-CH＝CH2)、异丙烯基(1-甲基乙烯基，-C(CH3)＝CH2)、丁烯基(C4)、戊烯基(C5)和己烯基(C6)。
炔基本文所用的术语“炔基”指的是具有一个或多个碳-碳三键的烷基。炔基的实例包括C2-4炔基、C2-7炔基、C2-20炔基。
(未被取代的)不饱和炔基的实例包括但不限于乙炔基(乙炔基，-C≡CH)和2-丙炔基(炔丙基，-CH2-C≡CH)。
环烷基本文所用的术语“环烷基”指的是同时也为环基的烷基，即通过从碳环化合物的碳环的脂环族环原子上除去氢原子获得的一价部分，所述碳环可以是饱和或不饱和的(例如部分不饱和的、完全不饱和的)，该部分具有3-20个碳原子(除非另有说明)，包括3-20个环原子。因此，术语“环烷基”包括亚类环烯基和环炔基。优选每个环具有3-7个环原子。环烷基的实例包括C3-20环烷基、C3-15环烷基、C3-10环烷基、C3-7环烷基。
环烷基的实例包括但不限于来源于下列基团的那些饱和单环烃化合物环丙烷(C3)、环丁烷(C4)、环戊烷(C5)、环己烷(C6)、环庚烷(C7)、甲基环丙烷(C4)、二甲基环丙烷(C5)、甲基环丁烷(C5)、二甲基环丁烷(C6)、甲基环戊烷(C6)、二甲基环戊烷(C7)、甲基环己烷(C7)、二甲基环己烷(C8)、_烷(C10)；不饱和单环烃化合物环丙烯(C3)、环丁烯(C4)、环戊烯(C5)、环己烯(C6)、甲基环丙烯(C4)、二甲基环丙烯(C5)、甲基环丁烯(C5)、二甲基环丁烯(C6)、甲基环戊烯(C6)、二甲基环戊烯(C7)、甲基环己烯(C7)、二甲基环己烯(C8)；饱和多环烃化合物苧烷(C10)、蒈烷(C10)、蒎烷(C10)、莰烷(C10)、降蒈烷(C7)、降蒎烷(C7)、降冰片烷(C7)、金刚烷(C10)、萘烷(十氢化萘)(C10)；不饱和多环烃化合物莰烯(C10)、苧烯(C10)、蒎烯(C10)；具有芳族环的多环烃化合物茚(C9)、二氢化茚(例如2，3-二氢-1H-茚)(C9)、四氢化萘(1，2，3，4-四氢化萘)(C10)、二氢苊(C12)、芴(C13)、phenalene(C3)、醋菲(acephenanthrene)(C15)、醋蒽(C16)、胆蒽(C20)。
亚烷基本文所用的术语“亚烷基”指的是通过从带有1-20个碳原子(除非另有说明)的烃化合物的脂族或脂环族碳原子上除去两个氢原子获得的二价单齿部分。亚烷基的实例包括C1-20亚烷基、C1-7亚烷基、C1-4亚烷基。
亚烷基的实例包括但不限于亚甲基(＝CH2)、亚乙基(＝CH-CH3)、亚乙烯基(＝C＝CH2)、亚异丙基(＝C(CH3)2)、亚环戊基。取代的亚烷基的实例为亚苄基(＝CH-Ph)。
次烷基(alkylidyne)本文所用的术语“次烷基”指的是通过从具有1-20个碳原子(除非另有说明)的烃化合物的脂族或脂环族碳原子上除去三个氢原子获得的三价单齿部分。次烷基的实例包括C1-20次烷基、C1-7次烷基、C1-4次烷基。
次烷基的实例包括但不限于次甲基(≡CH)和次乙基(≡C-CH3)。取代的次烷基的实例为次苄基(≡C-Ph)。
碳环基本文所用的术语“碳环基”指的是从碳环化合物的环原子上除去氢原子获得的一价部分，该部分具有3-20个碳原子(除非另有说明)。优选每个环具有3-7个环原子。
在这方面，前缀(例如C3-20、C3-7、C5-6等)表示环原子数或环原子数范围。例如，本文所用的术语“C5-6碳环基”指的是具有5或6个环原子的碳环基。
碳环基的实例包括C3-20碳环基、C3-10碳环基、C5-10碳环基、C3-7碳环基和C5-7碳环基。
碳环基的实例包括但不限于如上对环烷基所述的那些基团和如下对碳芳基所述的那些基团。
杂环基本文所用的术语“杂环基”指的是从杂环化合物的环原子上除去氢原子获得的一价部分，该部分具有3-20个碳原子(除非另有说明)，其中1-10个为环杂原子。优选每个环具有3-7个环原子，其中1-4个为环杂原子。
在这方面，前缀(例如C3-20、C3-7、C5-6等)表示环原子数或环原子数范围，无论是碳原子还是杂原子。例如，本文所用的术语“C5-6杂环基”指的是具有5或6个环原子的杂环基。杂环基的实例包括C3-20杂环基、C5-20杂环基、C3-15杂环基、C5-15杂环基、C3-12杂环基、C5-12杂环基、C3-10杂环基、C5-10杂环基、C3-7杂环基、C5-7杂环基和C5-6杂环基。
(非芳族)单环杂环基的实例包括但不限于来源于下列化合物的那些基团N1氮丙啶(C3)、氮杂环丁烷(C4)、吡咯烷(四氢吡咯)(C5)、吡咯啉(例如3-吡咯啉、2，5-二氢吡咯)(C5)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯)(C5)、哌啶(C6)、二氢吡啶(C6)、四氢吡啶(C6)、氮杂_(C7)；O1环氧乙烷(C3)、氧杂环丁烷(C4)、氧杂戊环(四氢呋喃)(C5)、氧杂环戊烯(二氢呋喃)(C5)、噁烷(四氢吡喃)(C6)、二氢吡喃(C6)、吡喃(C6)、氧杂_(C7)；S1硫杂丙环(C3)、硫杂丁环(C4)、硫杂茂烷(四氢噻吩)(C5)、硫杂己环(thiane)(四氢噻喃)(C6)、硫杂庚环(C7)；O2二氧戊环(C5)、二噁烷(C6)和二氧杂庚环(C7)；O3三噁烷(C6)；N2咪唑烷(C5)、吡唑烷(二唑烷)(C5)、咪唑啉(C5)、吡唑啉(二氢吡唑)(C5)、哌嗪(C6)；N1O1四氢噁唑(C5)、二氢噁唑(C5)、四氢异噁唑(C5)、二氢异噁唑(C5)、吗啉(C6)、四氢噁嗪(C6)、二氢噁嗪(C6)、噁嗪(C6)；N1S1噻唑啉(C5)、噻唑烷(C5)、硫代吗啉(C6)；N2O1噁二嗪(C6)；O1S1氧硫杂环戊烯(C5)和氧硫杂环己烷(噻噁烷)(C6)；和N1O1S1噁噻嗪(oxathiazine)(C6)。
取代的(非芳族)单环杂环基的实例包括那些来源于呈环状形式的糖的基团环状形式的糖类，例如呋喃糖(C5)，如阿拉伯呋喃糖、来苏呋喃糖、呋喃核糖和呋喃木糖；和吡喃糖(C6)，如异吡喃糖、阿卓吡喃糖、吡喃葡萄糖、吡喃甘露糖、古洛吡喃糖(gulopyranose)、艾杜吡喃糖(idopyranose)、吡喃半乳糖和塔罗吡喃糖(talopyranose)。
也为杂芳基的杂环基的实例为如下所述的芳基。
芳基本文所用的术语“芳基”指的是从芳族化合物的芳族环原子上除去氢原子获得的一价部分，该部分具有3-20个环原子(除非另有说明)。优选每个环具有5-7个环原子。
在这方面，前缀(例如C3-20、C5-7、C5-6等)表示环原子数或环原子数范围，无论是碳原子还是杂原子。例如，本文所用的术语“C5-6芳基”指的是具有5或6个环原子的杂环基。芳基的实例包括C3-20芳基、C5-20芳基、C5-15芳基、C5-12芳基、C5-10芳基、C5-7芳基、C5-6芳基、C5芳基和C6芳基。
作为在“碳芳基”中的环原子可以均为碳原子。碳芳基的实例包括C3-20碳芳基、C5-20碳芳基、C5-15碳芳基、C5-12碳芳基、C5-10碳芳基、C5-7碳芳基、C5-6碳芳基、C5碳芳基和C6碳芳基。
碳芳基的实例包括但不限于来源于下列化合物的那些基团苯(即苯基)(C6)、萘(C10)、薁(C10)、蒽(C14)、菲(C14)、并四苯(C18)和芘(C16)。
含有稠合环、其中至少一个为芳族环的芳基的实例包括但不限于来源于下列化合物的基团二氢化茚(例如2，3-二氢-1H-茚)(C9)、茚(C9)、异茚(C9)、四氢化萘(1，2，3，4-四氢化萘(C10)、二氢苊(C12)、芴(C13)、phenalene(C13)、醋菲(acephenanthrene)(C15)和醋蒽(C16)。
作为替代选择，作为在“杂芳基”中的环原子可以包括一个或多个杂原子。杂芳基的实例包括C3-20杂芳基、C5-20杂芳基、C5-15杂芳基、C5-12杂芳基、C5-10杂芳基、C5-7杂芳基、C5-6杂芳基、C5杂芳基和C6杂芳基。
单环杂芳基的实例包括但不限于来源于下列的那些基团N1吡咯(吡咯)(C5)、吡啶(吖嗪)(C6)；O1呋喃(氧杂环戊二烯)(C5)；S1噻吩(硫杂环戊二烯)(C5)；N1O1噁唑(C5)、异噁唑(C5)、异噁嗪(C6)；N2O1噁二唑(呋咱)(C5)；N3O1噁三唑(C5)；N1S1噻唑(C5)、异噻唑(C5)；N2咪唑(1，3-二唑)(C5)、吡唑(1，2-二唑)(C5)、哒嗪(1，2-二嗪)(C6)、嘧啶(1，3-二嗪)(C6)(例如胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶)、吡嗪(1，4-二嗪)(C6)；N3三唑(C5)、三嗪(C6)；和N4四唑(C5)。
含有稠合环的杂环基(其中的某些也为杂芳基)的实例包括但不限于来源于下列的C9杂环基(具有2个稠合环)苯并呋喃(O1)、异苯并呋喃(O1)、吲哚(N1)、异吲哚(N1)、中氮茚(N1)、二氢吲哚(N1)、异二氢吲哚(N1)、嘌呤(N4)(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、苯并咪唑(N2)、吲唑(N2)、苯并噁唑(N1O1)、苯并异噁唑(N1O1)、苯并二氧杂环戊烯(O2)、苯并呋咱(N2O1)、苯并三唑(N3)、苯并硫代呋喃(S1)、苯并噻唑(N1S1)、苯并噻二唑(N2S)；来源于下列的C10杂环基(具有2个稠合环)色烯(O1)、异色烯(O1)、苯并二氢吡喃(O1)、异苯并二氢吡喃(O1)、苯并二噁烷(O2)、喹啉(N1)、异喹啉(N1)、喹嗪(N1)、苯并噁嗪(N1O1)、苯并二嗪(N2)、吡啶并吡啶(N2)、喹喔啉(N2)、喹唑啉(N2)、噌啉(N2)、酞嗪(N2)、萘啶(N2)、蝶啶(N4)；来源于苯并二氮杂_(N2)的C11杂环基(具有2个稠合环)；来源于下列的C13杂环基(具有3个稠合环)咔唑(N1)、二苯并呋喃(O1)、二苯并噻吩(S1)、咔啉(N2)、_啶(N2)、吡啶并吲哚(N2)；和来源于下列的C14杂环基(具有3个稠合环)吖啶(N1)、呫吨(O1)、硫代呫吨(S1)、氧杂蒽烯(oxanthrene)(O2)、吩氧硫杂环己二烯(phenoxathiin)(O1S1)、吩嗪(N2)、吩噁嗪(N1O1)、吩噻嗪(N1S1)、噻蒽(S2)、菲啶(N1)、菲咯啉(N2)、吩嗪(N2)。
具有-NH-基形式的氮环原子的杂环基(包括杂芳基)可以为N-取代的，即作为-NR-。例如，吡咯可以为N-甲基取代的而得到N-甲基吡咯。N-取代基的实例包括但不限于C1-7烷基、C3-20杂环基、C5-20芳基和酰基。
具有-N＝基形式的氮环原子的杂环基(包括杂芳基)可以被取代成N-氧化物形式，即作为-N(→O)＝(也表示为-N (→O-)＝)。例如，喹啉可以被取代成喹啉N-氧化物；吡啶可以被取代成吡啶N-氧化物；苯并呋咱可以被取代成苯并呋咱N-氧化物(也称作苯并N-氧化苯并噁二唑(benzofuroxan))。
环状基团可以额外地在环碳原子上带有一个或多个氧代(＝O)基团。
这类基团的单环实例包括但不限于来源于下列的那些C5环戊酮、环戊烯酮、环戊二烯酮；C6环己酮、环己烯酮、环己二烯酮；O1呋喃酮(C5)、吡喃酮(C6)；N1吡咯烷酮(吡咯烷酮)(C5)、哌啶酮(哌啶酮)(C6)、哌啶二酮(C6)；N2咪唑烷酮(咪唑烷酮)(C5)、吡唑啉酮(吡唑啉酮)(C5)、哌嗪酮(C6)、哌嗪二酮(C6)、哒嗪酮(C6)、嘧啶酮(C6)(例如胞嘧啶)、嘧啶二酮(C6)(例如胸腺嘧啶、尿嘧啶)、巴比妥酸(C6)；
N1S1噻唑酮(C5)、异噻唑酮(C5)；NO噁唑啉酮(C5)。
这类基团的多环实例包括但不限于来源于下列的那些基团C9茚二酮；C10四氢萘酮、萘烷酮；C14蒽酮、菲酮；N1羟吲哚(C9)；O1苯并吡喃酮(例如香豆素、异香豆素、色酮)(C10)；N1O1苯并噁唑啉酮(C9)、苯并噁唑啉酮(C10)；N2喹唑啉二酮(C10)；苯并二氮杂_酮(C11)；苯并二氮杂_二酮(C11)；N46-羟基嘌呤(C9)(例如鸟嘌呤)。
在环碳原子上带有一个或多个氧代(＝O)基团的环状基团的更多实例包括但不限于来源于下列的那些基团环酐(环上的-C(＝O)-O-C(＝O)-)包括但不限于马来酐(C5)、琥珀酐(C5)和戊二酐(C6)；环碳酸酯(环上的-O-C(＝O)-O-)，如碳酸亚乙酯(C5)和碳酸1，2-亚丙酯(C5)；酰亚胺(环上的-C(＝O)-NR-C(＝O)-)包括但不限于琥珀酸亚胺(C5)、马来酰亚胺(C5)、苯邻二甲酰亚胺和戊二酰亚胺(C6)；内酯(环酯，环上的-O-C(＝O)-)包括但不限于β-丙内酯、γ-丁内酯、δ-戊内酯(2-哌啶酮)和ε-己内酯；内酰胺(环酰胺，环上的-NR-C(＝O)-)包括但不限于β-丙内酰胺(C4)、γ-丁内酰胺(2-吡咯烷酮)(C5)、δ-戊内酰胺(C6)和ε-己内酰胺(C7)；环氨基甲酸酯(环上的-O-C(＝O)-NR-)，如2-噁唑烷酮(C5)；环脲(环上的-NR-C(＝O)-NR-)，如2-咪唑烷酮(C5)和嘧啶-2，4-二酮(例如胸腺嘧啶、尿嘧啶)(C6)。
上述烷基、亚烷基、次烷基、杂环基和芳基无论是单独的还是另一个取代基的部分，其自身可以任选被一个或多个基团取代，所述基团选自它们自身和其它下述取代基。
氢-H，应注意，如果特定位置上的取代基为氢，那么它通常指的是在该位置上“未被取代的”的化合物。
卤素-F、-Cl、-Br和-I。
羟基-OH。
醚-OR，其中R为醚取代基，例如C1-7烷基(也称作下述的C1-7烷氧基)、C3-20杂环基(也称作C3-20杂环氧基)或C5-20芳基(也称作C5-20芳氧基)，优选C1-7烷基。
C1-7烷氧基-OR，其中R为C1-7烷基。C1-7烷氧基的实例包括但不限于-OMe(甲氧基)、-OEt(乙氧基)、-O(nPr)(正丙氧基)、-O(iPr)(异丙氧基)、-O(nBu)(正丁氧基)、-O(sBu)(仲丁氧基)、-O(iBu)(异丁氧基)和-O(tBu)(叔丁氧基)。
缩醛-CH(OR1)(OR2)，其中R1和R2独立地为缩醛取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基；或就“环”缩醛基而言，R1和R2与它们所连接的两个氧原子和它们所连接的碳原子共同形成具有4-8个环原子的杂环。缩醛基的实例包括但不限于CH(OMe)2、-CH(OEt)2和-CH(OMe)(OEt)。
半缩醛-CH(OH)(OR1)，其中R1为半缩醛取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。半缩醛的实例包括但不限于CH(OH)(OMe)和-CH(OH)(OEt)。
酮缩醇-CR(OR1)(OR2)，其中R1和R2如对缩醛所定义且R为非氢的酮缩醇取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酮缩醇基的实例包括但不限于-C(Me)(OMe)2、-C(Me)(OEt)2、-C(Me)(OMe)(OEt)、-CH(Et)(OMe)2、-C(Et)(OEt)2和-C(Et)(OMe)(OEt)。
