松香烷二萜衍生物及其在治疗肺纤维化中的应用的制作方法

本发明涉及药物化学，尤其是涉及一种松香烷二萜衍生物及其在治疗肺纤维化中的应用。

背景技术：

1、肺纤维化是一类因慢性炎症或损伤导致肺组织异常修复、形成不可逆瘢痕组织的疾病群体，包括特发性肺纤维化、进展性肺纤维化等。其核心特征是健康肺组织被异常细胞外基质替代，肺泡结构破坏，进而导致肺顺应性下降、气体交换障碍，最终因呼吸衰竭死亡。

2、特发性肺纤维化作为肺纤维化最常见的类型，发病率逐年递增，且致死率高于多种癌症，诊断后的中位生存时间仅为2-4年，五年生存率低于前列腺癌、女性乳腺癌和结肠癌。该疾病多见于男性，病程多变且不可预测，病因尚不明确，诊断困难、治疗缓慢，严重影响患者生活质量。

3、目前临床上用于肺纤维化治疗的药物主要有吡非尼酮（pirfenidone）、尼达尼布（nintedanib）、那米司特（nerandomilast）等，但这些药物存在疗效有限、副作用明显等问题，难以满足临床治疗需求，因此开发新型高效的抗肺纤维化药物具有重要的临床价值和社会意义。

4、岩大戟内酯b（jolkinolide b，jb）是一种来源于大戟科植物狼毒大戟干燥根的对映-松香烷型二萜，已有研究报道其具有抗炎、抗肿瘤等药理活性。

技术实现思路

1、本发明涵盖如下技术方案：

2、本发明的一方面涉及一种松香烷二萜衍生物，所述松香烷二萜衍生物为式ⅰ所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、水合物以及同位素标记化合物：

3、。

4、本发明的再一方面涉及药物组合物，其包含如上所述的松香烷二萜衍生物，以及药学上可接受的载体。

5、本发明的又一方面涉及如上所述的松香烷二萜衍生物或如上所述的药物组合物在制备用于治疗肺纤维化药物中的应用。

6、本发明的又一方面涉及式ⅰ所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：

7、s1、以岩大戟内酯b为原料，经氧化反应得到17-羟基岩大戟内酯b；

8、s2、使所述17-羟基岩大戟内酯b与1-甲基哌啶-4-羧酸发生酯化反应，得到所述松香烷二萜衍生物。

9、本发明所述松香烷二萜衍生物能够显著改善肺纤维化相关病理改变，降低肺组织胶原沉积，改善肺组织病理损伤，并调节巨噬细胞极化，在肺纤维化尤其是特发性肺纤维化和进展性肺纤维化的治疗中具有良好的应用前景。

1.一种松香烷二萜衍生物，其特征在于，所述松香烷二萜衍生物为式ⅰ所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、水合物以及同位素标记化合物：

2.药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的松香烷二萜衍生物，以及药学上可接受的载体。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，还包含其他抗肺纤维化药物，优选吡非尼酮、尼达尼布和那米司特中的一种或多种。

4.根据权利要求2或3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、注射剂或滴丸。

5.权利要求1所述的松香烷二萜衍生物或权利要求2所述的药物组合物在制备用于治疗肺纤维化药物中的应用。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述肺纤维化为特发性肺纤维化和/或进展性肺纤维化。

7.权利要求1中式ⅰ所示的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤s2中，所述酯化反应采用羰基活化试剂、酰基催化剂和碱体系进行；

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤s1中，所述氧化反应在固体氧化剂和液体氧化剂共同作用下进行；

10.根据权利要求7～9任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤s1和/或步骤s2在卤代c1-c3烃溶剂中进行；可选地，所述卤代c1-c3烃溶剂为三氯甲烷和/或二氯甲烷。