一种红霉素肠溶微丸及其制备方法与流程

本发明涉及药物制剂，具体涉及一种红霉素肠溶微丸及其制备方法。

背景技术：

1、红霉素为大环内酯类抗生素，对多数革兰氏阳性菌及部分革兰氏阴性菌具有较强的抑制作用，临床上广泛用于治疗由敏感菌引起的呼吸道感染、皮肤及软组织感染等疾病。然而，红霉素在酸性条件下不稳定，其c-9位羰基在酸催化下可与c-6位或c-12位羟基形成半缩酮，ph值低于6时易迅速分解失去活性，口服时容易被胃酸破坏，生物利用度低；同时红霉素对胃黏膜具有刺激性，容易引起胃肠道不良反应。因此，红霉素口服制剂通常需制成肠溶制剂，主要包括肠溶片和肠溶微丸（胶囊）两种剂型。其中，红霉素肠溶微丸因属于多单元释药系统，具有吸收不受胃排空影响、体内重现性好、局部刺激性小等优势，是更为理想的剂型选择。

2、红霉素的口服剂量较大，其肠溶胶囊的规格有125mg和250mg，而硬胶囊装量有限，因此微丸中辅料的用量受到严格限制，包衣层的增重不能随意提高；同时肠溶微丸的粒径较小（通常为0.1～1.5mm），比表面积大，包衣均匀性与衣膜完整性难以保证。在有限的包衣增重范围内同时实现良好的储存稳定性、充分的耐酸性与适宜的药物释放行为，是本领域长期面临的技术难题。

3、现有技术中已提出了多种红霉素肠溶制剂方案。例如：

4、中国专利申请cn200410006228.8公开了一种红霉素微丸型肠溶片，其将红霉素制成微丸后先包隔离衣、再包肠溶衣，然后与填充剂颗粒混合压片；其隔离衣材料选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚维酮、玉米朊中的一种或多种，肠溶衣材料选自虫胶、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯（cap）、肠溶型丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（hpmcp）中的一种或多种。该方案的隔离衣与肠溶衣均以乙醇水溶液为包衣介质，未能解决有机溶剂包衣带来的残留、安全与环保问题；其亦未记载任何用于调节丸芯酸碱度的组分，未涉及主药与肠溶层材料之间的相容性问题；且该方案最终需经压片成型，不适用于微丸灌装胶囊的剂型。

5、中国专利cn201210366714.5公开了一种含环酯红霉素的肠溶片剂，由片芯、隔离层及肠溶层组成，隔离层包含羟丙甲纤维素和聚乙二醇，肠溶层包含丙烯酸树脂、柠檬酸三乙酯和滑石粉，其隔离层与肠溶层均以水为分散介质，隔离层包衣增重为 1%～5%。需要指出的是，该方案的主药为环酯红霉素，其是红霉素经结构修饰得到的半合成衍生物，分子中参与酸催化降解的位点已被修饰，在酸性条件下的降解行为与红霉素本身存在本质差异；该方案为片剂剂型，不涉及高载药量微丸的成型与包衣问题；其肠溶层材料亦为丙烯酸树脂，而非纤维素酯类肠溶材料。

6、中国专利申请cn201310005147.5公开了一种红霉素肠溶微丸，其丸芯包含红霉素和酸性物质（选自磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、枸橼酸、酒石酸、硼酸），通过控制微丸的酸碱度（ph7.0-8.5）和水分含量（3.0%-7.0%）来改善稳定性，但该方案未设置隔离层，肠溶衣材料直接包裹于丸芯表面，并且认为采用隔离层与肠溶层体系会“使得配方以及制备比较复杂”。

7、中国专利申请cn201710314785.3公开了一种红霉素肠溶片，包含片芯、隔离层和肠溶层，隔离层包含羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、丙二醇和脱水山梨醇单油酸酯，肠溶层由羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯（hpmcp）、二乙酰化单酸甘油酯、滑石粉和二氧化钛组成，并需借助氢氧化铵中和以获得水性包衣体系；其片芯含枸橼酸钠作为酸碱调节剂。该方案为片剂剂型，其隔离层为多组分体系，增加了处方复杂性与质量控制难度；且氨的引入存在残留风险并增加工艺复杂性。