半酮缩醇-CR(OH)(OR1)，其中R1为对半缩醛所定义的取代基且R为非氢的半酮缩醇取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。半酮缩醇基的实例包括但不限于-C(Me)(OH)(OMe)、-C(Et)(OH)(OMe)、-C(Me)(OH)(OEt)和-C(Et)(OH)(OEt)。
氧代(酮基，-酮)＝O。
硫酮(硫酮)＝S。
亚氨基(亚胺)＝NR，其中R为亚氨基取代基，例如氢、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选氢或C1-7烷基。酯基的实例包括但不限于＝NH、＝NMe、＝NEt和＝NPh。
甲酰基(醛，甲醛)-C(＝O)H。
酰基(酮基)-C(＝O)R，其中R为酰基取代基，例如C1-7烷基(也称作C1-7烷基酰基或C1-7烷酰基)、C3-20杂环基(也称作C3-20杂环基酰基)或C5-20芳基(也称作C5-20芳基酰基)，优选C1-7烷基。酰基的实例包括但不限于-C(＝O)CH3(乙酰基)、-C(＝O)CH2CH3(丙酰基)、-C(＝O)C(CH3)3(叔丁酰基)和-C(＝O)Ph(苯甲酰基，苯某酮)。
羧基(羧酸)-C(＝O)OH。
硫代羧基(硫代羧酸)-C(＝S)SH。
硫羟羧基(硫羟羧酸)-C(＝O)SH。
硫羰羧基(硫羰羧酸)-C(＝S)OH。
亚氨酸-C(＝NH)OH。
异羟肟酸-C(＝NOH)OH。
酯(羧酸酯、羧酸酯、氧基羰基)-C(＝O)OR，其中R为酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酯基的实例包括但不限于-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3和C(＝O)OPh。
酰氧基(反酯)-OC(＝O)R，其中R为酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酰氧基的实例包括但不限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph和-OC(＝O)CH2Ph。
酰胺基(氨基甲酰基、氨基甲酰、氨基羰基、甲酰胺)-C(＝O)NR1R2，其中R1和R2独立地为对氨基所定义的氨基取代基。酰胺基的实例包括但不限于-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NHCH2CH3和-C(＝O)N(CH2CH3)2以及R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环结构的酰氨基，所述的杂环结构例如为哌啶子基羰基、吗啉代羰基、硫代吗啉代羰基和哌嗪子基羰基。
酰基酰氨基(酰基氨基)-NR1C(＝O)R2，其中R1为酰胺取代基，例如氢、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选氢或C1-7烷基，且R2为酰基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选氢或C1-7烷基。酰基酰氨基的实例包括但不限于-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CH2CH3和-NHC(＝O)Ph。R1和R2可以一起形成环状结构，例如琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺基和邻苯二甲酰亚胺基 琥珀酰亚胺基马来酰亚胺基 邻苯二酰亚胺基硫代酰胺基(硫代氨基甲酰)-C(＝S)NR1R2，其中R1和R2独立地为对氨基所定义的氨基取代基。硫代酰胺基的实例包括但不限于-C(＝S)NH2、-C(＝S)NHCH3、-C(＝S)N(CH3)2和-C(＝S)NHCH2CH3。
脲基-N(R1)CONR2R3，其中R2和R3独立地为对氨基所定义的氨基取代基且R1为脲基取代基，例如氢、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选氢或C1-7烷基。脲基的实例包括但不限于-NHCONH2、-NHCONHMe、-NHCONHEt、-NHCONMe2、-NHCONEt2、-NMeCONH2、-NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe2和-NMeCONEt2。
胍基-NH-C(＝NH)NH2。
四唑基具有4个氮原子和1个碳原子的5元芳族环 氨基-NR1R2，其中R1和R2独立地为氨基取代基，例如氢、C1-7烷基(也称作C1-7烷基氨基或二-C1-7烷基氨基)、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选H或C1-7烷基；或就“环”氨基的情况而言，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成具有4-8个环原子的杂环。氨基可以为伯(-NH2)、仲(-NHR1)或叔(-NHR1R2)且阳离子形式的氨基可以为季(- NR1R2R3)。氨基的实例包括但不限于-NH2、-NHCH3、-NHC(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2和-NHPh。环氨基的实例包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代和硫代吗啉代。
亚氨基＝NR，其中R为亚氨基取代基，例如氢、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选H或C1-7烷基。亚氨基的实例包括但不限于＝NH、＝NMe和＝NEt。
脒(脒基)-C(＝NR)NR2，其中R各自为脒取代基，例如氢、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选H或C1-7烷基。脒基的实例包括但不限于-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NMe2和-C(＝NMe)NMe2。
硝基-NO2。
叠氮基-N3。
氰基(腈，甲腈)-CN。
氰酰基-OCN。
氰硫基(硫氰酰基)-SCN。
异硫氰基(异硫氰酰基)-NCS。
硫氢基(硫醇，巯基)-SH。
硫醚(硫化物)-SR，其中R为硫醚取代基，例如C1-7烷基(也称作C1-7烷硫基)、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。C1-7烷硫基的实例包括但不限于-SCH3和-SCH2CH3。
二硫化物-SS-R，其中R为二硫化物取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基(本文也称作C1-7烷基二硫化物)。C1-7烷基二硫化物的实例包括但不限于-SSCH3和-SSCH2CH3。
磺酸(磺基)-S(＝O)2OH、-SO3H。
磺酸酯(磺酸酯)-S(＝O)2OR，其中R为磺酸酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。磺酸酯基的实例包括但不限于-S(＝O)2OCH3和S(＝O)2OCH2CH3。
亚磺酸-S(＝O)OH、-SO2H。
亚磺酸酯(亚磺酸酯)-S(＝O)OR，其中R为亚磺酸酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。亚磺酸酯基的实例包括但不限于-S(＝O)OCH3和-S(＝O)OCH2CH3。
硫酸酯-OS(＝O)2OR，其中R为硫酸酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。硫酸酯基的实例包括但不限于-OS(＝O)2OCH3和-SO(＝O)2OCH2CH3。
砜(磺酰基)-S(＝O)2R，其中R为砜取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基，例如氟化或全氟化C1-7烷基。砜基的实例包括但不限于-S(＝O)2CH3(甲磺酰基，甲磺酰基)、-S(＝O)2CF3(三氟甲磺酰基)、-S(＝O)2CH2CH3(乙磺酰基)、-S(＝O)2C4F9(九氟丁磺酰基)、-S(＝O)2CH2CF3(三氟乙磺酰基)、-S(＝O)2Ph(苯基磺酰基，苯磺酰基)、4-甲基苯基磺酰基(对甲苯磺酰基)、4-氯苯基磺酰基(对氯苯磺酰基)、4-溴苯基磺酰基(对溴苯磺酰基)、4-硝基苯基磺酰基(对硝基苯基磺酰基)、2-萘磺酸酯(萘磺酰基)和5-二甲氨基-萘-1-基磺酸酯(1-二甲胺基萘-5-磺酰)。
锍化物(亚磺酰基，亚砜)-S(＝O)R，其中R为锍化物取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。锍化物基团的实例包括但不限于-S(＝O)CH3和-S(＝O)CH2CH3。
磺酰氧基-OS(＝O)2R，其中R为磺酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。磺酰氧基的实例包括但不限于-OS(＝O)2CH3(甲磺酸酯)和-OS(＝O)2CH2CH3(乙磺酸酯)。
亚磺酰氧基-OS(＝O)R，其中R为亚磺酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。亚磺酰氧基的实例包括但不限于-OS(＝O)CH3和-OS(＝O)CH2CH3。
磺氨基-NR1S(＝O)2OH，其中R1为如对氨基所定义的氨基取代基。磺氨基的实例包括但不限于-NHS(＝O)2OH和-N(CH3)S(＝O)2OH。
磺酰氨基-NR1S(＝O)2R，其中R1为如对氨基所定义的氨基取代基且R为磺酰氨基取代基。例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。磺酰氨基的实例包括但不限于-NHS(＝O)2CH3和-N(CH3)S(＝O)2C6H5。
亚磺酰氨基-NR1S(＝O)R，其中R1为如对氨基所定义的氨基取代基且R为亚磺酰氨基取代基、例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。亚磺酰氨基的实例包括但不限于-NHS(＝O)CH3和-N(CH3)S(＝O)C6H5。
氨磺酰基-S(＝O)NR1R2，其中R1和R2独立地为对氨基所定义的氨基取代基。氨基亚磺酰基的实例包括但不限于-S(＝O)NH2、-S(＝O)NH(CH3)、-S(＝O)N(CH3)2、-S(＝O)NH(CH2CH3)、-S(＝O)N(CH2CH3)2和-S(＝O)NHPh。
氨基磺酰基-S(＝O)2NR1R2，R1和R2独立地为对氨基所定义的氨基取代基。亚磺酰氨基的实例包括但不限于-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(CH3)、-S(＝O)2N(CH3)2、-S(＝O)2NH(CH2CH3)、-S(＝O)2N(CH2CH3)2和-S(＝O)2NHPh。
在许多情况中，取代基自身被取代。
例如，C1-7烷基可以被下列基团取代，例如羟基(也称作羟基-C1-7烷基)；卤素(也称作卤代-C1-7烷基)；氨基(也称作氨基-C1-7烷基)；羧基(也称作羧基-C1-7烷基)；C1-7烷氧基(也称作C1-7烷氧基-C1-7烷基)；C5-20芳基(也称作C5-20芳基-C1-7烷基)。
类似地，C5-20芳基可以被下列基团取代，例如羟基(也称作羟基-C5-20芳基)；卤素(也称作卤代-C5-20芳基)；氨基(也称作氨基-C5-20芳基，例如苯胺)；羧基(也称作羧基-C5-20芳基，例如苯甲酸)；C1-7烷基(也称作C1-7烷基-C5-20芳基，例如甲苯)；C1-7烷氧基(也称作C1-7烷氧基-C5-20芳基，例如苯甲醚)；C5-20芳基(也称作C5-20芳基-C5-20芳基，例如联苯)。
这类取代的取代基的这些和其它具体实例如下所述。
羟基-C1-7烷基本文所用的术语“羟基-C1-7烷基”指的是至少一个氢原子(例如1、2、3个)被羟基取代的C1-7烷基。这类基团的实例包括但不限于-CH2OH、-CH2CH2OH和-CH(OH)CH2OH。
卤代-C1-7烷基本文所用的术语“卤代-C1-7烷基”指的是至少一个氢原子(例如1、2、3个)被卤原子(例如F、Cl、Br、I)取代的C1-7烷基。如果一个以上氢原子被卤原子取代，那么卤原子可以独立地相同或不同。每个氢原子均可以被卤原子取代，在这种情况中，该基团可以便利地称作“C1-7全卤代烷基”。这类基团的实例包括但不限于-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CBr3、-CH2CH2F、-CH2CHF2和-CH2CF3。
氨基-C1-7烷基本文所用的术语“氨基-C1-7烷基”指的是至少一个氢原子(例如1、2、3个)被氨基取代的C1-7烷基。这类基团的实例包括但不限于-CH2NH2、-CH2CH2NH2和-CH2CH2N(CH3)2。
羧基-C1-7烷基本文所用的术语“羧基-C1-7烷基”指的是至少一个氢原子(例如1、2、3个)被羧基取代的C1-7烷基。这类基团的实例包括但不限于-CH2COOH和-CH2CH2COOH。
C1-7烷氧基-C1-7烷基本文所用的术语“C1-7烷氧基-C1-7烷基”指的是至少一个氢原子(例如1、2、3个)被C1-7烷氧基取代的C1-7烷基。这类基团的实例包括但不限于-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3和-CH2CH2OCH2CH3。
C5-20芳基-C1-7烷基本文所用的术语“C5-20芳基-C1-7烷基”指的是至少一个氢原子(例如1、2、3个)被C5-20芳基取代的C1-7烷基。这类基团的实例包括但不限于苄基(苯基甲基，PhCH2-)、二苯甲基(Ph2CH-)、三苯甲基(三苯基甲基，Ph3C-)、苯乙基(苯基乙基，Ph-CH2CH2-)、苯乙烯基(Ph-CH＝CH-)、肉桂基(Ph-CH＝CH-CH2-)。
羟基-C5-20芳基本文所用的术语“羟基-C5-20芳基”指的是至少一个氢原子(例如1、2、3个)被羟基取代的C5-20芳基。这类基团的实例包括但不限于来源于以下的那些苯酚、萘酚、邻苯二酚、间苯二酚、对苯二酚、连苯三酚、间苯三酚。
