一种L-5-甲基四氢叶酸钙中间体的拆分方法与流程

本发明涉及有机合成领域的基础中间体制备技术，尤其涉及一种l-5-甲基四氢叶酸钙中间体的拆分方法。

背景技术：

1、l-5-甲基四氢叶酸钙， 又称(6s) -5-甲基四氢叶酸钙 。（6s)-5-甲基四氢叶酸作为人体组织和血叶酸的主要形式，它在人体中不需要经过繁琐的酶促步骤，可以直接参与人体内多种重要的生化反应(如嘌呤和胸腺嘧啶的合成等）。 l-5-甲基四氢叶酸可用作为原料药和食品添加剂，用作维生素制剂，预防神经管缺陷，治疗抑郁症，治疗巨幼红细胞贫血等，研究表明，l-5-甲基四氢叶酸是叶酸类药物中唯一可以渗透过血脑屏障的药物，具有防治阿尔茨海默病老年痴呆症的作用，因此它具有其他叶酸类药物无法比拟的优越性，具有巨大的市场前景。

2、但目前已有技术中，专利cn201310125452.8《一种重要医药化工原料(6s)-5-甲基四氢叶酸盐的合成》将叶酸经还原，甲基化，成盐，分离，纯化得到稳定性高的四氢叶酸盐，该工艺反应步骤条件温和，反应迅速，通过使用硼氢化钾、亚硫酸氢钠等简单易得的原料作为反应物，极大降低了生产成本，降低了环境污染，适合工业化生产。但是此方法6-s-四氢叶酸盐不稳定导致拆分过程物料变坏，最终收率较低，导致原料成本过高。

3、专利wous07001574采用生物酶法还原二氢叶酸，能够将二氢叶酸直接还原成具有生理活性的(6s)-四氢叶酸，合成的(6s)-四氢叶酸可以用于合成左亚叶酸及6s-5-甲基四氢叶酸，但生产过程中需要使用大量的辅酶nadph，仅适合在实验室进行反应，将该反应应用在工业上需要复杂设备，使得成本较高。

4、在专利cn202110924248.7中采用不对称催化加氢将将叶酸还原为(6s)-四氢叶酸，叶酸的转化率高、(6s)-四氢叶酸非对映体过量程度高；通过成盐并结晶，可以容易地富集得到具有极高非对映体过量的(6s)-四氢叶酸中间体，由此最终制得的l-5-甲基四氢叶酸钙的收率和纯度高。本发明的催化加氢工艺在工业应用上十分成熟，操作方便；后续的甲基化和成盐步骤易于实施，在提高了产物收率和纯度的情况下，所述制备工艺具有很高的经济价值和实用价值。但此方法用到的贵金属催化剂合成困难，且合成成本过高，不适合工业化生产。因此迫切需要一种合成过程易于操控、成本低廉、易于实现，非常适合规模工业化生产的方法。

技术实现思路

1、鉴于目前制备l-5-甲基四氢叶酸钙的工艺生产方法存在的上述不足，本发明提供一种l-5-甲基四氢叶酸钙中间体的拆分方法，能够使得l-5-甲基四氢叶酸钙的合成过程易于操控、成本低廉、易于实现，非常适合规模工业化生产。

2、为达到上述目的，本发明的实施例采用如下技术方案：

3、一种l-5-甲基四氢叶酸钙中间体手性化学拆分方法，其特征在于，所述l-5-甲基四氢叶酸钙中间体手性化学拆分方法反应步骤为：选择9-10-脱氢叶酸呋喃胺盐酸盐消旋体作为原料，对9-10-脱氢叶酸呋喃胺盐酸盐消旋体进行形成非对映体，精制、分离、纯化后得到高手性纯度的单体四氢叶酸盐。