8、中国专利申请cn201110156050.5公开了一种红霉素肠溶微丸，其丸芯由红霉素、糊精和羟丙基甲基纤维素组成，肠溶包衣液由聚丙烯酸树脂ⅱ、邻苯二甲酸二乙酯、吐温-80和浓度大于80%(w/w) 的乙醇溶液组成；该方案未设置隔离层，丸芯中亦不含酸碱调节剂，肠溶包衣采用有机溶剂体系。

9、中国专利申请cn202411937573.7公开了一种红霉素肠溶制剂，其素丸包含红霉素、乳糖一水合物、聚维酮k90和磷酸二氢钾；素丸经湿法制粒、挤出滚圆、干燥后过筛，再以水溶性包衣材料甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体（l30d-55）的纯化水分散液进行包衣，包衣材料用量为该制剂重量的20%，包衣后灌装胶囊；该方案未设置隔离层。

10、中国专利申请cn202411549447.4公开了一种红霉素肠溶片，包含片芯、中间层、隔离层和肠溶层，其隔离层由羟丙甲纤维素与聚乙烯醇按质量比 2~3:1 组成的胃溶型包衣预混剂形成，肠溶层由羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、柠檬酸三乙酯和聚乙二醇组成的肠溶型包衣预混剂形成，两层包衣液均加水制备；其片芯含枸橼酸钠。该方案为片剂剂型，不涉及微丸的成型与包衣问题，且其肠溶层材料为 hpmcp。

11、此外，cn201210543661.x、cn201910373937.6、cn201610492112.2、cn201010216768.4等文献亦公开了多种红霉素肠溶片方案，其均为片剂剂型，肠溶衣多采用聚丙烯酸树脂类材料配合浓度90%以上的乙醇体系包衣，均未设置隔离层，丸芯中亦不含酸碱调节剂。

12、目前市场上已有的红霉素肠溶微丸产品主要采用含药丸芯直接包覆纤维醋法酯（cap）肠溶衣的工艺。具体而言，现有技术存在以下不足：

13、（1）对于未设置隔离层的方案，肠溶层材料与高载药量丸芯直接接触，在储存过程中二者之间可能发生相互作用，导致杂质增加、含量降低与释放度下降。

14、（2）对于设置有隔离层的方案，其或采用羟丙甲纤维素与羟丙基纤维素、丙二醇、脱水山梨醇单油酸酯等多组分体系，增加了处方复杂性与质量控制难度；或需借助氢氧化铵等碱性物质中和以获得水性肠溶包衣体系，存在残留风险与工艺复杂性；且上述方案均为片剂剂型，其在微丸上的可行性受限于微丸比表面积大、包衣增重受剂量与胶囊装量限制等因素；丸芯圆整度不足、粒径分布较宽时，直接包覆肠溶衣易因丸芯表面不平整而产生衣膜缺陷，导致药物在胃中提前释放而影响耐酸性。

15、（3）在微丸成型方面，红霉素在丸芯中的占比极高（可达76%左右），丸芯中辅料用量受限，采用挤出滚圆工艺制备丸芯时圆整度与粒径分布控制困难，进而影响后续包衣的均匀性与制剂的耐酸性。

16、（4）部分方案的肠溶层采用 cap 或聚丙烯酸树脂配合乙醇等有机溶剂包衣，存在有机溶剂残留、安全与环保问题。虽然已有采用水性包衣的技术方案，但其往往依赖于氨等碱性物质的中和作用，增加了工艺的复杂性。

17、需要进一步指出的是，在高载药量微丸上设置隔离层在客观上并不容易：微丸的比表面积远大于片剂，衣膜均匀性与完整性难以保证；受剂量与胶囊装量限制，包衣增重不能随意提高；隔离层增重过低时无法完整覆盖丸芯表面，导致耐酸性下降；增重过高时虽可改善覆盖完整性与稳定性，却会延缓药物释放。因此，可用的隔离层增重范围很窄，需要在该狭窄范围内同时兼顾覆盖完整性、耐酸性与释放行为。