卤代-C5-20芳基本文所用的术语“卤代-C5-20芳基”指的是至少一个氢原子(例如1、2、3个)被卤素(例如F、CI、Br、I)取代的C5-20芳基。这类基团的实例包括但不限于卤代苯基(例如氟苯基、氯苯基、溴苯基或碘苯基，可以是邻位、间位或对位取代)、二卤代苯基、三卤代苯基、四卤代苯基和五卤代苯基。
C1-7烷基-C5-20芳基本文所用的术语“C1-7烷基-C5-20芳基”指的是至少一个氢原子(例如1、2、3个)被C1-7烷基取代的C5-20芳基。这类基团的实例包括但不限于甲苯基(来自甲苯)、二甲苯基(来自二甲苯)、_基(来自_)和异丙苯基(或枯基，来自异丙苯)和杜基(来自杜烯)。
羟基-C1-7烷氧基-OR，其中R为羟基-C1-7烷基。羟基-C1-7烷氧基的实例包括但不限于-OCH2OH、-OCH2CH2OH和-OCH2CH2CH2OH。
卤代-C1-7烷氧基-OR，其中R为卤代-C1-7烷基。卤代-C1-7烷氧基的实例包括但不限于-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCCl3、-OCBr3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2和-OCH2CF3。
羧基-C1-7烷氧基-OR，其中R为羧基-C1-7烷基。羧基-C1-7烷氧基的实例包括但不限于-OCH2COOH、-OCH2CH2COOH和-OCH2CH2CH2COOH。
C1-7烷氧基-C1-7烷氧基-OR，其中R为C1-7烷氧基-C1-7烷基。C1-7烷氧基-C1-7烷氧基的实例包括但不限于-OCH2OCH3、-OCH2CH2OCH3和-OCH2CH2OCH2CH3。
C5-20芳基-C1-7烷氧基-OR，其中R为C5-20芳基-C1-7烷基。这类基团的实例包括但不限于苄氧基、二苯甲基氧基、三苯甲基氧基、苯乙氧基、苯乙烯氧基和肉桂基氧基。
C1-7烷基-C5-20芳氧基-OR，其中R为C1-7烷基-C5-20芳基。这类基团的实例包括但不限于甲苯基氧基、二甲苯基氧基、_基氧基、枯烯基氧基和杜基氧基。
氨基-C1-7烷基-氨基本文所用的术语“氨基-C1-7烷基-氨基”指的是氨基-NR1R2，其中取代基R1或R2之一自身为氨基-C1-7烷基(-C1-7烷基-NR3R4)。氨基-C1-7烷基氨基可以由例如式-NR1-C1-7烷基-NR3R4表示。这类基团的实例包括但不限于式-NR1(CH2)nNR1R2的基团，其中n为1-6(例如-NHCH2NH2、-NH(CH2)2NH2、-NH(CH2)3NH2、-NH(CH2)4NH2、-NH(CH2)5NH2、-NH(CH2)6NH2)、-NHCH2NH(Me)、-NH(CH2)2NH(Me)、-NH(CH2)3NH(Me)、-NH(CH2)4NH(Me)、-NH(CH2)5NH(Me)、-NH(CH2)6NH(Me)、-NHCH2NH(Et)、-NH(CH2)2NH(Et)、-NH(CH2)3NH(Et)、-NH(CH2)4NH(Et)、-NH(CH2)5NH(Et)和-NH(CH2)6NH(Et)。
包括其它形式除非另有说明，上述内容包括这些取代基的众所周知的离子、盐、溶剂合物和被保护形式。例如，提及羧酸(-COOH)时还包括阴离子(羧酸盐)形式(-COO-)、其盐或溶剂合物以及常用的被保护形式。类似地，体积氨基时还包括氨基的质子化形式(-N HR1R2)、盐或溶剂合物，例如氨基的盐酸盐以及常用的被保护形式。类似地，体积羟基时还包括羟基的阴离子形式(-O-)、其盐或溶剂合物以及羟基的常用被保护形式。
异构体、盐、溶剂合物、被保护形式和前体药物某些化合物可以以一种或多种特定的几何、旋光、对映体、非对映体、差向异构、立体异构、互变、构象或端基异构的形式存在，包括但不限于顺式-和反式-形式；E-和Z-形式；c-、t-和r-形式；内向-和外向-形式；R-、S-和内消旋-形式；D-和L-形式；d-和l-形式；( )和(-)形式；酮基-、烯醇-和烯醇化物-形式；Syn-和anti-形式；顺错-和反错-形式；α-和β-形式；轴向和平伏形式；船-、椅-、扭-、信封-和半椅-式；及其组合，下文统称为“异构体”(或“异构形式”)。
注意除下述对互变形式所述外，特别从术语“异构体”中排除的有结构(或构造)异构体(即在原子之间的连接上而不是仅在原子的空间位置上不同的异构体)。例如，提及甲氧基-OCH3时，不应视为提及其结构异构体羟甲基-CH2OH。类似地，提及邻-氯苯基时，不应视为提及其结构异构体间-氯苯基。然而，提及结构类型可以适当包括属于该类型的结构异构体形式(例如C1-7烷基包括正丙基和异丙基；丁基包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；甲氧基苯基包括邻-、间-和对-甲氧基苯基)。
上述排除的内容不涉及互变形式，例如在下列互变体对中的例如酮-、烯醇-和烯醇化物-形式酮/烯醇(下示)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亚硝基/羟基偶氮和硝基/酸式-硝基。
酮烯醇 烯 化物注意术语“异构体”中特别包括具有一个或多个同位素取代基的化合物。例如，H可以为任意同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可以为任意同位素形式，包括12C、13C和14C；O可以为任意同位素形式，包括16O和13O；F可以为任意同位素形式，包括18F和19F等。
除非另有说明，提及特定化合物时包括所有这类异构体形式，包括其(完全或部分)外消旋物及其它混合物。制备(例如不对称合成)和分离(例如分级结晶和色谱方式)这类异构体形式的方法是本领域中公知的或易于通过修改本文教导的方法或公知方法、按照公知方式获得。
除非另有说明，提及特定化合物时还包括其离子、盐、溶剂合物和被保护形式，例如如下所述。
便利或理想的是制备、纯化和/或处理活性化合物的相应盐，例如药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例描述在Berge等1977“药学上可接受的盐”-《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci.)，66卷，1-19页中。
例如，如果化合物为阴离子或带有可以为阴离子的官能团(例如-COOH可以为-COO-)，那么可以与合适的阳离子成盐。合适的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子，如Na 和K ；碱土金属离子，如Ca2 和Mg2 ；和其它阳离子，如Al3 。合适的有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即NH4 )和取代的铵离子(例如NH3R 、NH2R2 、NHR3 、NR4 )。某些合适的取代的铵离子的实例来源于以下的那些乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇和氨基酸如赖氨酸和精氨酸。常用的季铵离子的实例为N(CH3)4 。
如果化合物为阳离子或带有可以为阳离子的官能团(例如-NH2可以为-NH3 )，那么可以与合适的阴离子成盐。合适的无机阴离子的实例包括但不限于来源于下列的那些盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。
合适的有机阴离子的实例包括但不限于来源于下列有机酸的那些2-乙酰氧基苯甲酸、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、苯基磺酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、甲苯磺酸和戊酸。合适的聚合有机阴离子的实例包括但不限于来源于下列聚合酸的那些单宁酸、羧甲基纤维素。
便利或理想的是制备、纯化和/或处理活性化合物的相应溶剂合物。本文所用的术语“溶剂合物”通常意义上指的是溶质(例如活性化合物、活性化合物的盐)和溶剂的复合物。如果溶剂为水，那么溶剂合物通常称作水合物，例如一-水合物、二-水合物、三-水合物等。
便利或理想的是制备、纯化和/或处理化学保护形式的活性化合物。本文所用的术语“化学保护形式”为通常的化学意义且指的是一个或多个活性官能团被保护以免在特定条件(例如pH、温度、照射、溶剂等)下发生不需要的化学反应的化合物。实际上，众所周知的化学方法被用于以可逆方式使官能团在特定条件下不发生反应，所述官能团否则将是反应性的。在化学保护形式中，一个或多个活性官能团为被保护的基团或保护基(也称作被掩蔽的或掩蔽基团或被封闭的或封闭基团)。通过保护活性官能团，可以进行涉及其他未被保护的活性官能团的反应，但不会影响被保护的基团；通常可以在随后的步骤中除去保护基而基本上不会影响分子的其余部分。参见例如《有机合成中的保护基》(Protective Groups in organicSynthesis)(T.Green和P.Wuts；第3版；John Wiley和Sons，1999)。
众多类型的这类“保护”、“封闭”或“掩蔽”方法在有机合成中广泛应用且众所周知。例如，可以将具有两个在特定条件下均可以是反应性的不等同的反应官能团的化合物衍生以使官能团之一“被保护”从而在该特定条件下不反应；如此保护的化合物可以用作仅有效地具有一个活性官能团的反应剂。在所需反应(涉及其他官能团)完全后，可以将被保护的基团“脱保护”而使其恢复到其原始官能度。
例如，羟基可以被保护为醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如为叔丁基醚；苄基、二苯甲基(二苯基甲基)或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲代甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基醚；或乙酰基酯(-OC(＝O)CH3、-OAc)。
例如，醛或酮基可以通过例如与伯醇反应被分别保护为缩醛(R-CH(OR)2)或酮缩醇(R2C(OR)2)，其中羰基(＞C＝O)被转化成二醚(＞C(OR)2)。通过使用大量过量的水在酸存在下水解易于使醛或酮再生。
例如，胺基可以被保护为例如酰胺(-NRCO-R)或氨基甲酸酯(-NRCO-OR)，例如甲基酰胺(-NHCO-CH3)；苄氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5，-NH-Cbz)；叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)3、-NH-Boc)；2-联苯基-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5、-NH-Bpoc)；9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)；6-硝基藜芦基氧基酰胺(-NH-Nvoc)；2-三甲代甲硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)；2，2，2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc)；烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc)；2-(苯基磺酰基)乙氧基酰胺(-NH-Psec)；或合适的情况(例如环胺类)下为硝基氧化物基团(＞N-O·)。
例如，羧酸基团可以被保护为酯，例如C1-7烷基酯(例如甲酯、叔丁酯)；C1-7卤代烷基酯(例如C1-7三卤代烷基酯)；三C1-7烷基甲硅烷基-C1-7烷基酯；或C5-20芳基-C1-7烷基酯(例如苄酯；硝基苄酯)；或为酰胺，例如甲酰胺。
例如，硫醇基可以被保护为硫醚(-SR)，例如苄基硫醚；乙酰氨基甲基醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)。
便利或理想的是制备、纯化和/或处理前体药物形式的活性化合物。本文所用的术语“前体药物”指的是在代谢(例如在体内)时产生所需活性化合物的化合物。一般来说，前体药物是非活性的或活性低于活性化合物，但可以提供有利的操作、施用或代谢特性。
例如，某些前体药物为活性化合物的酯(例如生理上可接受的代谢上不稳定的酯)。在代谢过程中，酯基(-C(＝O)OR)被裂解而产生活性药物。例如，可以通过酯化母体化合物上的任意羧酸部分(-C(＝O)OH)、随后脱保护而形成这类酯，如何适合的话预先保护存在于母体化合物上的任意其它活性基团。
这类代谢上不稳定的酯的实例包括式-C(＝O)OR的那些化合物，其中R为C1-7烷基(例如-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、-tBu)；C1-7氨基烷基(例如氨基乙基；2-(N，N-二乙氨基)乙基；2-(4-吗啉代)乙基)；和酰氧基-C1-7烷基(例如酰氧基甲基；酰氧基乙基；新戊酰氧基甲基；乙酰氧基甲基；乙酰氧基乙基；1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基氧基乙基；1-(苯甲酰氧基)乙基；异丙氧基-羰基氧基甲基；1-异丙氧基-羰基氧基乙基；环己基-羰基氧基甲基；1-环己基-羰基氧基乙基；环己氧基-羰基氧基甲基；1-环己氧基-羰基氧基乙基；(4-四氢吡喃氧基)羰基氧基甲基；
1-(4-四氢吡喃氧基)羰基氧基乙基；(4-四氢吡喃基)羰基氧基甲基；和1-(4-四氢吡喃基)羰基氧基乙基)。
此外，某些前体药物被酶促活化成活性化合物，或为经进一步化学反应产生活性化合物的化合物。例如，前体药物可以为糖衍生物或其它糖苷缀合物或可以为氨基酸酯衍生物。
首字母简略词为方便起见，使用众所周知的缩写表示许多化学部分，包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(nPr)、异丙基(iPr)、正丁基(nBu)、仲丁基(sBu)、异丁基(iBu)、叔丁基(tBu)、正-己基(nHex)、环己基(cHex)、苯基(Ph)、联苯基(biPh)、苄基(Bn)、萘基(naph)、甲氧基(MeO)、乙氧基(EtO)、苯甲酰基(Bz)和乙酰基(Ac)。
为方便起见，使用众所周知的缩写表示许多化学化合物，包括但不限于甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(i-PrOH)、甲基乙基酮(MEK)、醚或乙醚(Et2O)、乙酸(AcOH)、二氯甲烷(二氯甲烷，DCM)、乙腈(ACN)、三氟乙酸(TFA)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)和二甲亚砜(DMSO)。
