一种维贝格隆中间体的合成方法与流程

本发明涉及化合物制备，具体为一种维贝格隆中间体的合成方法。

背景技术：

1、维贝格隆是一种小分子β3肾上腺素能受体激动剂，主要用于治疗膀胱过度活动症（oab），通过选择性激活膀胱平滑肌中的β3受体，维贝格隆可松弛平滑肌，增加膀胱容量，从而缓解尿频、尿急、急迫性尿失禁等症状。

2、式vi所示化合物是合成维贝格龙的关键中间体：

3、。

4、目前，关于维贝格隆关键中间体vi的制备方法主要有以下几种：

5、ep2968269b1报道了以戊炔醇为起始物料，反应过程中使用剧毒品氰化钾，生产风险大，还会产生大量因无害化处理氰化钾导致的废水，不利于工业化生产；第四步酶催化，选择性低，蛋白残留风险高，导致后续反应收率低，杂质大；第五步金属偶联，除用到贵重金属催化剂，转化率低，难以纯化；第七步反应过程中为了提高非对映选择性，需要先保护羟基，经过还原反应后最后进行脱保护基，反应步骤比较繁琐，收率偏低，不适合工业化生产。

6、

7、ep2770996b1报道了一种以手性原料，构建关键中间体，再缩合合成维贝格隆的方法。方案收率偏低，合成至关键中间体vi收率仅36%。且顺式选择性氢化的立体控制难度大，放大异构体比例难以控制，生产成本高，不适合工业化生产。

8、wo2013062878a1报道了一种以甘氨酸甲酯为起始物料，经过酰胺化、分子内重排、羰基酶还原、羟基保护、酯基还原、醇氧化、与磷酸酯hwe反应构建烯烃，随后经氢化还原双键、脱保护、还原胺化得到维贝格隆重要中间体vi，最后酰胺缩合完成目标产物维贝格隆的合成。该制备工艺收率低，中间体多为油状物，纯化困难。第九步制备工艺中涉及hwe反应，且其所使用原料磷酸酯没有工业级物料供应，不适合工业化生产。

9、

10、因此，有必要提出一种新的维贝格隆中间体的合成方法，以满足工业化需求。

技术实现思路

1、本发明提出一种维贝格隆中间体的合成方法，更适合工业化推广，以至少克服上述现有技术出现的诸多问题之一。

2、本发明的技术方案是这样实现的：

3、本发明的第一个方面在于，提供一种维贝格隆中间体的合成方法，步骤包括：

4、s1.化合物i在溶剂一、碱一及二碳酸二叔丁酯条件下搅拌进行氨基保护反应，产物加入溶剂二、碱二及苄基化试剂后搅拌反应得到化合物ii；

5、s2.化合物ii加至溶剂三中，滴加化合物iii升温反应得到化合物iv；

6、s3.化合物iv加入到溶剂四中，滴加酸，然后升温搅拌反应得到化合物v；

7、s4.化合物v加入到溶剂五中，惰性气体置换后，加入催化剂，再滴加配体溶液，搅拌反应得到化合物vi，即维贝格隆中间体；

8、所述合成方法反应路线如下：

9、。

10、进一步地，步骤s1中：

11、所述溶剂一选自二氯甲烷、四氢呋喃、水、二甲基甲酰胺、甲醇、二氧六环或叔丁醇中的至少一种；

12、和/或，所述碱一选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、4-二甲基氨基吡啶、吡啶或三乙胺中的至少一种；

13、和/或，所述碱一的摩尔用量为化合物i的1-3倍；

14、和/或，所述二碳酸二叔丁酯的摩尔用量为化合物i的1-2倍；

15、和/或，所述氨基保护反应温度为10-50℃，时长为3-16h。

16、进一步地，步骤s1中：

17、所述溶剂二选自四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或二氧六环中的至少一种；

18、和/或，所述碱二选自钠氢、氢氧化钠、4-二甲基氨基吡啶、丁基锂或二异丙基氨基锂中的至少一种；

19、和/或，所述碱二的摩尔用量为化合物ⅰ的1-3倍；

20、和/或，所述苄基化试剂为苄溴或苄氯，用量为化合物i的1-2倍；

21、和/或，所述苄基化试剂的加入方式为滴加，滴加后反应温度为-10~50℃，反应时长3-16h。

22、进一步地，步骤s2中：

23、所述化合物iii的摩尔用量是化合物ii的1-1.5倍；

24、和/或，所述溶剂三选自甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃或二氧六环中的至少一种；

25、和/或，反应温度为50-90℃反应，反应时长12-24h。

26、进一步地，步骤s3中：

27、所述溶剂四选自二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃或二氧六环中的一种；

28、和/或，所述酸为有机酸或无机酸，选自盐酸、三氟乙酸、硫酸或冰乙酸中的至少一种；

29、和/或，所述酸的摩尔用量为化合物iv的3-5倍；

30、和/或，所述滴加酸之前先降温到10-30℃，滴加完毕后反应温度40-90℃，反应时长6-16h。

31、进一步地，步骤s4中：

32、所述溶剂五选自甲醇、乙醇、四氢呋喃，二氧六环、二甲基甲酰胺或甲苯中的至少一种；

33、和/或，所述催化剂选自钯碳、氢氧化钯、醋酸钯、雷尼镍或双三苯基磷二氯化钯中的至少一种，用量为化合物v的0.001-0.1倍；

34、和/或，所述配体选自甲酸铵、氢气、甲酸肼或甲酸中的至少一种，用量为化合物v的3-10倍；

35、和/或，所述反应温度为10-60℃反应，反应时长2-10h。

36、本发明的第二个方面在于，提出以上第一个方面所述合成方法在制备维贝格隆中的应用。

37、本发明的第三个方面在于，提出一种维贝格隆的合成方法，将化合物vi加入到溶剂六中，依次加入碱三，缩合剂，化合物vii，搅拌反应得到；所述化合物vi由第一个方面所述合成方法制得；

38、所述化合物vii结构式如下：

39、。

40、进一步地，所述维贝格隆合成方法中，所述溶剂六选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙醚或水中的至少一种；

41、和/或，所述碱三选自4-二甲基氨基吡啶、吡啶、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺或二乙胺中的至少一种，用量为化合物vi的1-5倍；

42、和/或，所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、氯甲酸酯乙酯、羰基二咪唑、磺酰氯类、酸酐、hatu、pybop或二苯基磷酰氯中的至少一种，用量为化合物vi的1-5倍；

43、和/或，所述化合物vii用量为化合物vi的1-1.5倍。

44、进一步地，所述维贝格隆合成方法中，所述化合物vi与化合物vii的反应温度为-20~50℃，反应时长为3-24h。

45、相对于现有技术，本发明的有益效果在于：

46、本发明提出的中间体合成方法以手性化合物(r) -2-氨基-1-苯乙醇为起始物料，经过上保护，亲核取代，环合，脱保护还原四步反应制备目标化合物；所述合成路线收率高，合成步骤短，反应条件温和，易操作，工艺简单，更利于生产放大。

47、本发明提出的所述合成方法避免使用剧毒试剂，不需要酶催化或手性拆分，避免了蛋白残留，提高了收率；不需要金属催化偶联及使用贵重金属催化剂，更合适于工业化推广生产。