喜树碱衍生物、其抗体偶联物及其用途的制作方法

本发明具体涉及喜树碱类化合物、其抗体偶联物及其用途。

背景技术：

1、dna 拓扑异构酶是广泛存在于生物体内的一类必需酶，是催化 dna 拓扑异构体相互转变的酶的总称，主要分为拓扑异构酶i与拓扑异构酶ii两类，拓扑异构酶在正常细胞周期中通过催化dna链的磷酸二酯骨架的断裂和重新连接来控制dna结构变化。其中，拓扑异构酶i在多种肿瘤细胞如结肠癌、宫颈癌、卵巢癌中有高表达，并且在s期肿瘤细胞中活性大幅提高，因此针对拓扑异构酶i的活性抑制剂可选择性抑制增殖期肿瘤细胞的dna复制。

2、研究表明，喜树碱可以通过作用于拓扑异构酶i和dna链的复合物，形成三元复合物，从而抑制由拓扑异构酶i介导的dna断裂和重新连接反应，从而抑制dna的合成，导致肿瘤细胞的死亡，产生抗肿瘤的活性。由于这种性质，喜树碱衍生物伊利替康、拓扑替康被开发成为抗肿瘤药物，用于肿瘤化疗。

3、近几年，喜树碱衍生物在抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, adc）中的应用取得了巨大的成功，尤其是enhertu和sacutuzumab govitecan，使得新型adc的研发成为肿瘤治疗领域的关注热点。

4、抗体偶联药物是由抗体、小分子药物以及将抗体与药物偶联起来的连接子共同构成的一种治疗药物，其结合了小分子药物的肿瘤杀伤活性和抗体的高选择性、稳定性和良好的药代动力学特征，从而产生选择性杀伤肿瘤的治疗效果。

5、enhertu和sacutuzumab govitecan分别使用dxd和sn38作为杀伤肿瘤的小分子毒素，在临床试验中观察到多种严重的毒副反应，尤其是enhertu的间质性肺 炎和sacutuzumab govitecan的胃肠道毒性，被认为与所用的小分子毒素高度相关。同时，dxd和sn38相关的linker-payload平台在用于其他的adc开发中，并没有呈现出同样优秀的疗效。因此，开发新的喜树碱类化合物，提高抗肿瘤活性，改善毒副作用等不利之处在adc开发中仍有很大的需求。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种新结构的化合物以及使用其制备的抗体药物偶联物，该新结构的化合物为喜树碱类化合物本身，或者为喜树碱类化合物与连接子连接形成的化合物。该新结构的化合物具有较高的细胞杀伤活性，并可用于adc的开发。

2、本发明提供了一种喜树碱类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，所述喜树碱类化合物为如式i所示化合物：

3、

4、其中，r1为h、d、卤素、c1-12烷基或c1-12烷氧基；

5、r2和r3的其中一个为 ；r2-1独立地为h、羟基、氨基或被一个或多个羟基取代的c1-12烷基；

6、r2、r3和r4满足以下的任一条件：

7、（1）当r2为 时，r3为h，r4为c1-12烷基或被一个或多个r4-1取代的c1-12烷基；r4-1独立地为羟基、氨基、卤素、c4-10环烷基、4-10元杂环烷基、被一个或多个r4-1-1取代的c4-10环烷基、被一个或多个r4-1-2取代的4-10元杂环烷基或-n(r4-1-3)c(o)-r4-1-4；

8、r4-1-1和r4-1-2独立地为羟基、氨基或卤素；

9、r4-1-3为h、c1-c12烷基、c4-10环烷基、4-10元杂环烷基、被一个或多个r4a取代的c1-12烷基、被一个或多个r4b取代的c4-10环烷基或被一个或多个r4c取代的4-10元杂环烷基；

10、r4-1-4为c1-12烷基或被一个或多个r4d取代的c1-12烷基；

11、r4a、r4b、r4c和r4d独立地为羟基、氨基或卤素；

12、或者，r3和r4及其所连接的碳原子一起形成5-6元碳环或5-6元杂环；

13、（2）当r3为 时，r2为h，r4为c1-12烷基或被一个或多个r4-1取代的c1-12烷基；r4-1独立地为羟基、氨基、卤素、c4-10环烷基、4-10元杂环烷基、被一个或多个r4-1-1取代的c4-10环烷基、被一个或多个r4-1-2取代的4-10元杂环烷基或-n(r4-1-3)c(o)-r4-1-4；

