Sigma受体化合物的制作方法

本公开涉及医药领域，具体而言，本发明公开了一种与sigma受体特异性结合的化合物。

背景技术：

1、目前，中枢神经系统（cns）和脑血管（cv）疾病是全球发病率第二高的疾病，仅次于肿瘤。随着人类寿命的进一步延长、人口老龄化加剧以及社会压力增大，中枢神经系统和脑血管疾病药物的研发已成为当今老龄化社会的重要关注点，而cns和cv疾病甚至正在造成比癌症更大的社会和经济负担。在全球范围内，cns和cv疾病是导致伤残调整寿命年（daly）的首要原因，其中脑卒中占42.2%（38.6-46.1）、偏头痛占16.3%（11.7-20.8）、阿尔茨海默病（ad）及其他痴呆症占10.4%（11.7-20.8）、脑膜炎占7.9%（6.6-10.4）。此外，脑卒中是人类疾病三大死亡原因之一，占总死亡人数的11.6%。与此同时，其他慢性的cns和cv疾病也日益受到社会关注，例如抑郁症，因为目前缺乏有效、起效快且副作用小的临床药物。

2、sigma受体（σ受体）于1976年首次被提出，据报道其广泛表达于多种哺乳动物组织中，尤其是在cns和肝组织中高表达。在细胞内，σ受体主要表达于内质网和线粒体膜表面。其功能包括维持和调节正常细胞生理功能与存活、组织微环境稳定、神经细胞兴奋性以及cns和cv系统的正常生理功能。对σ受体生理和病理功能的进一步研究已证实，靶向σ受体配体的药物可用于预防或治疗精神疾病和cns退行性疾病。此外，其在脑卒中和神经创伤的神经保护方面也具有潜在的治疗价值（aishwarya r 等人，2021年综述）。

3、目前已鉴定出至少两种σ受体亚型（sigma-1和sigma-2），其中sigma-1受体（σ1受体）近年来已成为针对cns和cv疾病（特别是多种cns退行性疾病和精神疾病，如阿尔茨海默病（ad）和重度抑郁症）新药开发的靶点结合蛋白。σ1受体是一种配体调节的蛋白分子伴侣，通过与cns系统中的其他受体（如n-甲基-d-天冬氨酸（nmda）、5-羟色胺（5-ht）和多巴胺（da））相互作用来发挥其功能；它还调控其他离子通道（如na+、k+和ca++）以及下游受体，从而调节线粒体功能和5-ht、da等神经递质的释放，以维持神经元的生理功能。近年来，靶向σ1受体用于cns退行性疾病（尤其是ad、脑卒中、抑郁症和健忘症）的研究越来越受到关注，过去几年已在ii期和iii期临床试验中取得了理想的治疗效果。另一种sigma受体亚型——sigma-2受体（σ2受体），由于其与cns疾病及癌症的关联性，也受到越来越多的关注。尽管σ2受体在1990年被确定为与σ1受体不同的药理学实体，但其编码基因tmem97直到2017年才被鉴定出来。σ2受体是一种四跨膜蛋白，主要位于内质网中。进一步的研究结果表明，σ2受体在激素和神经元信号传导、细胞增殖与存活以及抗精神病药物结合中发挥着关键作用。靶向σ2受体用于治疗癌症和神经退行性疾病（如ad）具有广阔的发展前景。因此，对σ1和σ2受体的研究，以及对其调节剂（包括激动剂、拮抗剂和变构调节剂）的开发，对于预防和治疗cns及精神疾病具有深远的价值。

4、目前迫切需要开发能够选择性作用于σ1和σ2受体的可成药配体。这些新研究将为以下疾病提供非常重要的治疗选择：1）cns退行性疾病，包括但不限于ad、帕金森病（pd）、癫痫、疼痛、偏头痛、肌萎缩侧索硬化（als）、亨廷顿病（hd）、中枢及外周神经损伤等；2）精神疾病，包括抑郁症、焦虑症、精神分裂症、自闭症和药物成瘾。此外，这些配体的开发对于治疗包括脑卒中的主要脑血管疾病也具有重要的临床意义。

技术实现思路

1、为了解决本发明的技术问题，本公开提供了多种具有式i结构的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物：

2、

3、式i

4、其中，w表示被0、1、2、3、4个选自r1、r1'、r2、r2'的取代基所取代的c1-c6烷基，或者被0、1、2、3或4个选自r1、r1'、r2、r2'的取代基所取代的c2-c6烯基；

5、其中，cy表示6-14元芳基或者6-14元杂芳基，并且所述cy可以任选地被0、1、2、3个选自以下的取代基所取代：氘、卤素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、-ora、羟基(c1-c6烷基)、-nrarb、-cn、c1-c6卤代烷基、氧代、c1-c6卤代烷氧基、-so3ra、-sra、-c(o)ra、-c(o)ora、-oc(o)ra、-oc(o)nrarb、-nracorb；

6、或者，当cy环上的取代基数量为2时，这两个处于邻位的取代基连同与之相连的原子形成5-6元饱和或者不饱和环；此外，所述环中还可以任选地含有0、1、2个选自o、n或s的杂原子；

7、其中，r1、r1'各自独立地表示氢、氘、c1-c6烷基、卤素、c1-c6卤代烷基或羟基取代的c1-c6烷基，或者r1、r1'连同与之相连的碳原子形成3-6元环；

8、其中，r2、r2'各自独立地表示氢、氘、c1-c6烷基、卤素、c1-c6卤代烷基，或者r2、r2'连同与之相连的碳原子形成3-6元环；

9、或者，r1、r2连同与之相连接的原子一起形成4-6元环，该环中还可以任选地含有0、1、2选自o、n或s的杂原子；

10、其中，l1表示-(crlrl')n-，rl、rl'各自独立地表示氢、卤素、羟基、氘、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基，或者rl、rl'连同与之相连的碳原子形成3-6元环；此外，任何crlrl'可以任选地被-o-、-cra=cra-、-nra-、-c(o)nra-、-nrac(o)-、-s-、-s(o)2nra、-nras(o)2-所替代；

11、其中，rs、rt各自独立地表示氢、c1-c6烷基、c2-c6烯基或c3-c6环烷基，所述c3-c6环烷基被0、1、2个选自以下的取代基所取代：卤素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、-ora、氧代、羟基(c1-c6烷基)、-nrarb、-cn、c1-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基、-so3ra、-sra、-c(o)ra、-c(o)ora、-oc(o)ra、-oc(o)nrarb、-nracorb，或者rs、rt连同与之相连的氮原子形成3-12元饱和或者不饱和环，该环中还可以任选地含有0、1、2个选自o、n或s的杂原子；此外，该环还可以任选地被0、1、2个选自以下的取代基所取代：卤素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、-ora、氧代、羟基(c1-c6烷基)，-nrarb、-cn、c1-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基、-so3ra、-sra、-c(o)ra、-c(o)ora、-oc(o)ra、-oc(o)nrarb、-nracorb；

12、其中，表示单键或双键；

13、其中，n表示1-5的整数，例如1、2、3、4、5；

14、其中，ra、rb各自独立地表示氢、c1-c6烷基或c3-c6环烷基。

15、本公开还提供了一种药物组合物，包含所述具有式i结构的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物。

16、进一步地，本公开还提供了所述具有式i结构的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物在预防和治疗与中枢神经系统及脑血管系统相关的疾病中的用途。

17、进一步地，本公开还提供了所述具有式i结构的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物在制备用于预防和治疗与中枢神经系统及脑血管系统相关的疾病的药物中的用途。