松香烷二萜内酰胺衍生物及其在抗肿瘤中的应用的制作方法

本发明涉及药物化学，尤其是涉及一种松香烷二萜内酰胺衍生物及其在抗肿瘤中的应用。

背景技术：

1、岩大戟内酯b（jolkinolide b，jb）是来源于大戟科大戟属植物的松香烷型二萜类化合物，具有抗肿瘤、抗炎、抗菌等生物活性。jb母核结构中含有多个可修饰官能团，尤其是c17位羟基反应活性较高，适于进行后续衍生化改造，因此围绕jb开展结构优化和构效关系研究具有较高的研究价值。

2、现有针对jb的结构修饰，主要集中于c17位羟基的简单衍生化，例如酯化、磺酰化等修饰，或者通过链臂在c17位引入三苯基膦等基团。现有jb衍生物的改造策略大多保留原有母核中的内酯环和双环氧桥结构，并将c17位羟基作为主要修饰位点。虽然该类修饰在一定程度上丰富了jb衍生物的结构类型，但仍存在结构类型相对集中、构效关系空间开发不足、选择性和成药性仍有待优化等问题。

3、因此，针对jb母核开展区别于现有c17位单点修饰路径的结构创新，尤其是围绕关键骨架单元进行重构，并结合环氧开环及多位点衍生化等策略，构建新的jb衍生物结构类型，对于拓展该类天然产物的构效关系研究空间、发现具有更好抗肿瘤潜力的新型先导化合物，具有重要意义。

技术实现思路

1、本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种松香烷二萜内酰胺衍生物及其药物组合物和医药用途。

2、本发明提供一种松香烷二萜内酰胺衍生物，所述衍生物为结构式如式i所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、水合物以及同位素标记化合物；

3、

4、其中，n = 0, 1, 2, 3, 4或5；

5、v为c、n、o、s或单键；

6、r1和r2各自独立地选自氢、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、-c(o)-c1-c6烷基、c3-c8环烷基、3至8元杂环基、c6-c10芳基、5至12元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基含有1-3个独立地选自n、o 和s的杂原子，且所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被1-3个独立地选卤素、氰基、羟基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基和c1-c6烷氧基的取代基取代；

7、r3为氢、氨基、羟基、卤素、氰基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、-nr4r5、-s(o)2-c1-c6烷基、-c(o)2-c1-c6烷基、c3-c8环烷基、3至8元杂环基、c6-c10芳基、5至12元杂芳基、-o-c1-c6烷基-5-12元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基含有1-3个独立地选自n、o 和s的杂原子，且所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被1-3个独立地选自卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基和c1-c6烷氧基的取代基取代；

8、r4和r5各自独立地选自氢、c1-c6烷基、c3-c8环烷基和c2-c6炔基。

9、本发明还提供一种药物组合物，其包含上述松香烷二萜内酰胺衍生物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、水合物或同位素标记化合物，以及药学上可接受的载体。

10、本发明还提供所述松香烷二萜内酰胺衍生物在制备用于治疗肿瘤药物中的应用。

11、本发明通过对松香烷二萜骨架进行结构修饰，构建了一类新型松香烷二萜内酰胺衍生物。实验结果表明，本发明所述松香烷二萜内酰胺衍生物具有良好的抗肿瘤活性，能够抑制肿瘤细胞增殖；其中，代表性化合物对耐药胶质瘤细胞表现出显著的抑制作用，并能够增强替莫唑胺对耐药胶质瘤细胞的抑制效果。因此，本发明所述松香烷二萜内酰胺衍生物在乳腺癌、肺癌、胶质瘤等实体瘤，尤其是耐药胶质瘤的治疗中具有良好的应用前景。

1.一种松香烷二萜内酰胺衍生物，其特征在于，所述衍生物为结构式如式i所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、水合物以及同位素标记化合物；

2.根据权利要求1所述的松香烷二萜内酰胺衍生物，其特征在于，所述衍生物为结构式如式ii所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、水合物以及同位素标记化合物；

3.根据权利要求1所述的松香烷二萜内酰胺衍生物，其特征在于，所述衍生物为结构式如式iii所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、水合物以及同位素标记化合物；

4. 根据权利要求1所述的松香烷二萜内酰胺衍生物，其特征在于，所述松香烷二萜内酰胺衍生物选自下组化合物；

5.药物组合物，其特征在于，包含权利要求1～4任一项所述的松香烷二萜内酰胺衍生物，以及药学上可接受的载体。

6.权利要求1～4任一项所述的松香烷二萜内酰胺衍生物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述肿瘤选自实体瘤，优选乳腺癌、肺癌或胶质瘤。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述胶质瘤为耐药胶质瘤。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述胶质瘤为替莫唑胺耐药胶质瘤。

10.根据权利要求6～9任一项所述的应用，其特征在于，所述药物与其他抗肿瘤药物联合施用；