14、r4-1-1和r4-1-2独立地为羟基、氨基或卤素；

15、r4-1-3为h、c1-c12烷基、c4-10环烷基、4-10元杂环烷基、被一个或多个r4a取代的c1-c12烷基、被一个或多个r4b取代的c4-10环烷基或被一个或多个r4c取代的4-10元杂环烷基；

16、r4-1-4为c1-12烷基或被一个或多个r4d取代的c1-12烷基；

17、r4a、r4b、r4c和r4d独立地为羟基、氨基或卤素。

18、在某一优选方案中，所述喜树碱类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物中，某些基团具有如下定义，未提及的基团的定义如本发明中任一方案所述（本段内容以下简称为“在某一方案中”）。

19、在某一方案中，所述r1和r2-1中，所述“c1-12烷基”和“被一个或多个羟基取代的c1-12烷基”中的“c1-12烷基”独立地为c1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基。

20、在某一方案中，所述r1中，所述c1-12烷氧基独立地为c1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，又例如甲氧基。

21、在某一方案中，所述r1、r4-1、r4-1-1、r4-1-2、r4a、r4b、r4c和r4d中，所述 “卤素”独立地为氟、氯、溴或碘，例如氟。

22、在某一方案中，所述r4、r4-1-3和r4-1-4中，所述“c1-12烷基”、“被一个或多个r4-1取代的c1-12烷基”、“被一个或多个r4a取代的c1-c12烷基”和“被一个或多个r4d取代的c1-12烷基”中的“c1-12烷基”独立地为c1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基、乙基或正丙基，优选为甲基或乙基。

23、在某一方案中，所述r4-1和r4-1-3中，所述“4-10元杂环烷基”、“被一个或多个r4-1-2取代的4-10元杂环烷基”和“被一个或多个r4c取代的4-10元杂环烷基”中的“4-10元杂环烷基”独立地为杂原子为o或n，杂原子个数独立地可为1个或2个的5-6元饱和杂环烷基，例如或。

24、在某一方案中，所述r4-1和r4-1-3中，所述“c4-10环烷基”、“被一个或多个r4-1-1取代的c4-10环烷基”和“被一个或多个r4b取代的c4-10环烷基”中的“c4-10环烷基”独立地c3-6元环烷基，例如环丙基、环丁基或环戊基。

25、在某一方案中，当r3和r4及其所连接的碳原子一起形成5-6元杂环时，所述“5-6元杂环” 为杂原子为o或n，杂原子个数独立地可为1个或2个的5-6元饱和杂环，优选为杂原子为o，杂原子个数为1个的6元饱和杂环。

26、在某一方案中，当r3和r4及其所连接的碳原子一起形成5-6元碳环时，所述“5-6元碳环” 为5-6元饱和碳环。

27、在某一方案中，r1为h或卤素，优选为卤素。

28、在某一方案中，r2为 。

29、在某一方案中，当r2为 时，r3为h，r4为c1-6烷基或被一个或多个r4-1取代的c1-6烷基；r4-1独立地为羟基、4-10元杂环烷基、被一个或多个r4-1-2取代的4-10元杂环烷基或-nhc(o)-r4-1-4；

30、r4-1-2独立地为卤素；

31、r4-1-4为被一个或多个r4d取代的c1-6烷基；

32、r4d独立地为羟基；

33、或者，r3和r4及其所连接的碳原子一起形成5-6元碳环或5-6元杂环。

34、在某一方案中，当r3为 时，r2为h，r4为c1-6烷基。

35、在某一方案中，r2-1独立地为羟基或被一个或多个羟基取代的c1-6烷基，优选为羟基。

36、在某一方案中，r2为 ，r3为h，r4为c1-6烷基或被一个或多个羟基取代的c1-6烷基；或者，r3和r4及其所连接的碳原子一起形成5-6元碳环或5-6元杂环。

