一种伏诺拉生游离碱的制备方法及其中间体与流程
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种伏诺拉生游离碱的制备方法及其中间体。
背景技术：
1、伏诺拉生（vonoprazan），化学名为5-(2-氟苯基) -n-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1h-吡咯-3-甲胺，其富马酸盐（富马酸伏诺拉生，vonoprazan fumarate，代号tak-438）为日本武田制药（takela）研发的可逆性钾离子竞争性酸阻滞药（p-cab），于2014年12月首次在日本上市，用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性食管炎、幽门螺旋杆菌（hp）感染等胃相关性疾病（ards）。与传统质子泵抑制剂（ppis）相比，tak-438具有起效快、抑酸作用强且持久、不受餐食影响等优势，近年来已成为治疗胃酸相关疾病（包括反流性食管炎、消化性溃疡、幽门螺杆菌根除等）的一线药物之一。随着该药物在全球范围内的广泛应用，对其合成工艺的研究与优化具有重要的经济价值和社会意义。伏诺拉生游离碱的分子由三个核心结构单元组成：5位连接的2-氟苯基、1位连接的吡啶-3-磺酰基、以及3位连接的n-甲基甲胺基。围绕这一结构特征，现有技术中已报道了多种合成路线，如专利：cn106146466、cn114573560、cn102421753、cn101300229、cn106366071、cn105294653、cn108503621、cn116003383、cn109232537、cn116143677等。然而现有技术中伏诺拉生的合成工艺普遍存在以下不足：（1）合成路线较长，总收率偏低；（2）涉及高压加氢等危险操作，不利于安全生产；（3）中间体稳定性差，杂质控制困难；（4）反应条件苛刻，操作繁琐，不利于工业化放大生产。针对上述现有技术的不足，本发明提供一种全新的伏诺拉生游离碱的制备方法。本发明通过对反应试剂的选用，将传统路线中的多步还原、氧化、还原胺化的操作整合为简洁高效的转化，全程无需高压加氢操作，反应条件温和，操作简便，直接实现多步一锅法，直接由式i中间体制备伏诺拉生游离碱，适合工业化大规模生产。本专利报道了一种新型高效的伏诺拉生游离碱的制备方法。
技术实现思路
1、本发明提供一种伏诺拉生游离碱的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
2、
3、在有机溶剂中，式i化合物（5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1h-吡咯-3-甲酸酯类化合物）在第一硅烷试剂和催化剂作用下反应充分后，加入甲胺类试剂和任选加入酸搅拌反应一定时间后，加入还原剂继续搅拌反应，即可得到伏诺拉生游离碱；式i中r选自任选取代的烷基、芳基。
4、所述催化剂选自 [ir(cod)2]barf、 [ir(cod)2]pf6、[ir(cod)(pcy3)(py)]pf6、[rh(cod)2]barf中的一种或几种；所述第一硅烷试剂和第二硅烷试剂各自独立地选自et3sih、et2sih2、phsih3、phmesih2、ph2sih2、me2sihcl、tmds中的一种或几种；第一硅烷试剂和第二硅烷试剂可以相同，也可以不同；所述甲胺类试剂选自甲胺、甲胺溶液、甲胺盐中的一种或几种，甲胺溶液选自甲胺的甲醇或乙醇溶液，甲胺盐选自甲胺盐酸盐、甲胺硫酸盐中的一种或几种；所述酸选自有机酸、无机酸、路易斯酸中的一种或几种；有机酸选自甲酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、三氟乙酸等中的一种或几种；无机酸选自盐酸、碳酸、硫酸等中的一种或几种；路易斯酸选自 b(c6f5)3、bph3、bf3等中的一种或几种；还原剂选自任选取代的硼氢化钠（如三乙酰氧基硼氢化钠（nabh(oac)3）、三乙氧基硼氢化钠（nabh(oet)3）、氰基硼氢化钠（nabh3cn）、硼氢化钠（nabh4））或第二硅烷试剂与催化量路易斯酸组成的还原体系。
