一种稠三环类衍生物的晶型及制备方法与流程

本公开涉及一种稠三环类衍生物的晶型及制备方法，属于制药领域。

背景技术：

1、细胞周期蛋白-依赖性激酶(cdk)是重要的细胞酶，其在调节真核细胞分裂和增殖中发挥重要作用。细胞周期蛋白-依赖性激酶催化单元被称为细胞周期蛋白的调节亚基激活。已经鉴定出至少16种哺乳动物细胞周期蛋白(annu. rev. pharmacol.toxicol.(1999) 39:295-312)。细胞周期蛋白b/cdk1、细胞周期蛋白a/cdk2、细胞周期蛋白e/cdk2、细胞周期蛋白d/cdk4、细胞周期蛋白d/cdk6和可能的其他heterodynes是细胞周期进展的重要调节因子。细胞周期蛋白/cdk heterodynes的其他功能包括转录调节、dna修复、分化和凋亡(annu. rev. cell. dev. biol. (1997) 13:261-291)。

2、pct/cn2022/074509提供了一类新的细胞周期蛋白-依赖性激酶抑制剂，寻找该申请中公开化合物的开发形式，具有重要的临床方面的意义。

技术实现思路

1、本公开提供化合物(3s,4r)-4-((5-氯-4-((s)-8-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊烯-6-基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2h-吡喃-3-醇（式（i）所示化合物）的晶型、其可药用盐，以及对应的制备方法，

2、 。

3、(i)

4、本公开提供一种式（i）所示化合物的a晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在9.6、10.0、11.7、15.0、21.1、21.7处有特征峰。

5、可选的实施方案中，本公开提供的式（i）所示化合物的a晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，7.8、9.6、10.0、11.7、15.0、18.9、19.4、20.1、21.1、21.7处有特征峰。

6、可选的实施方案中，本公开提供的式（i）所示化合物的a晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在7.8、9.6、10.0、11.7、15.0、18.9、19.4、20.1、21.1、21.7、23.5、26.7、29.4处有特征峰。

7、可选的实施方案中，本公开提供的式（i）所示化合物的a晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，如附图2所示。

8、本公开提供一种式（i）所示化合物的a晶型的制备方法，包含以下步骤：

9、方法一

10、a）将式(i)所示化合物溶于溶剂1；

11、b）加入溶剂2，析出晶体；

12、所述溶剂1选自酮类溶剂或酯类溶剂，所述的溶剂2为醚类溶剂。

13、可选的实施方案中，所述酮类溶剂选自丙酮或甲基异丁基酮，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯，所述的醚类溶剂选自异丙醚或甲基叔丁基醚。

14、方法二

15、将式(i)所示化合物溶于溶剂3，搅拌析晶，所述的溶剂3选自酯类溶剂和酮类溶剂；优选地，所述的酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯，所述酮类溶剂为甲基异丁基酮。

16、本公开提供一种式（i）所示化合物的b晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在11.3、15.1、20.9、22.8、23.7处有特征峰。

17、可选的实施方案中，本公开提供的式（i）所示化合物的b晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在7.4、11.3、14.3、15.1、16.3、18.0、20.0、20.9、22.8、23.2、23.7、25.1、26.0处有特征峰。

18、可选的实施方案中，本公开提供的式（i）所示化合物的b晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在7.4、9.5、11.3、12.4、12.8、13.7、14.3、15.1、16.3、18.0、19.2、20.0、20.9、22.8、23.2、23.7、25.1、26.0、26.8、28.2、30.4、32.7、33.6、34.3、35.5、38.4、39.0、40.5处有特征峰。

19、可选的实施方案中，本公开提供的式（i）所示化合物的b晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，如附图3所示。

20、本公开提供一种式（i）所示化合物的b晶型的制备方法，包括以下步骤：将式(i)所示化合物溶于取代的低级烷烃，搅拌析晶。

21、可选的实施方案中，所述的取代的低级烷烃为硝基甲烷。

22、本公开提供一种式（i）所示化合物的c晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在4.8、10.1、12.0、15.0处有特征峰。