37、在某一方案中，r2为 ，r3为h，r4为c1-6烷基；或者，r3和r4及其所连接的碳原子一起形成5-6元碳环或5-6元杂环。

38、在某一方案中，r2为 ，r3为h，r4为c1-6烷基；或者，r3和r4及其所连接的碳原子一起形成5-6元碳环。

39、在某一方案中，所述如式i所示的化合物为如下式i-a所示的化合物：

40、

41、r1为h或卤素；

42、r2-1独立地为h、羟基、氨基或被一个或多个羟基取代的c1-6烷基；优选为羟基；

43、r3为h；

44、r4为c1-6烷基或被一个或多个r4-1取代的c1-6烷基，r4-1独立地为羟基或被一个或多个卤素取代的5-6元杂环烷基；优选为c1-6烷基；

45、或者，r3和r4及其所连接的碳原子一起形成5-6元碳环或5-6元杂环；优选为5-6元碳环。

46、在某一方案中，r1为h或f。

47、在某一方案中，r2为h、、、或。

48、在某一方案中，r3为h或。

49、在某一方案中，r4为乙基、、、、或。

50、在某一方案中，所述如式i所示化合物为如下任一化合物：

51、。

52、本发明还提供了如下所示的如式iii所示的化合物：

53、

54、其中，化合物i如前所定义，化合物i与连接子前体l通过连接；其中o来源于化合物i中的羟基，nh来源于连接子前体l；

55、或者，化合物i与连接子前体l通过连接；其中nh来源于化合物i中的氨基，c(o)来源于连接子前体l。

56、本发明中，所述连接子前体是指其一端已经与药物偶联物中的有效载荷分子（payload）连接，但另一端还没有连接抗体的基团；所述连接子前体的另一端连接抗体后，该连接子前体形成药物偶联物中连接抗体和有效载荷分子的连接子；所述连接子可裂解或不可裂解。

57、在某一方案中，“o来源于化合物i中的羟基”中的羟基是指，r2、r3或r4中的任一羟基，优选为r2-1中的羟基，更优选为片段中的羟基。

58、在某一方案中，“nh来源于化合物i中的氨基”中的氨基是指，r2、r3或r4中的任一氨基，优选为r2-1中的氨基，更优选为片段中的氨基。

59、在某一方案中，l为；其中，ld为adc领域常用接头，所述连接子前体通过ld与抗体连接；ld能够将抗体连接于l1（如果存在）或l2；l1为单键或连接单元；l2为单个氨基酸残基或由2-10个氨基酸残基组成的短肽，所述氨基酸为天然氨基酸或非天然氨基酸；l3为间隔子。

60、在某一方案中，ld为；环a为5-6元杂烯烃环或5-6元杂芳环，所述5-6元杂烯烃环中的一个或多个碳原子被c(o)替代；所述5-6元杂烯烃环和5-6元杂芳环的杂原子种类独立地选自n、o和s中的一种、两种或三种；杂原子个数独立地为1个、2个或3个；r5为可离去基团，例如-s(o)2-c1-6烷基；p为0或1。

61、在某一方案中，l1独立地为、、、、或；各个z独立地为c1-6亚烷基；各个t独立地为1-16的整数；较佳地，l1的“1”位与环a连接；“2”位与l2连接。

62、在某一方案中，l2独立地为单个氨基酸残基、二肽残基、三肽残基或四肽残基，所述单个氨基酸残基、二肽残基、三肽残基或四肽残基中的羰基还可进一步与中的nh相连；较佳地，所述单个氨基酸残基、二肽残基、三肽残基和四肽残基中的羰基与l3连接，或者所述单个氨基酸残基、二肽残基、三肽残基或四肽残基进一步与相连后，中的羰基与l3连接；所述单个氨基酸残基、二肽残基、三肽残基和四肽残基中的nh与l1连接。

63、在某一方案中，r5中，所述-s(o)2-c1-6烷基中的c1-6烷基为c1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基。

64、在某一方案中，环a中，所述5-6元杂烯烃环中烯键的个数为1个或2个，例如1个；所述5-6元杂烯烃环中的杂原子种类可为n，杂原子个数可为1个或2个，例如1个；又例如。

65、在某一方案中，环a中，所述5-6元杂芳环的杂原子种类为n，杂原子个数可为1个、2个或3个，例如2个；又例如吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环，再例如嘧啶环。

