一种酪氨酸衍生物的制备方法及其中间体与流程

本发明属于有机合成，具体来说是一种酪氨酸衍生物的制备方法。

背景技术：

1、酪氨酸衍生物是一种重要的医药中间体，广泛应用于小分子肽的合成，具有很大应用空间和医用价值。

2、现有技术中，已经存在利用铜离子络合酪氨酸的氨基和羧基，以对氨基和羧基进行保护，并进一步对酪氨酸的酚羟基进行选择性烷基化的技术方案。例如，wo2005019152a2公开了利用铜盐与酪氨酸形成铜络合物，并在碱存在的条件下使所述铜络合物与烷基化试剂反应，从而实现酪氨酸酚羟基的选择性烷基化。该技术方案能够利用铜络合作用减少酪氨酸中氨基和羧基参与副反应，但是，其烷基化过程仍需要在碱存在的条件下进行。

3、在酪氨酸衍生物的制备过程中，不同保护方式、反应顺序以及烷基化试剂对反应选择性、杂质形成和后续纯化均具有较大影响。发明人在本发明研发过程中根据已有文献设计并尝试了多种合成方案，但由于各路线存在不同缺陷而逐一放弃，最终对利用酪氨酸铜盐络合物进行酚羟基烷基化的路线进行了进一步研究。

4、我们首先尝试了路线一，第一步cbz保护时酚羟基部分被保护，只能得到目标化合物a-i和双保护杂质的混合物，且无法有效分离；第二步同时发生醚化反应和酯化反应得到化合物a-ii；第三步水解时叔丁酯不稳定，很容易发生水解，检测到多种杂质a-iii-1、a-iii-2和a-iii-3，纯度很低，无法有效纯化。

5、

6、

7、我们随后尝试了路线二，第一步酯化反应转化率很低，通过酸碱处理可以得到高纯度的b-i，但收率很低；第二步cbz保护时酚羟基部分被保护，只能得到目标化合物b-ii和双保护杂质的混合物，且无法有效分离，纯化压力很大；第四步需要贵金属催化剂，大大提升了生产难度和成本，多步反应总收率很低。

8、

9、我们随后尝试了路线三，第一步cbz保护时酚羟基反应不完全，只能得到目标化合物c-i和单保护杂质的混合物，导致第二步烷基化时生成双苄基杂质，在后续步骤也无法简单清除，纯化难度很高；多步反应总收率偏低，第五步需要用到贵金属催化剂，大大提升了生产成本。

10、

11、我们随后又尝试了第四条路线，第一步酪氨酸ii在水中依次加入氢氧化钠、硫酸铜，随后加入溴乙酸叔丁酯，补加氢氧化钠或碳酸钠溶液调节ph。ph值偏高的情况下，酯类易发生水解生成杂质iv-a-1、iv-a-2和iv-a-3，同时酪氨酸铜盐络合物也容易发生配体解离生成杂质i-a-1和i-a-2，反应体系复杂，当使用溴乙酸乙酯或溴乙酸苄酯时，情况更糟，杂质更多。经过多次优化，尝试不同的加料方式、不同的碱、不同的溶剂体系和ph范围，始终无法得到有价值的工艺，最终只能得到纯度96.6%的化合物iv-a，收率也只有16%。

12、

13、由上述研究可知，采用常规的氨基或羧基保护路线制备目标酪氨酸衍生物时，容易产生多保护或保护不完全的杂质，并存在反应步骤较多、纯化困难、总收率较低以及部分路线需要使用贵金属催化剂等问题。

14、另一方面，虽然现有技术已经提出利用铜离子络合酪氨酸的氨基和羧基，并在碱存在的条件下进行酚羟基烷基化，但是当烷基化试剂采用溴乙酸酯时，溴乙酸酯对碱较为敏感，在较强碱性条件下容易发生水解；同时，较强碱性条件还可能导致酪氨酸铜盐络合物发生配体解离，从而产生多种副产物。尤其是在铜络合物形成后继续补加碱并直接加入溴乙酸酯进行烷基化时，即使对碱的种类、加料方式、溶剂体系以及反应条件进行调整，仍存在反应体系复杂、杂质较多、目标产物收率较低以及后续纯化困难的问题。