5、第一硅烷试剂的摩尔用量为式i化合物的1.0-2.0倍，优选1.2-1.4倍；催化剂的摩尔用量为式i化合物的0.1%-0.2%；甲胺类试剂的摩尔用量为式i化合物的1.0-2.0倍，优选1.2-1.4倍；任选加入酸的摩尔用量为式i化合物的1.0-2.0倍，优选1.2-1.4倍；当还原剂为任选取代的硼氢化钠时，其摩尔用量为式i化合物的2.0-5.0倍，优选为3.0-4.0倍；当还原剂为第二硅烷试剂与催化量路易斯酸组成的还原体系时，以第二硅烷试剂计，其摩尔用量为式i化合物的2.0-5.0倍，优选为3.0-4.0倍；催化量路易斯酸的摩尔用量为式i化合物的0.01-0.1倍，优选为0.05倍。
6、本发明所述“第二硅烷试剂与催化量路易斯酸组成的还原体系”优选为phsih3和催化量b(c6f5)3、et3sih和催化量bf3·et2o、phmesih2和催化量bph3组成的还原体系。
7、本发明所述“反应充分”是指式i化合物剩余量不超过20%，优选不超过10%，进一步优选不超过5%；本发明制备方法中反应的温度优选室温至回流温度，进一步优选30-50℃，更进一步优选为30-40℃；本发明所述有机溶剂为有机合成中常用有机溶剂，优选二氯甲烷、甲苯、乙腈、thf、甲醇、乙醇等中的一种或几种混合。本发明所述“搅拌反应一定时间”的具体时间由本领域技术人员根据反应体系的实际情况进行合理确定，优选10-60min，进一步优选15-30min。
8、本发明的另一实施方案提供一种（一锅法）直接制备伏诺拉生游离碱的中间体，其特征在于该中间体具有式i所示的结构：
9、，其中式i中r选自任选取代的烷基、芳基；排除r选自et时的化合物。
10、本发明的另一实施方案提供一种（一锅法）直接制备伏诺拉生游离碱的中间体，其特征在于该中间体具有式i所示的结构：
11、，其中式i中r选自me、ph、bn。
12、本发明的另一实施方案提供一种中间体在一锅法直接制备伏诺拉生游离碱中的应用，其特征在于该中间体具有式i所示的结构：
13、，其中式i中r选自任选取代的烷基、芳基。进一步r优选me、et、ph、bn等（如化合物1-4）。
14、本发明的另一实施方案提供一种伏诺拉生游离碱的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
15、
16、式ii化合物与吡啶-3-磺酰氯反应得到式i化合物；其中r选自任选取代的烷基、芳基。进一步r优选me、et、ph、bn等。
17、本发明所述“烷基”是指直链、支链或环状的烷基，优选碳数为1-12的烷基，烷基的碳数进一步优选为1-8，更进一步优选为1-6；再进一步优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
18、本发明所述“芳基”优选含有6-18个碳的芳族烃基，优选6-14个碳的芳族烃基，如苯基、萘基和蒽基等。
19、本发明所述“卤素”优选氟、氯、溴、碘。
20、本发明所述“任选取代”是指取代或未取代，其中“取代”指的是基团被1个或多个相同或不同的卤素、烷基、烷氧基、烷胺基、烷氧羰基、烷羰基、氨基、硝基、氰基、羰基、羟基、叠氮基、芳基等基团取代；“取代”优选指的是基团被1个或多个相同或不同的氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、甲胺基、乙胺基、异丙胺基、甲氧羰基、叔丁氧羰基、乙酰基、乙酰氧基、氨基、硝基、氰基、羰基、羟基、叠氮基、苯基等基团取代。
21、与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明通过对催化剂、硅烷试剂等反应试剂的选用，将传统路线中的多步还原、氧化、还原胺化的操作整合为简洁高效的转化，全程无需高压加氢操作，反应条件温和，操作简便，直接实现多步一锅法，直接由式i中间体制备伏诺拉生游离碱。