66、在某一方案中，z中，所述c1-6亚烷基为直链亚烷基；例如、、、、或，又例如或。

67、在某一方案中，r5为-s(o)2-c1-4烷基；优选为-s(o)2-甲基；p为1。

68、在某一方案中，环a独立地为5-6元杂烯烃环或5-6元杂芳环，所述5-6元杂烯烃环中的杂原子种类为n，杂原子个数为1个或2个（优选1个）；所述5-6元杂烯烃环中的一个或多个碳原子被c(o)替代；所述5-6元杂芳环的杂原子种类为n，杂原子个数为1个、2个或3个（优选2个）；较佳地，环a独立地为5-6元杂芳环，所述5-6元杂芳环的杂原子种类为n，杂原子个数为1个、2个或3个。

69、在某一方案中，t独立地为1、2、3、4、5、6、7或8，例如4或8。

70、在某一方案中，l1独立地为、或； 其中，“1”位与环a连接；“2”位与l2连接。

71、在某一方案中，l2中，所述单个氨基酸残基、二肽残基、三肽残基或四肽残基中的氨基酸独立地选自甘氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、缬氨酸或。

72、在某一方案中，l2为二肽残基或四肽残基，其中的羰基与l3连接；所述二肽残基或四肽残基中的nh与l1连接。

73、在某一方案中，当化合物i与连接子前体l 连接时，l3为，其中nh与l2连接；

74、化合物i与连接子前体l通过连接时，l3为不存在。

75、在某一方案中，为或。

76、在某一方案中，所述如式iii所示的化合物中，化合物i满足以下定义：r1为卤素；

77、r2为 ，r2-1为h、羟基或氨基；

78、r3为h，r4为c1-6烷基或被一个或多个r4-1取代的c1-6烷基；r4-1独立地为羟基或-nhc(o)-(被一个或多个羟基取代的c1-6烷基)。

79、在某一方案中，所述如式iii所示的化合物中，化合物i为、、或。

80、在某一方案中，所述如式iii所示的化合物为以下任一化合物：

81、

82、

83、

84、

85、

86、

87、

88、

89、

90、

91、

92、。

93、本发明还提供了一种抗体药物偶联物，所述抗体药物偶联物为如下所示的抗体药物偶联物：

94、

95、d为1-8的自然数或小数；

96、化合物i如前所述。

97、需要说明的是，t通过本领域技术人员可以理解的化合物偶联法与g连接；例如所述t通过其上的s与环b连接，本领域技术人员可以理解的是，g一端与打开二硫键（例如，通过还原剂tcep还原二硫键可以打开二硫键，生成巯基-sh）后的t（抗体）自身所含有巯基进行连接，也就是说，g与t之间的-s-并非另外再外接的硫原子。所述连接子为可降解或不可降解的连接片段；其一端连接化合物ii；其另一端与抗体t连接。

98、在某一方案中，连接子g为，其中ld、l1、l2和l3的定义如前述任一方案所述。

99、在某一方案中，-ld-为或，优选地，“1”位与t连接，“2”位与l1连接。

100、在某一方案中，t为抗her2抗体，例如曲妥珠单抗（trastuzumab）。

101、在某一方案中，d为7-8的自然数和/或小数；再例如7.46、7.64、7.95或7.96。

102、在某一方案中，所述抗体药物偶联物为以下任一化合物：

103、、

104、 、

105、、

106、或。

107、其中，t为曲妥珠单抗，d的定义如上任一项所述；

108、优选地，所述抗体药物偶联物为如下任一化合物：

109、、

110、 、

111、、

112、或，t为曲妥珠单抗。

113、本发明还提供了一种药物组合物，其包括：

114、（1）（治疗有效量的）如本发明任一项所述的喜树碱类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、如式iii所示的化合物、或抗体药物偶联物；和

115、（2）药用辅料。

116、本发明还提供了一种（治疗有效量的）如本发明任一项所述的喜树碱类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、如式iii所示的化合物、或抗体药物偶联物；或上述的药物组合物在制备预防和/或治疗癌症的药物中的用途；所述癌症为胃癌、胰腺癌、肺癌或乳腺癌。

117、本发明提供了一种如本发明任一项所述的抗体药物偶联物在制备预防和/或治疗与曲妥珠单抗靶点相关的癌症的药物中的应用；所述与曲妥珠单抗靶点相关的癌症为胃癌、胰腺癌、肺癌或乳腺癌。

118、在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

119、本发明所用试剂和原料均市售可得。

120、本发明的积极进步效果在于：本发明的化合物具有较高的细胞杀伤活性，可用于adc的开发。