15、因此，如何在利用铜离子对酪氨酸的氨基和羧基进行络合保护的同时，避免溴乙酸酯在烷基化过程中的水解以及酪氨酸铜盐络合物在较强碱性条件下发生解离，并由此提高烷基化反应的选择性和收率、降低后处理和纯化难度，是本领域仍需要解决的技术问题。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有技术中不足，提供一种酪氨酸衍生物的制备方法，以解决现有酪氨酸铜盐络合物在碱存在的条件下直接与溴乙酸酯进行烷基化反应时，容易发生溴乙酸酯水解、铜盐络合物配体解离，进而导致反应体系杂质较多、目标产物收率较低以及纯化难度较大的问题，从而以廉价易得的原料和简洁的反应路线，低成本、高效地获得高质量的酪氨酸衍生物。

2、本发明人在对酪氨酸铜盐络合物的烷基化反应进行研究的过程中发现，酪氨酸铜盐络合物的酚钾盐容易分离和纯化。基于上述发现，发明人进一步对碱的种类、反应条件及工艺路线进行筛选和优化，发现相对于相应的酚钠盐和酚锂盐，酪氨酸铜盐络合物酚钾盐具有较好的结晶性能，易结晶、易纯化、易保存，适于作为独立中间体进行分离并用于后续反应。

3、本发明人进一步发现，将上述酪氨酸铜盐络合物酚钾盐预先分离后，再使其与溴乙酸酯进行烷基化反应，可以不再额外添加碱，从而避免溴乙酸酯在较强碱性反应体系中发生水解以及由此产生多种副产物，使反应体系更加简单，有利于提高目标产物的收率并降低后续纯化难度。

4、为了实现上述目的，本发明提供了一种酪氨酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：

5、s1.将酪氨酸ii加入水中，在钾碱和铜盐的作用下形成酪氨酸铜盐络合物酚钾盐iii，经沉淀、过滤和纯化，分离得到所述酪氨酸铜盐络合物酚钾盐iii；

6、s2.将步骤s1所得酪氨酸铜盐络合物酚钾盐iii溶解于有机溶剂中，在不额外添加碱的条件下与溴乙酸酯进行烷基化反应，得到酪氨酸衍生物的铜盐络合物iv；

7、s3.使步骤s2所得酪氨酸衍生物的铜盐络合物iv与乙二胺四乙酸二钠接触，使铜离子解离，经分离、结晶纯化得到酪氨酸衍生物i；

8、其中，所述酪氨酸衍生物i具有如下式（i）所示结构：

9、

10、其中，r选自c1～c6烷基、c2～c3烯基、苄基或4-甲氧基苄基。

11、所述制备方法的合成路线如下：

12、

13、步骤s1包括：向酪氨酸ii的水溶液中加入第一部分钾碱，随后加入铜盐进行络合反应，再加入第二部分钾碱形成所述酪氨酸铜盐络合物酚钾盐iii；其中，钾元素相对于酪氨酸ii的总摩尔当量为2.0～3.0当量，铜元素相对于酪氨酸ii的摩尔当量为0.5～0.6当量。

14、所述钾碱选自氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、醋酸钾和甲酸钾中的一种或多种，所述铜盐选自硫酸铜、五水硫酸铜、硝酸铜、氯化铜和溴化铜中的一种或多种；步骤s1的络合反应温度为60～80℃、反应时间为1～6小时，反应后加入醇使所述酪氨酸铜盐络合物酚钾盐iii析出，所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或多种。

15、优选的，选用2.0当量的氢氧化钾。铜盐选自硫酸铜、五水硫酸铜，硝酸铜，氯化铜、溴化铜等，铜元素的当量数控制在0.5～0.6当量，优选的，选用0.5当量的硫酸铜。反应温度60-80℃，优选的，选择60-70℃。促使产品析出的醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇等，优选的，选择异丙醇。

16、步骤s2中的溴乙酸酯选自溴乙酸甲酯、溴乙酸乙酯、溴乙酸乙烯酯、溴乙酸丙烯酯、溴乙酸丙酯、溴乙酸异丙酯、溴乙酸叔丁酯、溴乙酸丁酯、溴乙酸异丁酯、溴乙酸苄酯和4-甲氧基苄基2-溴乙酸酯中的一种。

