一种稳定噻托溴铵无水物晶型的精制方法与流程

本发明属于化学原料药，涉及一种稳定噻托溴铵无水物晶型的精制方法。

背景技术：

1、噻托溴铵是一种白色固体的化学品。化学名称（1r,2r,4s,5s,7s）-7-[2-羟基-2,2-二（2-噻吩基）乙酰氧]-9,9-二甲基-3-环氧-9-氮阳离子三环辛烷[3.3.1.02.4]壬烷溴化物 ，分子式为c19h22brno4s2 ，分子量为472.41600，白色或淡黄白色粉末。微溶于水，可溶于甲醇。噻托溴铵为抗胆碱能支气管扩张药，临床常用的平喘药，适用于copd患者呼吸困难的维持治疗，属于特异选择性的抗胆碱药物，起效迅速、作用时间长，可有效抑制平滑肌m3受体，促进支气管扩张，改善肺功能，缓解患者呼吸困难和缺氧等症状。

2、有关物质，其正确的定义是：有关物质主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等。

3、有关物质研究是药品质量研究中关键性的项目之一，其含量是反映药品纯度的直接指标。英国药典（bp）对噻托溴铵有关物质有明确的定量标准：

4、杂质g≤0.1%

5、杂质h≤0.1%

6、其他单杂分别≤0.10%

7、总杂≤0.2%

8、为了保证生产出来的噻托溴铵无水物有关物质符合bp标准，精制工艺是关键。

技术实现思路

1、发明人在已知公开的南昌弘益科技有限公司的专利《噻托溴铵无水物及其制备方法专利》（申请号cn201010045804）进行合成工艺的优化研究,惊奇地发现了一一种稳定噻托溴铵无水物晶型的精制方法,成功的克服了现有技术中存在的不足。

2、本发明的目的是提供一种稳定噻托溴铵无水物晶型的精制方法。

3、为实现本发明的目的，本发明采用以下技术方案：

4、一种稳定噻托溴铵无水物晶型的精制方法，由噻托溴铵粗品（中间体iv）通过结晶精制、干燥后得到稳定晶型的噻托溴铵无水物。

5、该精制方法含有噻托溴铵粗品（中间体iv），且噻托溴铵粗品（中间体iv）中的各杂质的和≤1.0%；

6、根据前述的精制方法，其中，所述的噻托溴铵粗品（中间体iv）合成方法采用如下方法制备得到：

7、1）在反应瓶中分别加入1份的中间体i、1.5-1.9份的中间体ii、4-16份的无水甲苯、5-10份的金属钠片。控制液温65-78℃、真空--0.05--0.09mpa进行反应，反应5-7h完毕。反应液冷却至室温，加入盐酸液中调节ph至≤3酸化成盐，甲苯洗涤分液得酸水液；酸水液中加入碳酸钠液至ph 9～10得碱化液；碱化液用8-11份的二氯甲烷萃取分液3次；二氯甲烷萃取液加入11-14份的无水硫酸钠静置脱水干燥≥8h，过滤；滤液减压蒸干得中间体ⅲ粗品；粗品用乙腈精制2次，冷却析晶得湿品，真空烘干得中间体ⅲ。

8、2）中间体ⅲ用乙腈-二氯甲烷（1：1.1）溶液溶解，迅速倒入溴甲烷，密封反应瓶，15-35℃反应30-48h，反应液过滤，滤饼用乙腈：二氯甲烷（1：1.1）溶液洗涤，抽干即得噻托溴铵湿粗品；真空烘干得噻托溴铵粗品（中间体iv）。

9、所述第一次结晶精制试剂为纯化水、30%～70%甲醇溶液、乙腈溶液；优选50%甲醇溶液；

10、所述第一次结晶精制搅拌溶解温度：50-80℃；优选65℃；

11、所述第一次结晶精制搅拌回流脱色时间：10～60分钟；优选30分钟；

12、所述第一次结晶精制过滤器滤纸层数：2～4层；优选2层；

13、所述第一次结晶精制冰水浴搅拌析晶时间：1～3h。优选2h；

14、所述第一次重结晶的固液比分别为：1:（1-5）。优选1:2；

15、所述第二次结晶精制试剂为纯化水、30%～70%甲醇溶液、乙腈溶液；优选50%甲醇溶液；

16、所述第二次结晶精制搅拌溶解温度：50-80℃；优选65℃

17、所述第二次结晶精制搅拌回流脱色时间：10～60分钟；优选30分钟；

18、所述第二次结晶精制过滤器滤纸层数：2～4层；优选2层；

19、所述第二次结晶精制冰水浴搅拌析晶时间：1～3h。优选2h；

20、所述第二次重结晶的固液比分别为：1:（1-5）。优选1:2；

21、所述第三次结晶精制溶解试剂为乙腈溶液、乙腈-甲醇溶液、异丙醚；优选乙腈-甲醇溶液（9:1）；

22、所述第三次结晶精制搅拌溶解温度：50-80℃；优选65℃；

23、所述第三次结晶精制试剂为乙腈溶液、乙腈-甲醇溶液、异丙醚；优选异丙醚；

24、所述第三次结晶精制室温析晶时间：1～3h；优选2h；

25、所述第三次结晶精制过滤器滤纸层数：2～4层；优选3层。

26、所述第三次重结晶的固液比分别为：1:（10-30）。优选1:20。

27、所述真空干燥箱低温干燥：30～50℃，1～3h，翻料1次；优选：40℃，2h，翻料1次；

28、所述真空干燥箱高温干燥：100～110℃，11-23h，翻料：1次；优选105℃，14h；翻料：1次；

29、所述真空干燥箱高温第二次干燥：100～110℃，1-3h；优选105℃，2h；

30、所述包装条件为铝箔袋密封包装；

31、本发明方法制备的噻托溴铵无水物质量较好，晶型稳定，稳定性研究实验表明，其中杂质g≤0.1%、杂质h≤0.1%、其他单杂分别≤0.10%、总杂≤0.2%。

1.一种稳定噻托溴铵无水物晶型的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述三次重结晶处理的具体步骤为：

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述梯度干燥处理包括：

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：

6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，所述三次重结晶的固液比分别为：