福莫特罗的合成方法

本发明涉及医药化工合成，尤其是涉及一种福莫特罗的合成方法。

背景技术：

1、福莫特罗作为一种长效选择性β2—肾上腺素受体激动剂，是临床上治疗支气管哮喘等气道阻塞性疾病所致的呼吸困难的一线药物。目前，现有的合成技术主要面临以下瓶颈：

2、1．传统化学法：已报道的福莫特罗合成路线中，通常使用苄氧基取代的苯环中间体进行反应，但均需使用钯碳催化加氢脱除保护基，催化剂易失活。路线中还包含一步硝基还原为氨基的反应，虽常采用铁粉与盐酸体系进行高温反应，但部分底物热稳定性较差，影响反应进行。

3、2、化学-酶法的优势：化学-酶法有望突破上述传统化学法的瓶颈，兼具化学合成与生物催化的优势，在产率、手性选择性、反应时间、底物浓度及成本控制等方面展现出独特潜力。

4、有鉴于此，特提出本发明。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种福莫特罗的合成方法，以解决上述技术问题。

2、为了实现以上目的，特采用以下技术方案：

3、第一方面，本发明提供了一种福莫特罗的合成方法，包括以下步骤：

4、将与在还原剂或者亚胺还原酶（ired）催化下反应生成；将生成的进行硝基还原反应生成；将生成的进行甲酰化反应生成。

5、作为进一步技术方案，所述还原剂包括三乙酰氧硼氢化钠；

6、所述亚胺还原酶的氨基酸序列如seq id no.1所示。

7、作为进一步技术方案，所述与b2(oh)4进行硝基还原反应生成。

8、作为进一步技术方案，所述与混合酸酐进行甲酰化反应生成；所述混合酸酐为摩尔比为1.1:1的甲酸和乙酸酐。

9、作为进一步技术方案，所述的合成方法包括如下步骤：

10、a. 将进行硝基化反应生成；

11、b. 将生成的与硼氢化钠进行还原反应生成；

12、c. 将生成的引入氨基生成；

13、d. 将生成的利用boc将氨基保护后进行甲基的脱除，生成。

14、作为进一步技术方案，a步骤中，将四甲基硝酸铵和三氟甲磺酸酐于溶剂中混合，反应后与混合进行硝基化反应生成。

15、作为进一步技术方案，c步骤中，将生成的中依次加入甲醇和氨水，经氨基化反应后生成。

16、作为进一步技术方案，d步骤中，将与boc2o进行混合反应，然后将反应后的产物与bbr3混合进行甲基的脱除，生成。

17、作为进一步技术方案，所述的合成方法包括如下步骤：

18、将与混合，然后在转醛酶（obih）和色氨酸脱羧酶的突变体（rgntdcnmy）的催化下生成；

19、所述色氨酸脱羧酶的突变体的氨基酸序列如seq id no.2所示。

20、作为进一步技术方案，所述转醛酶的氨基酸序列如seq id no.3所示。

21、相较于现有技术，本发明具有如下有益效果：

22、本发明提供的福莫特罗的合成方法，减少了金属催化剂和氢化脱保护步骤，避免复杂苛刻实验条件的使用，该合成方法简单高效、成本低、环境友好，为福莫特罗绿色合成提供技术支撑。

1.一种福莫特罗的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述还原剂包括三乙酰氧硼氢化钠；

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述与b2(oh)4进行硝基还原反应生成。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述与混合酸酐进行甲酰化反应生成；所述混合酸酐为摩尔比为1.1:1的甲酸和乙酸酐。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的合成方法包括如下步骤：

6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，a步骤中，将四甲基硝酸铵和三氟甲磺酸酐于溶剂中混合，反应后与混合进行硝基化反应生成。

7.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，c步骤中，将生成的中依次加入甲醇和氨水，经氨基化反应后生成。

8.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，d步骤中，将与boc2o进行混合反应，然后将反应后的产物与bbr3混合进行甲基的脱除，生成。

9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的合成方法包括如下步骤：

10. 根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述转醛酶的氨基酸序列如seq idno.3所示。