合成本文描述了化学合成本发明化合物的几种方法。可以按照公知方式修改和/或改变这些方法以有利于合成本发明范围内的其它化合物。
方法A1-磺酰基-1H-吲哚的一般合成方法例如，在四丁基硫酸氢铵(TBAHS)存在下、例如在甲苯中用适当的磺酰氯化合物(R-SO2Cl)和氢氧化钠水溶液处理适当的1-未被取代的-1H-吲哚，得到相应的1-取代的1H-吲哚。这类方法的一个实例如下所述。
例如，在0℃下向剧烈搅拌的1-未被取代的-1H-吲哚(8.5mmol)和四丁基硫酸氢铵(TBAHS)(1.28mmol)在甲苯(25mL)中的溶液中加入50％的氢氧化钠水溶液(25mL)和磺酰氯化合物(12.8mmol)。将所得溶液在室温下搅拌16小时。此后，分离有机层并用1N HCl(2×25mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×25mL)、水(25mL)和盐水(25mL)洗涤并经MgSO4干燥、蒸发至干，得到所需的1-磺酰基-1H-吲哚。
方案1 方法B4，4-二甲氧基-环己-2，5-二烯酮的一般合成方法例如，在甲醇中、在氮气气氛中用碘苯二乙酸盐处理适当的4-甲氧基苯酚，得到相应的4，4-二甲氧基-环己-2，5-二烯酮。这类方法的一个实例如下所述。
例如，在0℃和氮气气氛中将4-甲氧基苯酚(40mmol)和二乙酸碘苯盐(14.3g，44mmol)在甲醇(150mL)中的溶液搅拌15分钟。将该溶液温至室温并持续搅拌30分钟。在真空中除去溶剂，得到所需产物。
方案2 方法C4-(1-磺酰基-1H-吲哚-2-基)-4-(羟基)-环己-2，5-二烯酮的一般合成方法用正丁基锂处理适当的1-磺酰基-1H-吲哚，随后添加适当的4，4-二甲氧基-环己-2，5-二烯酮，得到相应的4-(1-磺酰基-1H-吲哚-2-基)-4-(羟基)-环己-2，5-二烯酮。这类方法的一个实例如下所述。
例如，在氮气气氛中向-78℃下正丁基锂(3.3mL，1.6M在己烷中的溶液，5.2mmol)在四氢呋喃(THF)(7mL)中的搅拌溶液中滴加1-磺酰基-1H-吲哚(3.5mmol)在THF(7mL)中的溶液。添加后，将该溶液在-78℃下搅拌1.5小时。此后，在-78℃下将所得溶液通过导管加入到新近制备的4，4-二甲氧基-环己-2，5-二烯酮(0.54g，3.5mmol)在THF(14mL)中的搅拌溶液中。添加后，将该溶液在-78℃下搅拌2小时。此后，将所得溶液倾入盐水(25mL)并用CH2Cl2(3×25mL)提取。用水(3×20mL)、盐水(2×20mL)洗涤合并的有机层并经MgSO4干燥、过滤且蒸发至干。将深色油状物重新溶于丙酮(20mL)和10％乙酸水溶液(20mL)并在回流状态下加热1小时。此后，将该溶液冷却至室温并用CH2Cl2(3×25mL)萃取。用水(3×20mL)、盐水(2×20mL)洗涤合并的有机层并经MgSO4干燥、过滤并蒸发至干。通过快速柱色谱法纯化产物(4∶1己烷∶EtOAc)，得到所需产物。
方案3 方法D4，4-二甲氧基-4H-萘-1-酮的一般合成方法例如，在甲醇中、在氮气气氛中用碘苯二乙酸盐处理适当的4-甲氧基萘酚，得到相应的4，4二甲氧基-4H-萘-1-酮。这类方法的一个实例如下所述。
例如，在氮气气氛中将4-甲氧基萘酚(16mmol)和碘苯二乙酸盐(6.1g，19mmol)在甲醇(75mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。将所得深蓝色溶液倾入饱和NaHCO3溶液(75mL)，然后蒸发至减小体积。用CH2Cl2(3×75mL)提取蓝色油状物并用水(3×75mL)、盐水(2×75mL)洗涤有机层且经MgSO4干燥、过滤并蒸发至干(浴温＜40℃)，得到产物，为深蓝色半固体。
方案4 方法E4-(1-磺酰基-1H-吲哚-2-基)-4-(羟基)-环己-2，5-二烯酮的一般合成方法用正丁基锂处理适当的1-磺酰基-1H-吲哚，随后添加适当的4，4-二甲氧基-4H-萘-1-酮，得到相应于的4-(1-磺酰基-1H-吲哚-2-基)-4-(羟基)-4H-萘-1-酮。这类方法的一个实例如下所述。
例如，在氮气气氛中向-78℃下正丁基锂(3.3mL，1.6M在己烷中的溶液，5.2mmol)在THF(7mL)中的溶液中滴加1-磺酰基-1H-吲哚(3.5mmol)在THF(7mL)中的溶液。添加后，将该溶液在-78℃下搅拌1.5小时。此后，在-78℃下将所得溶液通过导管加入到新近制备的4，4二甲氧基-4H-萘-1-酮(3.5mmol)在THF(14mL)中的搅拌溶液中。添加后，将该溶液在-78℃下搅拌2小时。此后，将所得溶液倾入盐水(25mL)并用CH2Cl2(3×25mL)萃取。用水(3×20mL)、盐水(2×20mL)洗涤合并的有机层并经MgSO4干燥、过滤并蒸发至干。将深色油状物重新溶于丙酮(20mL)和10％乙酸水溶液(20mL)并在回流状态下加热1小时。此后，将该溶液冷却至室温并用CH2Cl2(3×25mL)萃取。用水(3×20mL)、盐水(2×20mL)洗涤合并的有机层并经MgSO4干燥、过滤并蒸发至干。通过快速柱色谱法纯化产物(4∶1己烷∶EtOAc)，得到所需产物。
方案5
方法F取代的芳基磺酰氯的一般制备方法例如，通过使适当取代的芳族化合物与氯磺酸反应，可以制备适用于上述方法的适当取代的芳基磺酰氯。这类方法的一个实例如下所述。
方案6 方法G氧基-取代的化合物的一般制备方法可以由相应的甲氧基化合物制备氧基-取代的-磺酰基化合物。例如，用例如在二氯甲烷中的三溴化硼可以使甲氧基化合物脱甲基化，且可以使所得羟基化合物与合适的烷基卤化合物、包括取代的烷基卤、如碘乙酸反应而得到相应的氧基-取代的-磺酰基化合物。这类方法的一个实例如下所述。
方案7
方法H氨基-取代的化合物的一般制备方法使用上述方法、由自身可以由商购可得的乙酰基氨基苯磺酰氯制备的相应的乙酰基-氨基化合物，可以制备氨基-取代的-磺酰基化合物。例如，可以例如通过用热的稀HCl水解将乙酰基-氨基化合物转化成游离氨基，并可以使所得羟基化合物与合适的烷基卤化合物、包括取代的烷基卤如氨基烷基碘反应，得到相应的氨基-取代的-磺酰基化合物。这类方法的一个实例如下所述。
方案8 方法I双-硫醇加合物的一般合成方法例如，在乙醇中、在三乙胺存在下用适当的硫醇(RSH)处理适当的1-磺酰基-1H-吲哚-2-基-醌醇，得到相应的二-硫醇加合物。这类方法的一个实例如下所述。
向醌醇(0.1g)在乙醇(5mL)中的溶液中加入硫醇(2.0当量)，随后加入三乙胺(0.1当量)。2小时后，在真空中除去溶剂并将残余物与二乙醚∶己烷(1∶1，5mL)一起搅拌。用滤器收集沉淀并在真空中干燥。
方案9 方法J一-硫醇加合物的一般合成方法例如在乙醇中用适当的硫醇(RSH)处理适当的1-磺酰基-1H-吲哚-2-基-醌醇，得到相应的一-硫醇加合物。这类方法的一个实例如下所述。
向醌醇(0.1g)在乙醇(5mL)中的溶液中加入硫醇(2.0当量)。2小时后，在真空中除去溶剂并将残余物溶于二乙醚(1mL)且通过柱色谱法纯化(硅胶，EtOAc∶己烷2∶8)。
方案10 应用本发明提供了活性化合物、具体而言是活性抗增殖剂、抗癌剂和/或硫氧还蛋白/硫氧还蛋白还原酶抑制剂。
本文所用的术语“活性”指的是能够例如抑制细胞增殖、治疗癌症、抑制硫氧还蛋白/硫氧还蛋白还原酶的化合物且特别包括具有内在活性的化合物(药物)以及这类化合物的前体药物，这些前体药物自身可以几乎不表现出或没有内在活性。
本领域技术人员能够容易地测定候选化合物是否具有活性。例如，可方便地用于评价特定化合物所提供的活性的试验法描述在下文的实施例中。
抗增殖应用本发明还提供了活性化合物，它们(a)调节(例如抑制)细胞增殖；(b)抑制细胞周期发展；(c)促进编程性细胞死亡；或(d)它们中一种或多种的组合。
因此，本发明还提供了在体外或体内(a)调节(例如抑制)细胞增殖、(b)抑制细胞周期发展、(c)促进编程性细胞死亡或(d)它们中一种或多种的组合的方法，包括使细胞接触(例如使细胞暴露于)有效量的本文所述的活性化合物。
本领域技术人员能够容易地测定候选化合物是否可以调节(例如抑制)细胞增殖等。例如，可方便地用于评价特定化合物所提供的活性的试验法描述在下文的实施例中。
例如，可使细胞样品(例如来自肿瘤)在体外生长并使活性化合物接触所述细胞，观察化合物对这些细胞的作用。作为“作用”的实例，可以确定细胞的形态学状态(例如存活或死亡等)。如果发现活性化合物对细胞发挥影响，则可将其用作该化合物在治疗携带相同细胞类型细胞患者的方法中的功效的预后或诊断标记。
本发明进一步提供了抗增殖剂。本文所用的术语“抗增殖剂”指的是治疗增殖性病症的化合物(即可用于治疗增殖性病症的化合物)。
本领域技术人员能够容易地测定候选化合物是否可以治疗任意特定细胞类型的增殖性病症。例如，可方便到用于评价特定化合物所提供的活性的试验法描述在下文的实施例中。
术语“细胞增殖”、“增殖性病症”、“增殖性疾患”和“增殖性疾病”在本文中可以互换使用且指的是不需要的或无法控制的过多或异常细胞的细胞增殖，而这是不期望的，如肿瘤性或增生性生长，无论是在体外还是在体内。
增殖性病症的实例包括但不限于良性、恶化前和恶性细胞增殖，包括但不限于瘤和肿瘤(例如组织细胞瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、骨瘤)、癌症(例如肺癌、小细胞肺癌、胃肠癌、肠癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、脑癌、肉瘤、骨肉瘤、卡波西肉瘤、黑素瘤)、白血病、银屑病、骨病、纤维增殖性疾患(例如结缔组织)和动脉粥样硬化。
在一个实施方案中，所述增殖性疾病为结肠癌或肾癌。
在一个实施方案中，所述增殖性疾病为结肠癌。
在一个实施方案中，所述增殖性疾病为肾癌。
在一个实施方案中，所述增殖性疾病为黑素瘤。
可以治疗任意类型的细胞，包括但不限于肺、胃肠(包括例如肠、结肠)、乳腺(乳房)、卵巢、前列腺、肝脏(肝)、肾(肾脏)、膀胱、胰、脑和皮肤。
在一个实施方案中，所述细胞为结肠细胞(例如结肠肿瘤细胞、结肠癌细胞)或肾脏细胞(例如肾肿瘤细胞、肾癌细胞)。
在一个实施方案中，所述细胞为结肠细胞(例如结肠肿瘤细胞、结肠癌细胞)。
在一个实施方案中，所述细胞为肾脏细胞(例如肾肿瘤细胞、肾癌细胞)。
在一个实施方案中，所述细胞为黑素瘤细胞。
抗癌应用本发明的抗增殖化合物具有治疗癌症的应用且由此本发明进一步提供了抗癌剂。
本文所用的术语“抗癌剂”指的是治疗癌症的化合物(即可用于治疗癌症的化合物)。
本领域技术人员能够容易地测定候选化合物是否可以治疗任意特定细胞类型的癌性病症。例如，可方便地用于评价特定化合物所提供的活性的试验法描述在下文的实施例中。
抗癌作用可以通过一种或多种机制产生，包括但不限于调节细胞增殖、抑制细胞周期发展、抑制血管生成(新血管形成)、抑制转移(肿瘤从其源头扩散)、抑制侵入(肿瘤细胞扩散入邻近的正常结构)或促进编程性细胞死亡(程序性细胞死亡)。
硫氧还蛋白/硫氧还蛋白还原酶应用本发明还提供了抑制硫氧还蛋白/硫氧还蛋白还原酶活性的化合物。
本文所用的术语“抑制硫氧还蛋白/硫氧还蛋白还原酶”包括抑制硫氧还蛋白/硫氧还蛋白还原酶活性；抑制硫氧还蛋白/硫氧还蛋白还原酶复合物形成；和抑制硫氧还蛋白/硫氧还蛋白还原酶复合物的活性。
本领域技术人员能够容易地测定候选化合物是否抑制硫氧还蛋白/硫氧还蛋白还原酶活性。例如，可方便地用于评价特定化合物所提供的硫氧还蛋白/硫氧还蛋白还原酶抑制的试验法描述在下文的实施例中。
因此，本发明还提供了抑制细胞中硫氧还蛋白/硫氧还蛋白还原酶的方法，包括使所述细胞接触(例如使所述细胞暴露于)有效量的活性化合物。该方法可于体外或体内实施。在一个实施方案中，所述方法在体外进行。在一个实施方案中，所述方法在体内进行。优选将活性化合物制成药学上可接受的组合物形式。
本发明还提供了属于抗-硫氧还蛋白/硫氧还蛋白还原酶活性剂且治疗由硫氧还蛋白/硫氧还蛋白还原酶介导的病症的活性化合物。
本文所用的术语“由硫氧还蛋白/硫氧还蛋白还原酶介导的病症”指的是其中硫氧还蛋白/硫氧还蛋白还原酶和/或硫氧还蛋白/硫氧还蛋白还原酶的作用对例如该病症的发作、发展、表达等是重要或必需的病症或已知由硫氧还蛋白/硫氧还蛋白还原酶抑制剂治疗的病症。
硫氧还蛋白是含有保守-Trp-Cys-Gly-Pro-Cys-Lys-氧化还原催化位点的遍在蛋白质。哺乳动物硫氧还蛋白家族成员包括硫氧还蛋白-1(Trx1)、线粒体硫氧还蛋白-2(Trx2)和较大硫氧还蛋白-类蛋白p32TrXL。硫氧还蛋白被NADPH和硫氧还蛋白还原酶还原且又还原蛋白质上氧化的半胱氨酸基团。当硫氧还蛋白水平升高时，细胞生长和对程序性细胞死亡正常机制的抵抗增加。在许多人原发性癌中观察到的硫氧还蛋白水平与正常组织相比的增加似乎对癌细胞生长增加和化疗抵抗增加起一定作用。硫氧还蛋白增加细胞生长的机制包括对DNA合成还原当量的提供增加、活化调节细胞生长的转录因子和增加细胞对其它细胞因子和生长因子的敏感性。硫氧还蛋白抑制编程性细胞死亡的机制目前正在阐明。由于其在刺激癌细胞生长和作为编程性细胞死亡抑制剂的作用，所以硫氧还蛋白提供了治疗和预防癌症的药物研发的靶标。参见例如Powiso等2000的综述论文及其中引述的参考文献。
硫氧还蛋白首先于1964年作为来自大肠杆菌的小氧化还原蛋白被描述。1967年将哺乳动物硫氧还蛋白报导为存在于大鼠Novikoff肝细胞中的氧化还原蛋白。硫氧还蛋白随后以其它名称被重新发现，包括(i)成人T细胞白血病衍生因子(ADF)，即由人T-嗜淋巴细胞1型病毒(HTLV1)-感染的T细胞产生的白细胞介素-2(IL-2)受体-诱导因子；和(ii)早期妊娠因子，即妊娠动物血清中的复合物部分，其增加淋巴细胞与异种血细胞结合的补体依赖性抑制。当正确推定的硫氧还蛋白的氨基酸序列公布时，这些蛋白质显示是相同的，它们目前均称作硫氧还蛋白(Trx)。还描述了硫氧还蛋白的截短形式嗜酸性粒细胞细胞毒性强化因子。
硫氧还蛋白族蛋白质中的成员具有作为保守催化位点的-Trp-Cys-Gly-Pro-Cys-Lys-，它通过将还原当量转移至二硫化物底物(X-S2)进行可逆氧化，得到半胱氨酸-二硫化物(Trx-S2)形式。氧化的硫氧还蛋白被NADPH-依赖性黄素蛋白硫氧还蛋白还原酶(TR)还原回半胱氨酸-硫醇形式[Trx-(SH)2]。
Trx-(SH)2 X-S2_Trx-S2 X(SH)2
