苯并氮杂䓬类化合物的晶体及其制备方法和用途与流程

本发明属于药物，具体涉及托伐普坦磷酸钠化合物的晶体形式、其制备方法、包含其的药物组合物以及其在制备用于心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素异常分泌综合征，低钠血症，多囊肾等疾病的药物中的用途。

背景技术：

1、托伐普坦是一种非肽类血管加压素v2受体拮抗剂，2009年分别在美国和欧洲上市，可拮抗心力衰竭时异常增多的avp对肾脏的抗利尿作用，改善心力衰竭患者的水潴留及低钠情况，治疗利尿剂疗效不理想的心源性水肿。

2、临床上，托伐普坦药物常被应用于无法口服的病患，但托伐普坦的水溶性较差，为开发静脉注射制剂增加了技术难度。为了提高溶解度，现有技术将托伐普坦前药托伐普坦制备成为托伐普坦磷酸钠盐的形式。虽然托伐普坦磷酸钠盐相较于托伐普坦的水溶性增加了，但由于磷酸基团易于解离的特性使得托伐普坦磷酸钠的稳定性较差，在组合物制备以及放置过程中，很容易生成杂质，影响药物疗效。此外，托伐普坦磷酸钠还可能在重构时产生浑浊以及不溶性异物，极大地影响临床安全性。

3、因此，亟待开发一种能显著增高水溶性，药物稳定性优异，药物安全性良好的苯并氮杂类化合物，并研发获得其适用于制备药物制剂的晶体及药物组合物。

技术实现思路

1、本发明的一个方面提供如下所述的式(i)化合物的晶体形式i、ii、iii、iv、v：

2、

3、本发明提供的托伐普坦磷酸钠化合物(式i化合物)晶体，不仅具有提高的生物利用度，良好的体内代谢作用，提高的溶出速率，能显著降低的体内毒副作用，对多用于心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素异常分泌综合征，低钠血症，多囊肾、腹水、慢性肾病等疾病具有良好的治疗效果，还具有很好的可制备性，晶体形式中的溶剂残留较低，具有较高的安全性，不会引起不期望的毒性，并且各个批次制备的产品之间无显著差异，具有较好的稳定性，例如在光照、高温、高湿和光阴等条件下，该晶体不易发生转晶，较现有晶体更加易于存储和运输。本发明的晶体形式更容易以高纯度大量制备，从而更适合用于制备药物制剂。

4、本发明的另一方面提供制备式(i)化合物的晶体的方法，其包括使任意固体形式的式(i)的化合物与三氯氧磷反应，析出固体，随后将析出的固体分离并干燥。所述方法包括但不限于室温缓慢挥发法、缓慢降温法等。

5、本发明的另一方面提供药物组合物，其包含本发明式(i)的化合物中的任意一种或多种晶体i、ii、iii、iv、v，以及一种或多种药学上可接受的载体。

6、本发明的另一方面提供用于心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素异常分泌综合征，低钠血症，多囊肾、腹水、慢性肾病的治疗方法，其包括向有此需要的个体给予有效量的上述式(i)的化合物的晶体。

7、本发明的另一方面提供上述式(i)的化合物的晶体i、ii、iii、iv、v在制备用于心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素异常分泌综合征，低钠血症，多囊肾、腹水、慢性肾病的药物中的用途。

8、本发明的式(i)化合物的晶体i、ii、iii、iv、v具有以下有利性质：

9、i)本发明晶体具有高溶解度、高溶出率、低吸湿性、高流动性和明显改善的晶体形态。

10、ii)本发明晶体具有优良的物理化学稳定性，包括但不限于光稳定性、热稳定性、耐高湿性、流动性等。保证了所述晶体在储存和运输时的可靠性，从而保证了制剂的安全性。此外，本发明晶体不需要为防止受光照影响而采取特殊包装处理，降低了成本，提高了制剂的安全性和长期贮藏后的有效性。本发明晶体具有良好的热稳定性，能够保持长时间的稳定，适用于标准的制剂生产过程；本发明晶体良好的物理化学稳定性易于生产制备并且更加适合用于各类制剂的制备。

11、iii)本发明晶体具有改善的体内代谢性能、提高的生物利用度、显著降低的毒副作用、提高的安全性、提高的溶出速率，对心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素异常分泌综合征，低钠血症，多囊肾、腹水、慢性肾病等疾病具有良好的治疗效果。

12、iv)本发明晶体还具有良好的可制备性，晶体中的溶剂残留较低，具有较高的安全性，不会引起不期望的毒性，并且各个批次制备的产品之间无显著差异，具有较好的稳定性。

13、v)适本发明的晶体形式更容易以高纯度大量制备，从而更适合用于制备药物制剂，便于工业制备，节约成本，能有效保证药物产品的质量和效能。

1.式(i)化合物的晶体i，其中，所述式(i)化合物具有以下结构：

2.式(i)化合物的晶体ii，其中，所述式(i)化合物具有以下结构：

3.式(i)化合物的晶体iii，其中，所述式(i)化合物具有以下结构：

4.式(i)化合物的晶体iv，其中，所述式(i)化合物具有以下结构：

5.式(i)化合物的晶体v，其中，所述式(i)化合物具有以下结构：

6.一种制备式(i)化合物的晶体i的方法，所述方法包括但不限于：

7.一种制备式(i)的化合物的晶体ii的方法，所述方法包括但不限于：

8.一种制备式(i)的化合物的晶体iii的方法，所述方法包括但不限于：

9.一种制备式(i)的化合物的晶体iv的方法，所述方法包括但不限于：

10.一种制备式(i)的化合物的晶体v的方法，所述方法包括但不限于：

11.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1-5所述的晶体i、晶体ii、晶体iii、晶体iv、晶体v的任意一种或多种，以及一种或多种药学上可接受的载体。

12.权利要求1-5或权利要求9中任一项所述的式(i)化合物的晶体i、晶体ii、晶体iii、晶体iv或晶体v的任意一种或多种或其药物组合物在制备用于心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素异常分泌综合征，低钠血症，多囊肾、腹水、慢性肾病的药物中的用途。