23、可选的实施方案中，本公开提供的式（i）所示化合物的c晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在4.8、7.6、10.1、12.0、15.0、19.7、21.2、23.5处有特征峰。

24、可选的实施方案中，本公开提供的式（i）所示化合物的c晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，如附图4所示。

25、本公开提供一种式（i）所示化合物的c晶型的制备方法，选自以下方法：

26、方法一

27、将式(i)所示化合物溶于溶剂4，挥发析晶，所述溶剂4选自取代低级烷烃或酮类溶剂；可选地，所述的取代低级烷烃选自二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，所述的酮类溶剂为甲基异丁基酮；

28、方法二

29、将式(i)所示化合物溶于溶剂5，搅拌析晶，所述的溶剂5选自芳香烃类溶剂；可选地，所述的芳香烃类溶剂选自对二甲苯或甲苯；

30、方法三

31、a）将式(i)所示化合物溶于溶剂6；

32、b）加入溶剂7，析出晶体；

33、所述溶剂6选自醇类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂，所述溶剂7为醚类溶剂；可选地，所述醇类溶剂选自异丙醇或乙醇，所述酮类溶剂为丙酮，所述腈类溶剂为乙腈，所述醚类溶剂选自四氢呋喃或异丙醚。

34、本公开提供一种式（i）所示化合物的d晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在10.0、10.5、17.0、18.7、23.9处有特征峰。

35、可选的实施方案中，本公开提供的式（i）所示化合物的d晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在10.0、10.5、11.0、13.4、15.9、17.0、18.3、18.7、20.8、23.9、28.0处有特征峰。

36、可选的实施方案中，本公开提供的式（i）所示化合物的d晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在10.0、10.5、11.0、12.5、13.4、15.9、17.0、18.3、18.7、20.1、20.8、22.3、23.9、26.7、28.0、30.5、31.0、32.1、33.1、33.8、34.6处有特征峰。

37、可选的实施方案中，本公开提供的式（i）所示化合物的d晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，如附图5所示。

38、本公开提供一种式（i）所示化合物的d晶型的制备方法，包括以下步骤：将式(i)所示化合物与溶剂8混合，搅拌析晶，所述溶剂8为醚类溶剂，或醇类溶剂与醚类溶剂的混合溶剂；可选地，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，所述醚类溶剂为异丙醚。

39、本公开提供一种式（i）所示化合物的e晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在4.8、11.4、14.4、15.1、16.4、19.3、22.9处有特征峰。

40、可选的实施方案中，本公开提供的式（i）所示化合物的e晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在4.8、7.4、11.4、14.4、15.1、16.4、17.9、19.3、19.9、20.9、22.9、23.5处有特征峰。

41、可选的实施方案中，本公开提供的式（i）所示化合物的e晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在4.8、7.4、9.6、11.4、14.4、15.1、16.4、17.9、19.3、19.9、20.9、22.9、23.5、24.2、25.2、25.9、26.8、30.5处有特征峰。

42、可选的实施方案中，本公开提供的式（i）所示化合物的e晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，如附图6所示。

43、本公开提供中式（i）所示化合物的e晶型的制备方法，选自以下方法：

44、方法一

45、将式(i)所示化合物溶于溶剂9，搅拌析晶，所述溶剂9为腈类溶剂，可选地，所述的腈类溶剂为乙腈；

46、方法二

47、a）将式(i)所示化合物溶于溶剂10，

48、b）加入溶剂11，析出晶体；

49、所述的溶剂10选自酮类溶剂，所述的溶剂11为醚类溶剂；可选地，所述的酮类溶剂为丙酮，所述的醚类溶剂为异丙醚。

50、本公开提供一种式（i）所示化合物的f晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在11.1、11.4、14.3、15.1、15.7、19.2、22.0处有特征峰。

51、可选的实施方案中，本公开提供的式（i）所示化合物的f晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在9.1、11.1、11.4、13.3、14.3、15.1、15.7、16.6、17.9、19.2、20.0、21.1、22.0、23.6、24.6、26.1处有特征峰.