哺乳动物硫氧还蛋白还原酶为同型二聚化的含有黄素腺嘌呤二核苷酸的蛋白质，它具有次末端C-末端硒代半胱氨酸(SeCys)残基。硫氧还蛋白还原酶的保守氧化还原催化位点-Cys-Val-Asn-Val-Gly-Cys-以与硫氧还蛋白基本相同的方式经历可逆氧化还原。尽管硒代半胱氨酸对哺乳动物硫氧还蛋白还原酶的完整活性而言是必需的，但是不含硒代半胱氨酸的细菌硫氧还蛋白还原酶可以相对有效地还原人硫氧还蛋白。迄今为止，已经克隆了两种人硫氧还蛋白还原酶，即主要在细胞溶胶中发现的TR1和带有推定的线粒体输入序列的TR2。
已经克隆了两种形式的硫氧还蛋白硫氧还蛋白-1(Trx-1)和硫氧还蛋白2(Trx-2)。人Trx-1是104个氨基酸的分子量为12kDa的蛋白质，它含有两个在所有硫氧还蛋白中发现的催化位点Cys残基-Trp-Cys32-Gly-Pro-Cys35-Lys-以及未在细菌硫氧还蛋白中发现的三个其它Cys残基Cys62、Cys69和Cys73。已经克隆了来自大量其它哺乳动物种类的Trx-1，包括小鸡、大鼠、小鼠和牛。
硫氧还蛋白作为生长因子和抗氧化剂、辅因子、转录因子调节剂和编程性细胞死亡抑制剂而发挥多种作用。
使用各种人原发性肿瘤进行的研究已经证实与相应正常组织中的水平相比，硫氧还蛋白在肿瘤中被过度表达。近期使用石蜡包埋的组织切片进行的免疫组织化学研究已经证实硫氧还蛋白表达在半数以上的人原发性胃癌中增加。硫氧还蛋白水平表现出与通过核增殖抗原确定的细胞增殖具有高度显著的正性相关性(p＜0.001)以及和末端脱氧核苷酸转移酶试验测定的编程性细胞死亡具有高度显著性负性相关性(p＜0.001)。通过基因表达(SAGE)技术的顺序分析进行的人正常结肠上皮和结肠直肠癌中的49,000个人基因转录物的比较揭示了548种差异表达的转录物。硫氧还蛋白mRNA在结肠癌细胞系中增加2-倍且在结肠肿瘤中增加4-倍。
据报导正常个体中为10-80ng/ml(0.86.6nM)的硫氧还蛋白的血浆和血清水平在患有肝细胞癌的患者中几乎升高2-倍且在手术摘除肿瘤后下降。血清硫氧还蛋白在患有其它形式的肝病如慢性肝炎或肝硬化的患者中没有升高。
硫氧还蛋白的生长刺激和转化作用以及它由大量人原发性肿瘤过度表达的发现提高了硫氧还蛋白作为导致侵害性肿瘤生长和患者预后差的因素的可能性。因为还证实硫氧还蛋白抑制大量抗癌药导致的编程性细胞死亡并且是抗某些抗癌药的细胞毒性作用的原因，因此硫氧还蛋白增加可能是抗化疗的原因。这些发现使得硫氧还蛋白成为研发抑制癌细胞生长药物的具有吸引力的靶标。已经鉴定了几种这类化合物。它们包括PX-12(1-甲基羟丙基2-咪唑酰基二硫化物)，其被鉴定为硫氧还蛋白与Cys73残基结合的抑制剂。PX-12对各种细胞系的生长抑制的中位IC50为8.1μM。已经证实PX-12对scid小鼠中的人肿瘤异种移植物具有体内抗肿瘤活性且在min(多发性肠瘤形成)小鼠中具有化学预防活性，该min小鼠具有家族性腺瘤息肉病中观察到的APC基因的种系突变。化合物PX-12在NCI 60人肿瘤细胞系组中的生长抑制作用与硫氧还蛋白mRNA的表达显著相关。已经用COMPARE程序从国家癌症研究院测试的50,000个以上化合物中鉴定了几种其它的硫氧还蛋白抑制剂，它们在60种人肿瘤细胞系组中具有与PX-12相似的细胞杀伤活性模式。这些化合物之一NSC-131233(2，5-双[(二甲氨基)甲基]环戊酮)为硫氧还蛋白的不可逆抑制剂，Ki为1.0μM。
硫氧还蛋白是小氧化还原蛋白质家族中的成员，其功能包括调节细胞生长、程序性细胞死亡和生物体发育。当硫氧还蛋白水平在细胞中升高时，存在细胞生长增加和抗程序性细胞死亡正常机制。在许多人原发性癌症中观察到的硫氧还蛋白水平相比正常组织的升高可能是导致癌细胞生长增加和抗化疗药的起作用的因素。在癌细胞中硫氧还蛋白增加的机制目前仍然不了解。由于其作为细胞生长刺激剂和编程性细胞死亡抑制剂的作用，所以硫氧还蛋白是研发治疗且可能是预防癌症的药物的靶标。
治疗方法等本发明进一步提供了治疗例如下列病症的方法增殖性病症、癌症、硫氧还蛋白/硫氧还蛋白还原酶介导的病症、已知由硫氧还蛋白/硫氧还蛋白还原酶抑制剂治疗的病症或本文所述的其它病症，包括向需要治疗的受治疗对象施用治疗有效量的活性化合物、优选药物组合物形式的活性化合物。
本发明进一步提供了用于治疗人或动物体的方法中的活性化合物，例如治疗增殖性病症、癌症、硫氧还蛋白/硫氧还蛋白还原酶介导的病症、已知由硫氧还蛋白/硫氧还蛋白还原酶抑制剂治疗的病症或本文所述的其它病症。
本发明进一步提供了活性化合物在制备例如用于治疗下列病症的药物中的用途增殖性病症、癌症、硫氧还蛋白/硫氧还蛋白还原酶介导的病症、已知由硫氧还蛋白/硫氧还蛋白还原酶抑制剂治疗的病症或本文所述的其它病症。
治疗本文上下文在治疗病症中所用的术语“治疗”一般指的是治疗和疗法，无论是对人还是对动物(例如在兽医应用中)，其中获得了某些所需的治疗作用、例如抑制病症发展，且包括病症的发展速度减缓、病症的发展速度停止、改善病症和治愈疾病。还包括作为预防性措施的的治疗(即预防)。
本文所用的术语“治疗有效量”指的是活性化合物或物质、包含活性化合物的组合物或剂型有效产生一定所需治疗作用的与合理有益/危害比相当的用量。
术语“治疗”包括联合治疗和疗法，其中例如依次或同时联合两种或多种治疗或疗法。治疗和疗法的实例包括但不限于化疗(施用活性剂，包括例如药物、抗体(例如免疫疗法)、前体药物(例如光动力疗法、GDEPT、ADEPT等)；手术；放疗；和基因疗法。
例如，在一个实施方案中，治疗为使用本文所述的化合物与顺铂的联合治疗。
活性化合物也可以如上所述用于联合疗法，即与其他活性剂例如细胞毒性剂联用。
其它用途活性化合物还可以用作细胞培养物添加剂以抑制硫氧还蛋白/硫氧还蛋白还原酶，例如以便调节体外细胞增殖。
活性化合物还可以用作体外试验的组成部分，例如以便测定候选宿主是否能够得益于使用所述化合物的治疗。
活性化合物还可以用作例如试验中的标准物，以便鉴定其它活性化合物、其它抗增殖剂、抗癌剂、硫氧还蛋白/硫氧还蛋白还原酶抑制剂等。
试剂盒本发明的一个方面涉及试剂盒，包括(a)优选在合适容器中提供和/或具有合适包装的活性组分；和(b)使用说明，例如有关如何施用所述活性化合物的书面说明。
书面说明还可以包括活性组分为合适的治疗手段所针对的适应征的列表。
施用途径活性化合物或包括活性化合物的药物组合物可以通过任意便利的施用途径、无论是全身/外周或局部(即在所需作用部位)施用于受治疗对象。
施用途径包括但不限于口服(例如通过吞咽)、口含、舌下、透皮(包括例如通过贴剂、硬膏剂等)；透粘膜(包括例如通过贴剂、硬膏剂等)；鼻内(例如通过喷鼻剂)；眼部(例如通过滴眼剂)；肺部(例如通过吸入或吹入疗法，例如通过气雾剂，例如通过口腔或鼻)；直肠(例如通过栓剂或灌肠剂)；阴道(例如通过阴道栓)；胃肠外，例如通过注射、包括皮下、真皮内、肌内、静脉内、动脉内、心脏内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内；通过植入贮库(depot)或贮器(reservior)，例如通过皮下或肌内植入。
受治疗对象受治疗对象可以为原核生物(例如细菌)或真核生物(例如原生生物(protoctista)、真菌、植物、动物)。
受治疗对象可以为动物、哺乳动物、有胎盘的哺乳动物、有袋动物(例如袋鼠、袋熊)、单孔目动物(例如鸭嘴兽)、啮齿动物(例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠(例如小鼠)、兔形目动物(例如家兔)、鸟类(例如鸟)、犬科动物(例如狗)、猫科动物(例如猫)、马科(例如马)、猪科(例如猪)、绵羊(例如绵羊)、牛(例如母牛)、灵长类、猿(例如猴或猿)、猴(例如狨猴、狒狒)、猿(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或人。
此外，受治疗对象可以为其任意发育形式，例如孢子、种子、卵、幼虫、蛹或胎儿。
制剂尽管可以单独施用活性化合物，但是优选将其制成药物制剂(例如组合物、制备物、药剂)，它包含至少一种如上所述的活性化合物与一种或多种其他本领域技术人员众所周知的药学上可接受的成分，包括但不限于药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、佐剂、填充剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂(例如湿润剂)、掩蔽剂、着色剂、调味剂和甜味剂。制剂可以进一步包括其它活性剂，例如其它治疗或预防活性剂。
因此，本发明进一步提供了如上所述的药物组合物和制备药物组合物的方法，所述方法包括混合至少一种如上所述的活性化合物与一种或多种其它本领域技术人员众所周知的药学上可接受的成分，例如载体、稀释剂、赋形剂等。如果制成分散单位(例如片剂等)，那么每一单位含有预定量(剂量)的活性化合物。
本文所用的术语“药学上可接受的”指的是在合理医学判断范围内适用于接触所述受治疗对象(例如人)的组织而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症的与合理的有益/危害比相当的化合物、组分、物质、组合物、剂型等。每一种载体、稀释剂、赋形剂等还必须在与制剂中其它组分相容的意义上是“可接受的”。
合适的载体、稀释剂、赋形剂等可见于标准药学教科书中，例如《Remington氏药物科学》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第18版，Mack出版公司，Easton，Pa.，1990；和《药物赋形剂手册》(Handbookof Pharmaceutical Excipients)，第2版，1994。
可以通过制药领域众所周知的任意方法制备制剂。这类方法包括使活性化合物与构成一种或多种辅助组分的载体相互接触混合的步骤。一般来说，通过均匀和紧密地将活性化合物与载体(例如液体载体、细碎的固体载体等)混合且如果需要然后使产物成形来制备制剂。
可以制备提供快速或缓慢释放、即刻、延迟、定时或持续释放或其组合的制剂。
制剂可以合适地为液体、溶液(例如水溶液、非水溶液)、混悬液(例如含水混悬液、非水混悬液)、乳剂(例如水包油型、油包水型)、酏剂、糖浆剂、干药糖剂、漱口剂、滴剂、片剂(包括例如包衣片)、颗粒、粉剂、糖锭、锭剂(losenge)、胶囊(包括例如硬和软明胶胶囊)、扁囊剂、丸剂、安瓿、大丸剂、栓剂、阴道栓、酊剂、凝胶、糊剂、软膏、霜剂、洗剂、油剂、泡沫、喷雾剂、合剂或气雾剂。
制剂可以合适地制成贴剂、橡皮膏、绷带、敷料等，它们浸渍有一种或多种活性化合物和任选的一种或多种药学上可接受的组分，包括例如透入、渗透和吸收促进剂。制剂还可以适当地制成贮库或贮器。
可以将活性化合物溶于、悬浮于一种或多种其它药学上可接受的组分中或与之混合。可以将活性化合物制成脂质体或其它微粒，它们被设计成使活性化合物例如靶向至血液成分或一种或多种器官。
适合于口服施用(例如通过吞咽)的制剂包括液体、溶液(例如水溶液、非水溶液)、混悬液(例如含水混悬液、非水混悬液)、乳剂(例如水包油型、油包水型)、酏剂、糖浆剂、药糖剂、片剂、颗粒、粉剂、胶囊、扁囊剂、丸剂、安瓿、大丸剂。
适合于口含施用的制剂包括漱口剂、糖锭、锭剂以及贴剂、橡皮膏、贮库剂和贮器剂。糖锭一般包括在调味基质、通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性化合物。锭剂一般包含在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性化合物。漱口剂一般包含在适合液体载体中的活性化合物。
适合于舌下施用的制剂包括片剂、糖锭、锭剂、胶囊和丸剂。
适合于口服透粘膜施用的制剂包括液体、溶液(例如水溶液、非水溶液)、混悬液(例如含水混悬液、非水混悬液)、乳剂(例如水包油型、油包水型)、漱口剂、糖锭、锭剂以及贴剂、橡皮膏、贮库剂和贮器剂。
适合于非口服透粘膜施用的制剂包括液体、溶液(例如水溶液、非水溶液)、混悬液(例如含水混悬液、非水混悬液)、乳剂(例如水包油型、油包水型)、栓剂、阴道栓、凝胶、糊剂、软膏、霜剂、洗剂、油剂以及贴剂、橡皮膏、贮库剂和贮器剂。
适合于透皮施用的制剂包括凝胶、糊剂、软膏、霜剂、洗剂和油以及贴剂、橡皮膏、绷带、敷料、贮库剂和贮器剂。
可以通过常规方式、例如任选使用一种或多种辅助成分压制或模制来制备片剂。通过在合适的机器中压制自由流动形式如粉末或颗粒形式的活性组分来制备压制片，任选混有一种或多种粘合剂(例如聚维酮、明胶、阿拉伯胶、山梨醇、黄蓍胶、羟丙甲基纤维素)、填充剂或稀释剂(例如乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、硅石)、崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸)、调味剂、增味剂和甜味剂。可以通过在合适的机器中模压以惰性液体稀释剂润施的粉状化合物混合物来制备模制片。可以任选给片剂包衣或刻痕且可以将其配制成使其中的活性化合物缓释或控释，其中使用例如不同比例的羟丙甲基纤维素以提供所需的释药特性。片剂可以任选具有包衣例如以影响释放，例如具有肠溶包衣层以便在肠部分而不是在胃中进行释放。
软膏一般由活性化合物和链烷或水混溶性软膏基质制备。
霜剂一般由活性化合物和水包油型霜剂基质制备。如果需要，霜剂基质的水相可以包括例如至少约30％w/w的多元醇，即具有两个或多个羟基的醇，如丙二醇、丁烷-1，3-二醇、甘露糖醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇及其混合物。局部用制剂可以理想地包括促进活性化合物通过皮肤或其它受累区域吸收或透入的化合物。这类皮肤渗透促进剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。
乳剂一般由活性化合物和油相制备，该油相任选仅包括乳化剂(或者称作emulgent)或它可以包括至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油二者的混合物。优选包括亲水性乳化剂与起稳定剂作用的亲脂性乳化剂。还优选同时包括油和脂肪。一种或多种乳化剂与或不与稳定剂一起构成所谓的乳化蜡且该蜡与油和/或脂肪构成所谓的乳化软膏基质，该基质形成霜剂的油分散相。