17、步骤s2中的有机溶剂选自二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酰胺中的一种或多种；所述烷基化反应的温度为-10～40℃，反应时间为6～48小时，步骤s2的烷基化反应完成后向反应液中加入水，使所述酪氨酸衍生物的铜盐络合物iv析出，经固液分离后，将所得粗产品采用有机溶剂进行打浆，并加水使产品再次析出，得到纯化的酪氨酸衍生物的铜盐络合物iv。

18、步骤s3中，将所述酪氨酸衍生物的铜盐络合物iv加入乙二胺四乙酸二钠水溶液中，于0～40℃反应1～8小时，优选的，选择20-30℃，反应1-4小时。使铜离子解离，所得产品经乙二胺四乙酸二钠水溶液打浆后进行结晶纯化。

19、本发明还提供一种酪氨酸铜盐络合物酚钾盐iii，所述酪氨酸铜盐络合物酚钾盐iii具有如下式（iii）所示结构：

20、

21、本发明还提供一种上述酪氨酸铜盐络合物酚钾盐iii的制备方法，将酪氨酸ii加入水中，加入第一部分钾碱，随后加入铜盐进行络合反应，再加入第二部分钾碱形成所述酪氨酸铜盐络合物酚钾盐iii，并通过加入醇使其析出，经固液分离和打浆纯化得到所述酪氨酸铜盐络合物酚钾盐iii。

22、所述钾碱为氢氧化钾，所述铜盐为硫酸铜；钾元素相对于酪氨酸ii的总摩尔当量为2.0当量，铜元素相对于酪氨酸ii的摩尔当量为0.5当量；络合反应温度为60～70℃，析出所述酪氨酸铜盐络合物酚钾盐iii所采用的醇为异丙醇。

23、本发明涉及的部分反应试剂缩写如下所示：

24、dmso：二甲基亚砜

25、dmf： n，n-二甲基甲酰胺

26、edta-2na：乙二胺四乙酸二钠

27、cuso4：硫酸铜

28、koh：氢氧化钾

29、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

30、本发明通过先制备并分离酪氨酸铜盐络合物酚钾盐iii，再将其用于后续烷基化反应，使酪氨酸的氨基和羧基能够在铜离子络合作用下得到保护，同时酚羟基以酚钾盐形式参与后续反应，从而有利于提高酚羟基烷基化反应的选择性。

31、本发明所形成的酪氨酸铜盐络合物酚钾盐iii具有较好的结晶性能，相对于相应的酚钠盐和酚锂盐，更易结晶、易纯化、易保存，能够通过沉淀、过滤和打浆等常规操作实现分离纯化，适合作为独立中间体用于后续反应，并有利于工艺放大。

32、本发明在酪氨酸铜盐络合物酚钾盐iii与溴乙酸酯进行烷基化反应时不再额外添加碱，可避免溴乙酸酯在较强碱性条件下发生水解，并减少酪氨酸铜盐络合物发生配体解离以及由此产生的副产物，使反应体系更加简单，降低后续分离和纯化难度。

33、本发明能够提高关键烷基化步骤的反应效果和目标产物收率。以溴乙酸叔丁酯为例，采用分离得到的酪氨酸铜盐络合物酚钾盐iii在不额外添加碱的条件下进行反应，所得酪氨酸衍生物铜盐络合物iv-a的分离收率为64.9%；而采用在碱性体系中直接进行一锅烷基化反应的方式时，经多次纯化后相应产物的分离收率仅为16%。

34、本发明对不同的溴乙酸酯具有适用性。采用溴乙酸乙酯进行烷基化反应时，相应酪氨酸衍生物铜盐络合物iv-b的分离收率可达到69.5%，说明本发明所采用的酪氨酸铜盐络合物酚钾盐中间体及无额外加碱的烷基化方式具有一定的底物适用范围。

35、本发明采用三步工艺即可获得目标酪氨酸衍生物，避免了多次保护和脱保护操作，也无需采用贵金属催化剂进行脱保护，反应步骤较少，操作简单，原料廉价易得，有利于降低生产成本和工业化实施难度。