52、可选的实施方案中，本公开提供的式（i）所示化合物的f晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在4.8、9.1、9.8、11.1、11.4、12.0、13.3、14.3、15.1、15.7、16.6、17.9、19.2、20.0、21.1、22.0、22.5、23.6、24.2、24.6、25.2、25.6、26.1、28.7、30.3、35.0处有特征峰。

53、可选的实施方案中，本公开提供的式（i）所示化合物的f晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，如附图7所示。

54、本公开提供一种式（i）所示化合物的f晶型的制备方法，选自以下方法:

55、方法一

56、将式(i)所示化合物溶于溶剂12，搅拌析晶，所述溶剂12为酮类溶剂；可选地，所述的酮类溶剂为甲基异丁基酮；

57、方法二

58、将式(i)所示化合物溶于四氢呋喃，溶清，加入异丙醚和f晶型的晶种，析出晶体。

59、本公开提供一种式（i）所示化合物的g晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在11.3、15.3、16.1、17.9、18.6、20.8处有特征峰。

60、可选的实施方案中，本公开提供的式（i）所示化合物的g晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在11.3、15.3、16.1、17.9、18.6、20.8、22.8、23.1、23.8、25.8处有特征峰。

61、可选的实施方案中，本公开提供的式（i）所示化合物的g晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在9.1、11.3、12.6、13.8、14.7、15.3、16.1、17.0、17.5、17.9、18.6、19.6、20.8、21.6、22.8、23.1、23.8、24.3、25.3、25.8、27.3、27.8、29.3、30.8、32.3、33.6、34.5、35.0处有特征峰。

62、可选的实施方案中，本公开提供的式（i）所示化合物的g晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，如附图8所示。

63、本公开提供一种式（i）所示化合物的g晶型的制备方法，包括以下步骤：将式(i)所示化合物溶于醇类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂，搅拌析晶；可选地，所述醇类溶剂选自甲醇，所述醚类溶剂为异丙醚。

64、本公开提供一种式（i）所示化合物的h晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在11.7、12.3、15.5、19.4、22.3处有特征峰。

65、可选的实施方案中，本公开提供的式（i）所示化合物的h晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在11.7、12.3、15.5、18.2、19.4、21.3、22.3、24.9、27.1、28.1处有特征峰。

66、可选的实施方案中，本公开提供的式（i）所示化合物的h晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在10.1、11.7、12.3、12.8、13.4、15.5、17.1、18.2、19.4、20.5、21.3、22.3、23.2、24.5、24.9、25.6、26.4、27.1、28.1、28.4、30.7、31.2、32.1、33.3、36.0、37.0、39.2处有特征峰。

67、可选的实施方案中，本公开提供的式（i）所示化合物的h晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，如附图9所示。

68、本公开提供一种制备式（i）所示化合物h晶型的方法，选自以下方法：

69、方法一

70、将式(i)所示化合物溶于溶剂13，搅拌析晶，所述的溶剂13选自醇类溶剂、

71、醇类溶剂与水的混合溶剂、酮类溶剂或酯类溶剂；可选地，所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇，所述酮类溶剂选自丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮，所述酯类溶剂为乙酸乙酯；