合适的乳化剂和乳剂稳定剂包括Tween 60、Span 80、十六醇十八醇混合物、肉豆蔻醇、甘油单硬脂酸酯和十二烷基硫酸钠。对用于制剂的合适的油或脂肪的选择基于获得所需的化妆品特性，因为活性化合物在可能用于药物乳剂的大部分油中的溶解度可能极低。因此，霜剂应优选为不油腻、不染色且耐洗的产品，具有适宜稠度，以避免从管或其它容器中渗漏。可以使用直链或支链的一-或二元烷基酯，如异己二酸二酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子油脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己基酯或称作Crodamol CAP的支链酯的掺合物，最后三种是优选的酯。它们可以单独或以组合方式使用，这取决于所需的特性。作为替代选择，可以使用高熔点脂质，如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
适合于鼻内施用的其中载体为液体的制剂包括例如喷鼻剂、滴鼻剂，或用雾化通过气雾剂施用，该制剂包含活性化合物的水溶液或油溶液。
适合于鼻内施用的其中载体为固体的制剂包括例如那些制成粒度例如为约20微米至约500微米粗粉的制剂，其以这样的方式施用采用鼻吸，即通过从保持接近鼻部的粉末容器中快速吸入通过鼻通道进行施用。
适合于肺部施用的制剂(例如通过吸入或吹入疗法)包括那些加压包装中的气雾喷雾剂形式的制剂，其中使用合适的抛射剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。
适合于眼部施用的制剂包括滴眼液，其中将活性化合物溶于或悬浮于合适的载体中、尤其是用于活性化合物的含水溶剂中。
可以将适合于直肠施用的制剂制成含有合适基质的栓剂，所述基质包含例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇，例如可可脂或水杨酸酯；或将所述制剂制成用于灌肠法治疗的溶液或混悬液。
可以将适合于阴道施用的制剂制成阴道栓、阴道塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂，它们除含有活性化合物外，还含有本领域中公知合适的载体。
适合于胃肠外施用的制剂(例如通过注射)包括含水或非水等渗无热原的无菌液体(例如溶液、混悬液)，其中溶解、悬浮或以其他方式提供活性化合物(例如在脂质体或其它微粒中)。这类液体可以额外合有其它药学上可接受的成分，如抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抑菌剂、悬浮剂、增稠剂和使该制剂与接受者血液(或其它相关体液)等渗的溶质。赋形剂的实例例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。用于这类制剂的合适的等渗载体的实例包括氯化钠注射液、林格液或乳酸盐化的林格注射液。一般来说，活性化合物在液体中的浓度为约1ng/ml-约10μg/ml，例如约10ng/ml-约1μg/ml。可以将制剂在单位剂量或多剂量密封容器中提供，例如安瓿和小瓶，且可以将它们储存在冷冻干燥(冻干)条件下，需要在临用前添加无菌液体载体、例如注射用水。可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备临时注射溶液和混悬液。
剂量本领域技术人员可以理解活性化合物和包含活性化合物的组合物的适宜剂量可以根据患者与患者的不同而改变。确定最佳剂量一般包括平衡治疗有益性与任何危害或有害副作用的水平。所选择的剂量水平取决于各种因素，包括但不限于特定化合物的活性、施用途径、施用时间、化合物的排泄率、治疗期限、用于组合的其它药物、化合物和/或物质、病症严重程度和患者的种类、性别、年龄、体重、状况、一般健康情况和既往医疗史。化合物的用量和施用途径将最终由医师、兽医或临床医师决定，不过，一般选择在作用部位获得的局部浓度可以获得所需的作用而不会产生实质上有害或不良副作用的剂量。
可以在整个治疗过程中以单剂、连续或间歇(例如以适当间隔以分次剂量)进行施用。确定最有效的施用方式和剂量的方法是本领域技术人员众所周知的且随用于治疗的制剂、治疗目的、所治疗的靶细胞和所治疗的对象的不同而改变。可以使用由参与治疗的医师、兽医或临床医师选择的剂量水平和模式进行单次或多次施用。
一般来说，活性化合物的适宜剂量在约100μg-约100mg每千克对象体重每天的范围。如果活性化合物为盐、酯、酰胺、前体药物等，则基于母体化合物计算施用量，由此所使用的实际重量被成比例地增加。
实施例提供下列实施例仅用于解释本发明，而不用来限定如上所述的本发明的范围。
所有化合物的表征均通过元素微量分析(C、H和N值在理论值的0.4％范围内)。使用Gallenkamp熔点仪测定熔点且未经校准进行报告。使用Bruker ARX250光谱仪记录1H和13C NMR光谱。使用Mattson 2020Galaxy系列FT-IR分光光度计测定IR光谱(KBr片)。用AEI MS-902或VG Micromass 7070E光谱仪记录质谱。用于常规监测反应混合物并证实分析样品均一性的TLC系统使用Kieselgel 60F254(0.25mm)硅胶TLC铝片。Sorbsil硅胶C 60-H(40-60μm)用于快速色谱分离。所有反应均在惰性气体气氛中使用无水试剂和溶剂进行。四氢呋喃(THF)是干燥的且在使用前通过从钠-二苯酮中蒸馏进行纯化。所有其他市售材料就此使用。
实施例11-苯磺酰基-5-甲氧基-1H-吲哚 按照上述方法A由苯磺酰氯和5-甲氧基-1H-吲哚制备标题化合物。产率67％；mp 73-75℃；1HNMR(CDCl3)δ7.55-7.82(m，3H)，7.41-7.48(m，2H)，7.31-7.37(m，2H)，6.83-6.90(m，2H)，6.51-6.52(dd，J＝4Hz，1H)；13C NMR(CDCl3)δ156.9，138.6，134.2，132.2，129.9，129.6，127.5，127.1，114.8，114.2，109.8，104.1，56.0；MS(ES )m/z287.99(M 1).
实施例21-苯磺酰基-5-氟-1H-吲哚 按照上述方法A由苯磺酰氯和5-氟-1H-吲哚制备标题化合物。产率73％；1H NMR(CDCl3)δ7.77-7.82(dd，J＝9Hz，1H)，7.71-7.74(m，2H)，7.47(d，J＝4Hz，1H)，7.30-7.45(m，3H)，7.03-7.07(dd，J＝9Hz，1H)，6.87-6.95(dt，J＝9Hz，1H)，6.51(d，J＝4Hz，1H)；MS(AP )m/z 276.0(M 1)，214.
实施例31-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚 按照上述方法A由甲苯-4-磺酰氯和1H-吲哚制备标题化合物。产率91％；
mp 60-62℃；1H NMR(CDCl3)δ8.0-8.03(dd，J＝8Hz，1H)，7.78(d，J＝7Hz，2H)，7.57(d，J＝4Hz，1H)，7.52-7.56(m，1H)，7.26-7.36(m，2H)，7.20-7.23(d，J＝8Hz，2H)，6.66-6.68(dd，J＝4Hz，1H)，2.30(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ145.4，135.7，135.3，131.2，130.3，127.2，126.8，124.9，123.7，121.8，113.9，109.5，21.9；MS(ES )m/z 271.93(M ).
实施例41-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚 按照上述方法A由4-甲氧基-苯磺酰氯和1H-吲哚制备标题化合物。产率95％；mp124-126℃。
1H NMR(CDCl3)δ7.90-7.93(dd，J＝8Hz，1H)，7.74(d，J＝9Hz，2H)，7.43-7.49(m，2H)，7.14-7.27(m，2H)，6.79(d，J＝9Hz，2H)，6.56-6.58(dd，J＝4Hz，1H)，3.41(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ164.1，135.2，131.2，130.1，129.5，126.7，124.9，123.6，121.8，114.8，113.9，109.3，56.0；MS(AP )m/z 288.05(M 1).
实施例51-(4-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚 按照上述方法A由4-氟-苯磺酰氯和1H-吲哚制备标题化合物。产率81％；mp135-137℃。
1H NMR(CDCl3)δ7.86-7.99(m，3H)，7.51-7.54(m，2H)，7.1 9-7.35(m，2H)，7.05-7.12(m，2H)，6.66-6.68(dd，J＝4Hz，1H)；13C NMR(CDCl3)δ168.1，164.0，135.2，134.7，134.6，131.2，130.1，129.9，126.6，125.2，123.9，121.9，117.2，116.9，113.9，110.0；MS(ES )m/z 275.99(M 1).
实施例61-(萘-2-磺酰基)-1H-吲哚 按照上述方法A由萘-2-磺酰氯和1H-吲哚制备标题化合物。产率92％；mp103-105℃。
1H NMR(CDCl3)δ8.33-8.34(m，1H)，7.85-7.89(dd，J＝8Hz，1H)，7.69-7.76(m，1H)，7.52-7.64(m，3H)，7.29-7.46(m，4H)，6.97-7.24(m，2H)，6.46-6.48(dd，J＝4Hz，1H)；13C NMR(CDCl3)δ135.6，135.5，135.3，132.3，131.2，130.1，129.8，128.9，128.3，128.2，126.8，125.1，123.8，121.9，121.8，113.9，109.7；MS(AP )m/z 308.04(M 1).
实施例75-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚 按照上述方法A由甲苯-4-磺酰氯和5-氟-1H-吲哚制备标题化合物。产率100％；mp106-108℃。
1H NMR(CDCl3)δ8.13-8.19(dd，J＝4,8Hz，1H)，7.96(d，J＝8Hz，2H)，7.82(d，J＝4Hz，1H)，7.40-7.48(m，3H)，7.25-77.38(m，1H)，6.83(d，J＝4Hz，1H)，2.55(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ161.9，158.1，145.6，135.4，132.2，132.1，131.6，130.3，128.5，127.2，115.0，114.9，113.2，112.8，109.4，109.3，107.5，107.1，21.9.
实施例81-(2，4，6-三异丙基-苯磺酰基)-1H-吲哚 按照上述方法A由2，4，6-三异丙基-苯磺酰氯和1H-吲哚制备标题化合物。产率88％；mp131-133℃。
1H NMR(CDCl3)δ7.41-7.65(m，3H)，7.1 8-7.28(m，4H)，6.65-6.68(dd，J＝8Hz，1H)，4.15-4.31(m，2H)，2.81-2.97(m，1H)，1.28 and 1.29(2s，6H)，0.98-1.12(m，12H).
实施例94，4-二甲氧基-环己-2，5-二烯酮 按照上述方法B由4-甲氧基苯酚制备标题化合物，得到淡橙色油状物，它在0℃时固化。产率94％；1H NMR(CDCl3)δ6.8(d，J＝12Hz，2H)，6.3(d，J＝12Hz，2H)，3.33(s，6H).
实施例104-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)-4-羟基-环己-2，5-二烯酮
按照上述方法C由4，4-二甲氧基-环己-2，5-二烯酮和1-苯磺酰基-1H-吲哚(商购)制备标题化合物。产率18％；mp 170-172℃；1H NMR(CDCl3)δ8.0(d，J＝8Hz，1H)，7.87(d，J＝8Hz，2H)，7.51-7.60(m，3H)，7.30-7.46(m，3H)，7.18-7.27(m，2H)，6.80(s，1H)，6.32(d，J＝10Hz，2H)，5.50(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ185.3，147.9，141.2，138.6，137.8，134.7，129.7，128.7，128.1，127.0，126.6，125.0，122.1，115.6，114.1，67.9.
实施例114-(1-苯磺酰基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-4-羟基-环己-2，5-二烯酮 按照上述方法C由4，4-二甲氧基-环己-2，5-二烯酮和1-苯磺酰基-5-甲氧基-1H-吲哚制备标题化合物。产率32％；mp 126-128℃；1H NMR(CDCl3)δ7.73-7.83(m，3H)，7.40-7.49(m，2H)，7.33-7.40(m，2H)，6.76-6.84(m，3H)，6.64(s，1H)，6.20(d，J＝10Hz，2H)，5.40(s，1H)，3.67(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ196.6，185.3，157.3，147.9，141.8，137.7，134.3，133.2，129.8，129.7，129.3，127.9，126.9，116.8，115.4，114.4，104.2，81.2，67.9，55.9；MS(AP )m/z 396.09(M 1)，378.08.
实施例124-(1-苯磺酰基-5-氟-1H-吲哚-2-基)-4-羟基-环己-2，5-二烯酮 按照上述方法C由4，4-二甲氧基-环己-2，5-二烯酮和1-苯磺酰基-5-氟-1H-吲哚制备标题化合物。产率21％；mp 166-167℃；1H NMR(CDCl3)δ8.03-8.09(m，1H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，7.51-7.70(m，5H)，7.12-7.20(m，2H)，6.86(s，1H)，6.42(d，J＝10Hz，2H)，5.49(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ185.1，162.4，158.5，147.6，143.0，137.7，134.8，129.9，129.8，129.7，128.2，126.9，116.9，116.8，114.8，114.4，113.6，107.8，107.4，67.9；MS(AP )m/z 384.04(M 1).