4、依照本发明的一个方面，所述l-5-甲基四氢叶酸钙中间体手性化学拆分方法包括如下步骤：

5、。

6、依照本发明的一个方面，所述l-5-甲基四氢叶酸钙中间体手性化学拆分方法，其特征在于，所述l-5-甲基四氢叶酸钙中间体手性化学拆分方法的反应步骤为：

7、(1) 在冰盐浴条件下，将原料加入到纯化水或醇类溶剂里溶解获得溶液；

8、(2) 将步骤(1)获得的水或醇溶液加入有机酸，控制温度加入浓盐酸调ph，保持温度析晶；

9、（3）把步骤（2）析晶溶液过滤，得到第一次结晶粗品；

10、（4）在上述结晶粗品中再加入步骤（2）中的水或醇溶液和有机酸，控制温度加入浓盐酸调ph，保持温度析晶，把析晶溶液过滤，得到单体产品；

11、（5）将单体产品干燥，得到高手性纯度的单体四氢叶酸盐。

12、依照本发明的一个方面，所述l-5-甲基四氢叶酸钙中间体手性化学拆分方法反应步骤（1）中的醇类溶剂为甲醇、乙醇中任一。

13、依照本发明的一个方面，所述l-5-甲基四氢叶酸钙中间体手性化学拆分方法反应步骤（1）中原料的用量跟水比例为1:1-1：40。

14、优选的，依照本发明的一个方面，所述l-5-甲基四氢叶酸钙中间体手性化学拆分方法反应步骤（1）中水的用量跟原料比例为1:1-1：20。

15、依照本发明的一个方面，所述l-5-甲基四氢叶酸钙中间体手性化学拆分方法反应步骤（1）中原料的用量跟醇类溶剂比例为1:1-1：20。

16、优选的，依照本发明的一个方面，所述l-5-甲基四氢叶酸钙中间体手性化学拆分方法反应步骤（1）中醇类溶剂的用量跟原料比例为1:1-1：10。

17、依照本发明的一个方面，所述l-5-甲基四氢叶酸钙中间体手性化学拆分方法反应步骤（2）中有机酸为甲酸、乙酸中任一。

18、依照本发明的一个方面，所述l-5-甲基四氢叶酸钙中间体手性化学拆分方法反应步骤（2）中控制ph为1-5，滴加温度为0-40度，析晶温度为10-50度。

19、优选的，依照本发明的一个方面，所述l-5-甲基四氢叶酸钙中间体手性化学拆分方法反应步骤（2）中控制ph为2-4，滴加温度为0-40度，析晶温度为10-50度。

20、依照本发明的一个方面，所述l-5-甲基四氢叶酸钙中间体手性化学拆分方法反应步骤（2）中有机酸的用量跟原料比例为1:1-1：40。

21、依照本发明的一个方面，所述l-5-甲基四氢叶酸钙中间体手性化学拆分方法反应步骤（2）中盐酸的用量跟原料比例为1:1-1：20。

22、依照本发明的一个方面，所述单体产品烘干温度为40-50度。

23、本发明实施的优点：通过上述技术方案，使得l-5-甲基四氢叶酸钙的合成过程易于操控、在拆分过程中不易发生物料变坏导致最终收率较低的情况、成本低廉，不需要使用辅酶及其再生系统，使得反应过程易于实现、不需要用到特殊催化剂，降低成本的同时非常适合规模工业化生产，能够为l-5-甲基四氢叶酸钙的应用提供基础。

1.一种l-5-甲基四氢叶酸钙中间体手性化学拆分方法，其特征在于，所述l-5-甲基四氢叶酸钙中间体手性化学拆分方法反应步骤为：

2.根据权利要求1所述的l-5-甲基四氢叶酸钙中间体手性化学拆分方法，其特征在于，所述l-5-甲基四氢叶酸钙中间体手性化学拆分方法反应步骤（1）中的醇溶液的溶剂为甲醇、乙醇中任一。

3.根据权利要求1所述的l-5-甲基四氢叶酸钙中间体手性化学拆分方法，其特征在于，所述l-5-甲基四氢叶酸钙中间体手性化学拆分方法反应步骤（1）中原料的用量跟水比例为1:1-1：40。

4.根据权利要求1所述的l-5-甲基四氢叶酸钙中间体手性化学拆分方法，其特征在于，所述l-5-甲基四氢叶酸钙中间体手性化学拆分方法反应步骤（1）中原料的用量跟醇类溶剂比例为1:1-1：20。

5.根据权利要求1所述的l-5-甲基四氢叶酸钙中间体手性化学拆分方法，其特征在于，所述l-5-甲基四氢叶酸钙中间体手性化学拆分方法反应步骤（2）中控制ph为1-5，滴加温度为0-40度，析晶温度为10-50度。

6.根据权利要求1所述的l-5-甲基四氢叶酸钙中间体手性化学拆分方法，其特征在于，所述l-5-甲基四氢叶酸钙中间体手性化学拆分方法反应步骤（2）中有机酸的用量跟原料比例为1:1-1：40。

7.根据权利要求1所述的l-5-甲基四氢叶酸钙中间体手性化学拆分方法，其特征在于，所述l-5-甲基四氢叶酸钙中间体手性化学拆分方法反应步骤（2）中盐酸的用量跟原料比例为1:1-1：20。