72、方法二

73、将式(i)所示化合物与溶剂14混合，打浆析晶，所述溶剂14选自水或醚类溶

74、剂；可选地，所述醚类溶剂选自甲基叔丁基醚或异丙醚；

75、方法三

76、a）将式(i)所示化合物溶于溶剂15；

77、b）加入溶剂16，析出晶体；

78、所述的溶剂15选自醇类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂，所述溶剂16选自低

79、级烷烃、醚类溶剂或水；可选地，所述醇类溶剂选自异丙醇，所述酮类溶剂为丙酮，所述低级烷烃为正庚烷，所述醚类溶剂为四氢呋喃、异丙醚或甲基叔丁基醚。

80、本公开另一方面提供一种式（i）所示化合物的可药用盐，所述的可药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐或苹果酸盐。

81、可选的实施方案中，式（i）所示化合物与酸分子的比值选自约3:1-1:3，具体可选约1:1、1:2或1:3。

82、本公开提供一种制备式（i）所示化合物的可药用盐的方法，包括游离碱与酸分子反应的步骤，所述的酸分子选自盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、磷酸、柠檬酸或苹果酸。

83、可选的实施方案中，本公开提供的制备式（i）所示化合物的可药用盐的方法，在溶剂作用下发生反应。

84、可选的实施方案中，所述溶剂为腈类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、取代的低级烷烃类溶剂。

85、可选的实施方案中，所述腈类溶剂为乙腈。

86、可选的实施方案中，所述的醇类溶剂为乙醇。

87、本公开提供的式（i）所示化合物的可药用盐可以为任意晶型或无定型。

88、本公开中所述取代的低级烷烃可选自硝基甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷；所述的腈类溶剂选自乙腈或丙腈；所述的醇类溶剂指c1-c6的醇，可选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇；所述的酮类溶剂选自丙酮、2-丁酮、甲基异丁酮；所述的醚类溶剂选自异丙醚、四氢呋喃、二氧六环、丙二醇甲醚；所述的酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯；所述的低级烷烃选自正己烷或正庚烷。

89、本公开提供的制备方法中，溶剂的比例可以是式（i）所示化合物的0.1-100倍(w/v)，具体可以是1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100，或任意两数之间的值。

90、本公开提供的晶型的制备方法包括固体与液体分离的步骤，具体可以是过滤、离心或将溶剂挥发完全。

91、本公开提供的晶型的制备方法可选包含干燥的步骤。

92、本公开还提供了一种药物组合物，其含有前述任意晶型或可药用盐，或其混合，和任选自药学上可接受的赋形剂中的药用辅料。

93、本公开还提供了一种药物组合物的制备方法，包括将前述任意晶型或可药用盐，与药学上可接受的赋形剂混合的步骤。

94、本公开还提供了前述任意晶型或可药用盐，或前述组合物在制备用于治疗或预防与细胞周期蛋白-依赖性激酶相关疾病的药物中的用途。

95、本公开还提供了前述任意晶型或可药用盐，或前述组合物在制备用于治疗或预防自癌症的药物中的用途。

96、可选的实施方案中，所述的癌症选自乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、子宫癌、前列腺癌、肺癌、食道癌、头颈癌，肠癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌和甲状腺癌。

97、本公开所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度；每个特征峰2θ的误差范围为±0.2（包括超过1位小数的数字经过四舍五入后的情况），可以为-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。

98、本公开中所述干燥温度一般为25℃~100℃，优选40℃~70℃，可以常压干燥，也可以减压干燥，压强＜-0.08mpa。

99、本公开中所述的“赋形剂”包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂或乳化剂。

100、本公开所述的“打浆”是指利用物质在溶剂中溶解性差，但杂质在溶剂中溶解性好的特性进行纯化的方法，打浆提纯可以去色、改变晶型或去除少量杂质。

101、本公开晶型制备方法中所用的起始原料可以是任意形式化合物，具体形式包括但不限于：无定形、任意晶型、水合物、溶剂合物等。

102、本公开中式(i)所示化合物与酸的比值，±10%均属于合理误差范围内。可以为±9%、±8%、±7%、±6%、±5%、±4%、±3%、±2%或±1%。

103、pct/cn2022/074509中公开的内容，一并引用到本公开中。