用于抑制微生物的肽化合物及其应用的制作方法

本发明涉及生物医药，具体涉及用于抑制微生物的肽化合物及其应用，尤其是涉及其在制备抗真菌、抗细菌产品中的应用。

背景技术：

1、随着免疫抑制剂、广谱抗生素的广泛使用以及侵入性医疗操作的增加，侵袭性真菌感染的发病率逐年上升。其中，白色念珠菌（candida albicans）是最常见的条件致病性真菌，可导致从浅部感染到危及生命的深部感染。与此同时，金黄色葡萄球菌（staphylococcus aureus） 等革兰氏阳性球菌的耐药性问题同样严峻，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（mrsa）的出现，给临床治疗带来巨大挑战。

2、目前临床常用的抗真菌药物如两性霉素b，虽然抗菌谱广、疗效确切，但其具有严重的肾脏毒性和肝脏毒性；唑类药物的广泛使用则导致耐药菌株日益增多。因此，开发低毒性、高活性、不易产生耐药性的新型抗菌药物具有迫切的需求。

技术实现思路

1、发明要解决的问题：

2、针对上述提及的现有技术缺陷，本发明的一个目的是提供一种抗菌肽及其在制备抗菌产品中的用途，以解决现有抗菌药物毒性大、易耐药以及部分抗菌肽稳定性差的问题。本发明发现的抗菌肽具有细胞毒性小，抗菌活性高的特点，同时兼具抑制真菌和细菌的功效，尤其是同时抑制白色念珠菌和金黄色葡萄球菌，抑菌率达85%以上。

3、用于解决问题的方案：

4、本发明提供一种多肽化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、光学异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或功能等价的变体，所述多肽化合物具有下列任一项氨基酸序列：

5、（1）如seq id no:1~8任一项所述的序列；

6、（2）与（1）所示的序列相比，具有一个或多个氨基酸残基的置换、缺失、添加（如1个，2个，3个，4个或5个氨基酸的置换、缺失或添加）的氨基酸序列，所述置换是保守置换；

7、（3）与（1）所示的序列相比，具有至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%的序列同一性的氨基酸序列。

8、优选地，所述多肽化合物的n末端和/或c末端具有修饰基团。

9、优选地，所述n末端的修饰基团选自ac、naac、quac、bz、cbz、boc、abi、fmoc、alloc、peg、脂肪酸链、白蛋白结合基团和细胞穿透肽。

10、优选地，所述c末端的修饰基团选自氨基。

11、优选地，所述多肽化合物为环状肽化合物，所述多肽化合物的氨基酸序列的首位氨基酸残基与最后一位氨基酸残基之间交联形成环肽。

12、优选地，首位氨基酸残基与最后一位氨基酸残基之间通过酰胺键共价连接，形成环肽。

13、优选地，所述多肽化合物具有如seq id no: 1~8任一项所述的序列。

14、优选地，所述多肽化合物的氨基酸序列如seq id no: 1~8任一项所示。

15、本发明提供一种组合物，所述组合物包括上述任一项所述的多肽化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、光学异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或功能等价的变体。

16、任选地，所述组合物还包括药学上可接受的载体。

17、本发明提供一种如上述任一项所述的多肽化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、光学异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或功能等价的变体，或如上述所述的组合物在制备用于治疗和/或预防真菌和/或细菌感染的药物，或，用于治疗和/或预防因真菌和/或细菌感染而引发的疾病的药物中的用途。

18、优选地，所述真菌包括念珠菌属真菌。

19、优选地，所述细菌包括葡萄球菌属和/或埃希氏菌属细菌。

20、发明的效果：

21、本发明公开了一种氨基酸序列如seq id no:1所示的抗菌肽及其变体。实验表明，本发明提供的多肽化合物对白色念珠菌等菌株表现出较强的抑制活性，同时对金黄色葡萄球菌也具有抑制作用。此外，该多肽具有细胞毒性低、抑菌活性高、合成成本可控等优点，具备良好的成药潜力与开发前景。

1.一种多肽化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、光学异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或功能等价的变体，其特征在于，所述多肽化合物具有下列任一项氨基酸序列：

2.根据权利要求1所述的多肽化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、光学异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或功能等价的变体，其特征在于，所述多肽化合物的n末端和/或c末端具有修饰基团。

3.根据权利要求2所述的多肽化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、光学异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或功能等价的变体，其特征在于，所述n末端的修饰基团选自ac、naac、quac、bz、cbz、boc、abi、fmoc、alloc、peg、脂肪酸链、白蛋白结合基团和细胞穿透肽。

4.根据权利要求2所述的多肽化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、光学异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或功能等价的变体，其特征在于，所述c末端的修饰基团选自氨基。

5.根据权利要求1所述的肽化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、光学异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或功能等价的变体，其特征在于，所述多肽化合物为环状肽化合物，所述多肽化合物的氨基酸序列的首位氨基酸残基与最后一位氨基酸残基之间交联形成环肽。

6.根据权利要求5所述的多肽化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、光学异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或功能等价的变体，其特征在于，首位氨基酸残基与最后一位氨基酸残基之间通过酰胺键共价连接，形成环肽。

7.根据权利要求1所述的多肽化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、光学异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或功能等价的变体，其特征在于，所述多肽化合物具有如seq id no: 1~8任一项所述的序列。

8.根据权利要求1所述的多肽化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、光学异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或功能等价的变体，其特征在于，所述多肽化合物的氨基酸序列如seq id no: 1~8任一项所示。

9.一种组合物，其特征在于，所述组合物包括权利要求1~8任一项所述的多肽化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、光学异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或功能等价的变体。

10.一种如权利要求1~8任一项所述的多肽化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、光学异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或功能等价的变体，或如权利要求9所述的组合物在制备用于治疗和/或预防真菌和/或细菌感染的药物，或，用于治疗和/或预防因真菌和/或细菌感染而引发的疾病的药物中的用途；