实施例134-(羟基-4-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-基]-环己-2，5-二烯酮 按照上述方法C由4，4-二甲氧基-环己-2，5-二烯酮和1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚制备标题化合物。产率12％；mp 159-161℃；1H NMR(CDCl3)δ7.90(d，J＝8Hz，1H)，7.65(d，J＝8Hz，2H)，7.48(d，J＝10Hz，2H)，7.33(d，J＝7Hz，1H)，6.70-7.25(m，4H)，6.70(s，1H)，6.23(d，J＝Hz，2H)，5.55(s，1H)，2.25(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ185.3，148.0，145.9，141.2，138.6，134.9，130.3，128.7，127.9，127.0，126.5，124.9，122.0，116.6，115.6，113.9，67.9，21.9；MS(AP )m/z 380.04(M 1).
实施例144-(羟基-4-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-2-基]-环己-2，5-二烯酮 按照上述方法C由4，4-二甲氧基-环己-2，5-二烯酮和1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚制备标题化合物。产率14％；mp 69-71℃；1H NMR(CDCl3)δ7.84-7.94(m，1H)，7.73(d，J＝9Hz，2H)，7.49(d，J＝10Hz，2H)，7.13-7.40(m，3H)，6.73-6.86(m，2H)，6.69(s，1 H)，6.23(d，J＝10Hz，2H)，5.51(s，1H)，3.70(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ185.3，164.4，149.2，148.0，141.1，140.3，138.6，129.6，129.2，128.8，126.3，124.6，121.9，115.8，114.7，81.9，72.5，67.9，58.1，56.0，38.8；MS(AP )m/z 396.03(M 1).
实施例154-[1-(4-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-2-基]-4-羟基-环己-2，5-二烯酮 按照上述方法C由4，4-二甲氧基-环己-2，5-二烯酮和1-(4-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚制备标题化合物。产率14％；mp 165-166℃；1H NMR(CDCl3)δ7.82-7.93(m，3H)，7.49(d，J＝10Hz，2H)，7.35(d，J＝8Hz，1H)，7.12-7.28(m，2H)，6.99-7.05(m，2H)，6.73(s，1H)，6.25(d，J＝10Hz，2H)，5.31(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ185.2，170.9，170.5，147.7，141.0，138.6，133.6，130.1，129.9，128.8，128.1，126.8，125.2，122.2，117.3，116.9，115.6，114.5，69.5，67.9；MS(AP )m/z 384.04(M 1).
实施例164-(羟基-4-(1-(萘-2-磺酰基)-1H-吲哚-2-基)-环己-2，5-二烯酮 按照上述方法C由4，4-二甲氧基-环己-2，5-二烯酮和1-(萘-2-磺酰基)-1H-吲哚制备标题化合物。产率14％；mp 66-69℃；1H NMR(CDCl3)δ8.42(s，1H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，7.84(d，J＝7Hz，1H)，7.64-7.74(m，3H)，7.49-7.54(m，4H)，7.07-7.32(m，3H)，6.71(s，1H)，6.24(d，J＝10Hz，2H)，5.50(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ185.4，150.0，148.1，141.3，138.6，135.7，134.7，132.0，130.3，130.1，129.9，129.3，128.7，1 28.4，128.3，128.0，126.6，124.9，122.1，121.3，116.6，115.6，113.9，68.0；MS(AP )m/z 416.07(M 1).
实施例174-[5-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-基]-4-羟基-环己-2，5-二烯酮 按照上述方法C由4，4-二甲氧基-环己-2，5-二烯酮和1-苯磺酰基-5-氟-1H-吲哚制备标题化合物。产率58％；1H NMR(CDCl3)δ7.85-7.90(dd，J＝4,9Hz，1H)，7.65(d，J＝8Hz，2H)，7.47(d，J＝10Hz，2H)，7.15(d，J＝8Hz，2H)，6.91-7.02(m，2H)，6.66(s，1H)，6.25(d，J＝10Hz，2H)，5.42(s，1H)，2.28(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ185.2，162.3，158.4，149.4，147.8，146.2，142.9，134.9，134.6，130.4，129.9，129.7，128.6，128.1，127.0，116.9，116.8，114.7，114.3，113.6，113.5，107.7，107.4，67.9，22.0.
实施例184-[1-(2，4，6-三异丙基-苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-基]-4-羟基-环己-2，5-二烯酮 按照上述方法C由4，4-二甲氧基-环己-2，5-二烯酮和1-(2，4，6-三异丙基-苯-磺酰基-1H-吲哚制备标题化合物。产率12％；mp 55-57℃；1H NMR(CDCl3)δ7.37-7.47(m，3H)，6.92-7.09(m，5H)，6.70(s，2H)，6.25(d，J＝10Hz，2H)，5.41(s，1H)，3.73-3.78(m，2H)，2.70-2.91(m，1H)，1.15 and 1.18(2s，6H)，0.99-1.01(m，12H)；13C NMR(CDCl3)δ185.5，155.4，151.3，148.4，141.1，137.8，132.7，127.8，125.6，124.8，123.9，121.9，113.3，111.1，68.2，34.6，29.7，24.7，23.8；MS(AP )m/z 492.21(M 1).
实施例194，4-二甲氧基-4H-萘-1-酮 按照上述方法D由4-甲氧基萘酚制备标题化合物。产率98％；1H NMR(CDCl3)δ8.15(d，J＝8Hz，1H)，7.4-7.85(m，3H)，6.9(d，J＝12Hz，1H)，6.55(d，J＝12Hz，1H)，3.15(s，6H).
实施例204-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)-4-羟基-4H-萘-1-酮 按照上述方法E由4，4-二甲氧基-4H-萘-1-酮和1-苯磺酰基-1H-吲哚制备标题化合物。产率20％；mp 175-177℃；1H NMR(CDCl3)δ8.19-8.23(dd，J＝7Hz，1H)，8.02-8.05(dd，J＝9Hz，1H)，7.80-7.92(m，4H)，7.68-7.73(t，J＝7Hz，1H)，7.55-7.64(m，2H)，7.42-7.48(t，J＝7Hz，2H)，7.25-7.32(m，3H)，7.14-7.20(m，1H)，6.37(d，J＝11Hz，1H)；13C NMR(CDCl3)δ189.7，153.9，149.7，148.9，143.7，143.2，139.0，137.9，135.7，134.2，133.7，133.6，132.4，131.6，131.3，130.8，129.4，126.7，120.5，74.9；MS(AP )m/z 416.07(M 1)，398.06.
实施例214-羟基-4-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-基]-4H-萘-1-酮 按照上述方法E从4，4-二甲氧基-4H-萘-1-酮和1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚制备标题化合物。产率23％；mp 110-112℃；1H NMR(CDCl3)δ8.35-8.39(dd，J＝8Hz，1H)，8.04(d，J＝8Hz，1H)，7.74-7.97(m，6H)，7.32-7.48(m，6H)，6.53(d，J＝10Hz，1H)，2.52(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ189.7，154.0，150.2，149.8，148.8，143.6，140.1，137.9，135.7，134.8，133.6，132.3，131.7，131.3，130.7，129.3，126.6，120.4，120.3，74.8，26.6；MS(AP )m/z 430.09(M 1)，412.14.
生物学数据使用下述各种体外和体内试验评价化合物的活性。
NCI筛选通过国家癌症研究院(NCI))研发疗法筛选程序、通过60种人癌细胞系测试化合物的体外活性(48小时药物暴露)(Boyd等，1995)。将平均生长抑制(GI50)和细胞毒性致死浓度(LC50)概括在表1中。令人惊讶和出人意料的是，许多化合物在结肠和肾细胞系中具有特定活性。

a平均GI50和平均LC50的定义，参见Boyd等，1995和Weinstein等，1997。
ND＝未进行。
结肠HCT-116。
肾CAKI-1、ACHN、RXF 393、UO-31。
黑素瘤LOX IMVI。
CNS癌U251。
生长抑制试验将化合物制成溶于DMSO的10mM顶级储备液(top stock)并储存在4℃下、避光、最长期限为4周。将来源于人的细胞系(HCT 116、HT29结肠癌)按常规在37℃下5％CO2气氛中于补充有2mM L-谷氨酰胺和10％胎牛血清的RPMI 1640培养基中培养，且每周传代培养两次以维持连续的对数生长。将细胞以5×103/孔的密度接种于96-孔微量滴定板内，并且放置24小时以使其粘着，此后导入药物(终浓度0.1nM-100μM，n＝8)。在每次试验临开始前，以培养基制备连续药物稀释液。在加入药物时和暴露72小时后，向各孔中加入MTT(终浓度400g/mL)。在37℃下孵育4小时使得线粒体脱氢酶将MTT还原成不溶性的甲_产物。抽吸孔内含物并通过添加DMSO∶甘氨酸缓冲液(pH10.5)(4∶1)溶解甲_。使用Anthos Labtec系统平板读出器在550m处测定吸收度并用作细胞存活力的量度；由此确定细胞生长或药物毒性。结果概括在表2中。

硫氧还蛋白活性使用与Kirkpatrick等1999和Kunkel等1997所述类似的方法进行试验。
如先前所述(Oblong等1993)从人胎盘中纯化硫氧还蛋白(TR)(在21℃下比活性为还原43.6μmol NADPH/分钟/mg蛋白)。在大肠杆菌中表达重组hTrx且如先前所述纯化(Gasdaska等1994)。将Trx和TR与5mM二硫苏糖醇(DTT)一起储存在-20℃下，二硫苏糖醇在使用前用脱盐柱(PDIO，Pharmacla，Uppsala，瑞典)除去。
使用微量滴定板比色试验测定TR/Trx-依赖性胰岛素还原和TR活性(参见例如Kunkel等1997)，该试验基于405nm处的吸收度增加，这种增加在二硫代硝基苯甲酸(DTNB)通过酶介导的NADPH的还原当量转移而被还原时发生。
在平底96-孔微量滴定板中终体积为60μL的孵育物中测定硫氧还蛋白还原酶/硫氧还蛋白依赖性胰岛素还原活性，所述孵育物含有100mMHEPES缓冲液pH7.2、5mM EDTA(HE缓冲液)、1mM NADPH、1.0μM硫氧还蛋白还原酶、0.8μM硫氧还蛋白和2.5mg/ml牛胰岛素。用HE缓冲液稀释化合物并将其作为20μL等分试样加入到各孔中。在37℃下孵育30分钟。通过添加100μL 6M盐酸胍、50mM Tris pH8.0和10mM DTNB终止反应并在405nm处测定吸收度。
在平底96-孔微量滴定板中进行TR活性试验，最终孵育体积为60μL，含有HE缓冲液、10mM DTNB、1.0μM硫氧还蛋白还原酶和1mMNADPH。用HE缓冲液稀释化合物并将其作为等分试样加入到各孔中。为了确保孔底部均匀覆盖，将平板以3000g简短旋转。为了启动反应，将NADPH和DTNB作为在HE缓冲液中的20μL等分试样加入，并将平板移至预加热至37℃的平板读出器上。每10秒测定一次405nm处的光密度并测定起始的线性反应速率。将数据概括在表3中。

体内研究研究SIQ-01的体内活性。按照每日(x5)方案，SIQ-01在小鼠中的最大耐受剂量为30mg/kg。当对带有肿瘤的小鼠施用SIQ-01与顺铂的联合疗法时(在第1-5和8-10天腹膜内注射施用15mg SIC-01/kg；在第1和第8天经皮下施用4mg顺铂/kg)，对HCT116结肠癌肿瘤具有活性，最大T/C(试验组/对照组)为49％。单独使用顺铂治疗(相同方案)得到的最大T/C(试验组/对照组)为56％。
不希望受到任何特定的理论束缚，认为硫氧还蛋白与顺铂疗法的抗性有关，且与单独使用顺铂的疗法相比，使用硫氧还蛋白抑制剂(如本文所述的化合物)与顺铂的联合疗法提供了改善的疗法。上述体内研究支持这一观点。
上述已经描述了本发明的原理、优选实施方案和操作方式。然而，不应将本发明看作限定到所述的特定实施方案。而应将上述实施方案视为解释性的而非限制性的，并且应理解本领域技术人员可以对这些实施方案进行不脱离本发明范围的改变。
参考文献以上引述大量专利和公开文献是为了更完整地描述和公开本发明和本发明涉及的现有技术的状况。下面提供这些参考文献的完整引述。将这些参考文献各自的全部内容引入本发明公开说明书作为参考，其引入程度与将它们各自特别和独立地引入作为参考的程度相同。
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权利要求书(按照条约第19条的修改)1.具有下式的化合物及其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂合物、水合物和被保护形式 其中Ar为1-(磺酰基)-1H-吲哚-2-基；基团-ORO独立地为(a)-OH；(b)醚基；或(c)酰氧基；标记α的键独立地为(a)单键；或(b)双键；标记β的键独立地为(a)单键；或(b)双键；R2、R3、R5和R6各自独立地为环取代基且为(a)H；(b)一价单齿取代基；或(c)环取代基，它与相邻的环取代基以及这些环取代基所连接的环原子一起形成稠合环。
2.权利要求1的化合物，其中α独立地为双键且β独立地为双键，且该化合物具有下式
权利要求
1.具有下式的化合物及其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂合物、水合物和被保护形式 其中Ar为1-(磺酰基)-1H-吲哚-2-基；基团-ORO独立地为(a)-OH；(b)醚基；或(c)酰氧基；标记α的键独立地为(a)单键；或(b)双键；标记β的键独立地为(a)单键；或(b)双键；R2、R3、R5和R6各自独立地为环取代基且为(a)H；(b)一价单齿取代基；或(c)环取代基，它与相邻的环取代基以及这些环取代基所连接的环原子一起形成稠合环。
2.权利要求1的化合物，其中α独立地为双键且β独立地为双键，且该化合物具有下式
3.权利要求1的化合物，其中α独立地为单键且β独立地为单键，且该化合物具有下式
4.权利要求1的化合物，其中α独立地为单键且β独立地为双键，且该化合物具有如下通式
5.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中所述一价单齿取代基选自羟基(-OH)；卤素；氰基(-CN)；羧基(-COOH)；叠氮基；酯；氨基，包括C1-7烷基-氨基；氨基-C1-7烷基-氨基；C1-7烷基，包括卤代-C1-7烷基；氨基-C1-7烷基；羧基-C1-7烷基；羟基-C1-7烷基；C5-20芳基-C1-7烷基；醚，包括C1-7烷氧基；卤代-C1-7烷氧基；氨基-C1-7烷氧基；羧基-C1-7烷氧基；羟基-C1-7烷氧基；C5-20芳基-C1-7烷氧基；酰基，包括C1-7烷基-酰基；卤代-C1-7烷基-酰基；氨基-C1-7烷基-酰基；羧基-C1-7烷基-酰基；羟基-C1-7烷基-酰基；C5-20芳基-C1-7烷基-酰基；C5-20芳基-酰基；C5-20芳基；硫醇(-SH)；和硫醚。
6.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中所述一价单齿取代基选自-OH；-F、-Cl、-Br、-I；-CN；-COO；-N3；-COOMe、-COOEt、-COOtBu、-COOPh、-COOCH2Ph；-NH2、-NHMe、-NHEt、-NMe2、-NEt2；哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基、N-甲基-哌嗪子基；-NH(CH2)w-NH2、-NH(CH2)w-NHMe、-NH(CH2)w-NMe2、-NH(CH2)w-NEt2；-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu；-CH2F、-CH2Cl、-CF3、-CCl3、-CF2CF3、-CH2CF3、-C(CF3)3；-(CH2)w-NH2、-(CH2)w-NHMe、-(CH2)w-NMe2、-(CH2)w-NEt2；-(CH2)w-COOH；-(CH2)w-OH；-CH2Ph；-OMe、-OEt、-OnPr、-OiPr、-OnBu、-OiBu、-OsBu、-OtBu；-OCH2F、-OCH2Cl、-OCF3、-OCCl3、-OCF2CF3、-OCH2CF3、-OC(CF3)3；-O(CH2)w-NH2、-O(CH2)w-NHMe、-O(CH2)w-NMe2、-O(CH2)w-NEt2；-O(CH2)w-COOH；-O(CH2)w-OH；-OCH2Ph；-C(＝O)Me、-C(＝O)Et、-C(＝O)-nPr、-C(＝O)-iPr、-C(＝O)-nBu、-C(＝O)-iBu、-C(＝O)-sBu、-C(＝O)-tBu；-C(＝O)CH2F、-C(＝O)CH2Cl、-C(＝O)CF3、-C(＝O)CCl3、-C(＝O)CF2CF3、-C(＝O)CH2CF3、-C(＝O)C(CF3)3；-C(＝O)(CH2)w-NH2、-C(＝O)(CH2)w-NHMe、-C(＝O)(CH2)w-NMe2、-C(＝O)(CH2)w-NEt2；-C(＝O)(CH2)w-COOH；-C(＝O)(CH2)w-OH；-C(＝O)CH2Ph；-Ph；-SH；-SMe、-SEt、-SnPr、-S-iPr、-S-nBu、-S-iBu、-S-sBu、-S-tBu、-S-CH2-Ph、-S-Ph；来源于半胱氨酸、高半胱氨酸、谷胱甘肽或含有序列-Cys-(X)y-Cys-的肽的硫醚基，其中X为氨基酸且y为1-6的整数；其中w为1-7的整数。
7.权利要求1-6中任意一项的化合物，其中R2、R3、R5和R6各自独立地为环取代基且为(a)H；或(b)一价单齿取代基。
8.权利要求1-6中任意一项的化合物，其中R5和R6为-H；而R2和R3也不形成稠合环
9.权利要求1-6中任意一项的化合物，其中R2和R3为-H；而R5和R6也不形成稠合环
10.权利要求1-6中任意一项的化合物，其中R2和R6为-H
11.权利要求1-6中任意一项的化合物，其中R3和R5为-H
12.权利要求1-6中任意一项的化合物，其中R2、R3、R5和R6为-H
13.权利要求1-6中任意一项的化合物，其中R2、R3、R5和R6为-H；α为双键；且β为双键
14.权利要求1-6中任意一项的化合物，其中R2、R3、R5和R6为-H；α为单键；且β为单键
15.权利要求1-6中任意一项的化合物，其中R2、R3、R5和R6为-H；α为单键；且β为双键
16.权利要求1-6中任意一项的化合物，其中(a)R2和R3与它们所连接的环原子一起形成稠合环；(b)R5和R6与它们所连接的环原子一起形成稠合环；或(c)(a)和(b)。
17.权利要求16的化合物，其中稠合环或如果存在两个稠合环则是其中的一个或它们中的每一个为稠合芳族环。
18.权利要求16的化合物，其中稠合环或如果存在两个稠合环则是其中的一个或它们中的每一个为具有5或6个环原子的稠合芳族环。
19.权利要求16的化合物，其中R2和R3形成稠合的苯环且β为双键
20.权利要求19的化合物，其中R5和R6也不形成稠合环。
21.权利要求16的化合物，其中R2和R3形成稠合的苯环；β为双键；且R5为-H
22.权利要求16的化合物，其中R2和R3形成稠合的苯环；β为双键；且R6为-H
23.权利要求16的化合物，其中R2和R3形成稠合的苯环；β为双键；且R5和R6为-H
24.权利要求16的化合物，其中R2和R3形成稠合的苯环；β为双键；R5和R6为-H；且α为双键
25.权利要求16的化合物，其中R5和R6形成稠合的苯环且α为双键
26.权利要求25的化合物，其中R2和R3也不形成稠合环。
27.权利要求16的化合物，其中R5和R6形成稠合的苯环；α为双键；且R3为-H
28.权利要求16的化合物，R5和R6形成稠合的苯环；α为双键；且R2为-H
29.权利要求1-28中任意一项的化合物，其中RO独立地为(a)-H；(b)C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基；且任选被取代；或(c)C1-7烷基-酰基、C3-20杂环基-酰基或C5-20芳基-酰基；且任选被取代。
30.权利要求1-28中任意一项的化合物，其中RO独立地为(b)C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基；且任选被取代；或(c)C1-7烷基-酰基、C3-20杂环基-酰基或C5-20芳基-酰基；且任选被取代。
31.权利要求29或30的化合物，其中RO任选被下列基团中的一个或多个取代羟基(-OH)；卤素；羧基(-COOH)；氨基；和C5-20芳基。
32.权利要求29或30的化合物，其中RO未被取代。
33.权利要求1-28中任意一项的化合物，其中RO为-H。
34.权利要求1-33中任意一项的化合物，其中Ar为下式的基团 其中RSO独立地为磺酰基取代基；且R3N、R4N、R5N、R6N和R7N各自独立地为吲哚基取代基。
35.权利要求34的化合物，其中RSO为C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基且任选被取代。
36.权利要求34的化合物，其中RSO为C5-20芳基且任选被取代。
37.权利要求34的化合物，其中RSO为C5-10芳基且任选被取代。
38.权利要求34的化合物，其中RSO为C5-10碳芳基且任选被取代。
39.权利要求34的化合物，其中RSO为苯基或萘基且任选被取代。
40.权利要求34的化合物，其中RSO为萘基且任选被取代。
41.权利要求34的化合物，其中RSO为C5-6碳芳基且任选被取代。
42.权利要求34的化合物，其中RSO为C5-6芳基且任选被取代。
43.权利要求34的化合物，其中RSO为苯基且任选被取代。
44.权利要求34的化合物，其中RSO为 其中p为0-5的整数且RP各自为苯基取代基。
45.权利要求34的化合物，其中RSO选自 其中q为0-3的整数；r为0-4的整数；且RP各自为萘基取代基。
46.权利要求44或45的化合物，其中RP各自独立地选自羟基(-OH)；卤素；氰基(-CN)；羧基(-COOH)；叠氮基；酯；氨基，包括氨基-C1-7烷基-氨基；C1-7烷基，包括卤代-C1-7烷基；氨基-C1-7烷基；羧基-C1-7烷基；羟基-C1-7烷基；C5-20芳基-C1-7烷基；醚，包括C1-7烷氧基；卤代-C1-7烷氧基；氨基-C1-7烷氧基；羧基-C1-7烷氧基；羟基-C1-7烷氧基；C5-20芳基-C1-7烷氧基；酰基，包括C1-7烷基-酰基；卤代-C1-7烷基-酰基；氨基-C1-7烷基-酰基；羧基-C1-7烷基-酰基；羟基-C1-7烷基-酰基；C5-20芳基-C1-7烷基-酰基；C5-20芳基-酰基；C5-20芳基。
47.权利要求44或45的化合物，其中RP各自独立地选自-OH；-F、-Cl、-Br、-I；-CN；-COOH；-N3；-COOMe、-COOEt、-COOtBu、-COOPh、-COOCH2Ph；-NH2、-NHMe、-NHEt、-NMe2、-NEt2；-哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基、N-甲基-哌嗪子基；-NH(CH2)w-NH2、-NH(CH2)w-NHMe、-NH(CH2)w-NMe2、-NH(CH2)w-NEt2；-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu；-CH2F，-CH2Cl、-CF3、-CCl3、-CF2CF3、-CH2CF3、-C(CF3)3；-(CH2)w-NH2、-(CH2)w-NHMe、-(CH2)w-NMe2、-(CH2)w-NEt2；-(CH2)w-COOH；-(CH2)w-OH；-CH2Ph；-OMe、-OEt、-OnPr、-OiPr、-OnBu、-OiBu、-OsBu、-OtBu；-OCH2F、-OCH2Cl、-OCF3、-OCCl3、-OCF2CF3、-OCH2CF3、-OC(CF3)3；-O(CH2)w-NH2、-O(CH2)w-NHMe、-O(CH2)w-NMe2、-O(CH2)w-NEt2；-O(CH2)w-COOH；-O(CH2)w-OH；-OCH2Ph；-C(＝O)Me、-C(＝O)Et、-C(＝O)-nPr、-C(＝O)-iPr、-C(＝O)-nBu、-C(＝O)-iBu、-C(＝O)-sBu、-C(＝O)-tBu；-C(＝O)CH2F、-C(＝O)CH2Cl、-C(＝O)CF3、-C(＝O)CCl3、-C(＝O)CF2CF3、-C(＝O)CH2CF3、-C(＝O)C(CF3)3；-C(＝O)(CH2)w-NH2、-C(＝O)(CH2)w-NHMe、-C(＝O)(CH2)w-NMe2、-C(＝O)(CH2)w-NEt2；-C(＝O)(CH2)w-COOH；-C(＝O)(CH2)w-OH；-C(＝O)CH2Ph；-Ph；其中w为1-7的整数。
48.权利要求44或45的化合物，其中RP各自独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-Me、-Et、-OMe、-OEt。
49.权利要求44或45的化合物，其中RP各自独立地选自-F、-Me、-OMe。
50.权利要求34-49中任意一项的化合物，其中R3N、R4N、R5N、R6N和R7N各自独立地为-H或如对RP所定义。
51.权利要求34-49中任意一项的化合物，其中R3N、R4N、R5N、R6N和R7N各自独立地选自-H、-F、-Cl、Br、-I、-Me、-Et、-OMe、-OEt。
52.权利要求34-49中任意一项的化合物，其中R3N、R4N、R5N、R6N和R7N各自独立地选自-H、-F、-OMe。
53.权利要求34-52中任意一项的化合物，其中R3N为-H。
54.权利要求34-52中任意一项的化合物，其中R4N和R7N各自为-H。
55.权利要求34-52中任意一项的化合物，其中R3N、R4N和R7N各自为-H。
56.权利要求34-52中任意一项的化合物，其中R4N、R6N和R7N各自为-H。
57.权利要求34-52中任意一项的化合物，其中R3N、R4N、R6N和R7N各自为-H。
58.权利要求34-52中任意一项的化合物，其中R4N、R5N和R7N各自为-H。
59.权利要求34-52中任意一项的化合物，其中R3N、R4N、R5N和R7N各自为-H。
60.权利要求34-52中任意一项的化合物，其中R5N、R6N和R7N各自为-H。
61.权利要求34-52中任意一项的化合物，其中R3N、R5N、R6N和R7N各自为-H。
62.权利要求34-52中任意一项的化合物，其中R4N、R5N和R6N各自为-H。
63.权利要求34-52中任意一项的化合物，其中R3N、R4N、R5N和R6N各自为-H。
64.权利要求34-52中任意一项的化合物，其中R3N、R4N、R5N、R6N和R7N各自为-H。
65.化合物SIQ-001及其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂合物、水合物和被保护形式。
66.化合物SIQ-002及其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂合物、水合物和被保护形式。
67.化合物SIQ-003及其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂合物、水合物和被保护形式。
68.化合物SIQ-004及其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂合物、水合物和被保护形式。
69.化合物SIQ-005及其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂合物、水合物和被保护形式。
70.化合物SIQ-006及其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂合物、水合物和被保护形式。
71.化合物SIQ-007及其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂合物、水合物和被保护形式。
72.化合物SIQ-008及其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂合物、水合物和被保护形式。
73.化合物SIQ-009及其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂合物、水合物和被保护形式。
74.化合物SIQ-010及其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂合物、水合物和被保护形式。
75.化合物SIQ-011及其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂合物、水合物和被保护形式。
76.化合物SIQ-012及其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂合物、水合物和被保护形式。
77.化合物SIQ-013及其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂合物、水合物和被保护形式。
78.组合物，包含权利要求1-77中任意一项的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
78.用于治疗人或动物体的方法中的权利要求1-77中任意一项的化合物。
79.权利要求1-77中任意一项的化合物在制备用于治疗增殖性病症的药物中的用途。
80.权利要求1-77中任意一项的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
81.权利要求1-77中任意一项的化合物在制备用于治疗结肠癌或肾癌的药物中的用途。
82.权利要求1-77中任意一项的化合物在制备用于治疗硫氧还蛋白/硫氧还蛋白还原酶介导的病症的药物中的用途。
83.治疗增殖性病症的方法，包括向患有所述病症的对象施用治疗有效量的权利要求1-77中任意一项的化合物。
84.治疗癌症的方法，包括向患有所述癌症的对象施用治疗有效量的权利要求1-77中任意一项的化合物。
85.治疗结肠癌或肾癌的方法，包括向患有所述癌症的对象施用治疗有效量的权利要求1-77中任意一项的化合物。
86.治疗硫氧还蛋白/硫氧还蛋白还原酶介导的病症的方法，包括向患有所述病症的对象施用治疗有效量的权利要求1-77中任意一项的化合物。
87.在体外或体内抑制细胞中硫氧还蛋白/硫氧还蛋白还原酶的方法，包括使所述细胞接触有效量的权利要求1-77中任意一项的化合物。
88.在体外或体内调节细胞增殖的方法，包括使所述细胞接触有效量的权利要求1-77中任意一项的化合物。
89.在体外或体内(a)抑制细胞增殖、(b)抑制细胞周期发展、(c)促进编程性细胞死亡或(d)它们中的一种或多种的组合的方法，包括使细胞接触有效量的权利要求1-77中任意一项的化合物。
全文摘要
本发明涉及某些4－(1－(磺酰基)－1H－吲哚－2－基)－4－(羟基)－环己－2，5－二烯酮化合物及其类似物，包括上式的化合物及其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂合物、水合物和被保护形式，如上式(I)中Ar为1－(磺酰基)－1H－吲哚－2－基；标记α的键独立地为(a)单键或(b)双键；标记β的键独立地为(a)单键或(b)双键；基团－OR
文档编号C07D209/12GK1717233SQ02830081
公开日2006年1月4日 申请日期2002年12月20日 优先权日2002年12月20日
发明者M·F·G·史蒂文斯, A·D·韦斯特韦尔, T·D·普尔, G·韦尔斯, J·M·贝里 申请人:癌症研究技术有限公司