18、因此，如何在辅料用量受限、包衣增重受限的条件下，提供一种丸芯易于成型、储存稳定性好、耐酸性优良且可采用全水相包衣工艺的红霉素肠溶微丸，是本领域尚待解决的技术问题。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服上述现有技术的不足，提供一种丸芯易于成型、储存稳定性好、耐酸性优良且可采用全水相包衣工艺的红霉素肠溶微丸及其制备方法。

2、本发明所要解决的技术问题在于：在丸芯中辅料用量受剂量与胶囊装量限制、包衣增重受限的条件下，抑制高载药量红霉素微丸在储存过程中的杂质增长，同时使制剂保持良好的耐酸性与适宜的体外释放行为，并使隔离层与肠溶层均能够以水为分散介质制备，避免有机溶剂的使用。

3、经本发明人研究发现，在含药丸芯与肠溶层之间设置水溶性隔离层，能够有效阻隔肠溶层材料与高载药量丸芯之间的直接接触，从而显著抑制制剂在储存过程中的杂质增长；进一步研究发现，将肠溶层材料选择为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，并与上述隔离层配合，对红霉素制剂中特定杂质（杂质 d、e、f）的抑制效果显著优于采用丙烯酸酯类共聚物（如l30d-55）或羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的肠溶层方案。基于上述发现，完成了本发明。

4、为实现上述目的，本发明采用如下技术方案。

5、本发明提供了一种红霉素肠溶微丸，其由内至外依次包括含药丸芯、隔离层和肠溶层；

6、所述含药丸芯包含红霉素、填充剂、粘合剂和ph调节剂；所述填充剂包含微晶纤维素，优选由乳糖和微晶纤维素组成；所述粘合剂优选为聚维酮，进一步优选为聚维酮k30；所述ph调节剂选自磷酸二氢钾、磷酸二氢钠中的一种或多种，优选磷酸二氢钾；以折干折纯后的红霉素计，红霉素占所述含药丸芯总重量的70%～80%，优选74%～78%；

7、所述隔离层为水溶性隔离层，包含羟丙甲纤维素和抗粘剂；所述抗粘剂选自滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种，优选滑石粉；所述隔离层的包衣增重为所述含药丸芯重量的2%～6%，优选3%～4%；

8、所述肠溶层包含醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、增塑剂和润湿剂；所述肠溶层还可任选地包含抗粘剂。所述增塑剂优选柠檬酸三乙酯，所述抗粘剂优选滑石粉，所述润湿剂优选十二烷基硫酸钠。所述肠溶层的包衣增重为所述隔离层微丸重量的13%～20%，优选16%～20%；

9、其中，包衣增重按下式计算：包衣增重=（该包衣层的固体总重量÷该包衣层所包覆的微丸重量）×100%。

10、优选地，所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯为l型，即其溶解ph不低于约5.5的型号。

11、优选地，所述含药丸芯的直径为0.6～1.0mm。

12、优选地，所述含药丸芯的水分含量低于5%。

13、优选地，所述隔离层由羟丙甲纤维素、抗粘剂组成；所述抗粘剂选自滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种，优选滑石粉。

14、优选地，所述肠溶层由醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、增塑剂、润湿剂、任选的抗粘剂组成；所述抗粘剂选自滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种。进一步优选地，所述肠溶层由醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、增塑剂、润湿剂组成；所述增塑剂优选柠檬酸三乙酯，所述润湿剂优选十二烷基硫酸钠。

15、本发明的红霉素含药丸芯的圆整度≥95%，粒径在0.6～1.0mm范围内占比90%。本发明的含药丸芯圆整度高、粒径分布窄，表明本发明以微晶纤维素为滚圆促进剂、以聚维酮k30为粘合剂的处方在辅料用量受限条件下仍具有良好的成型性。

16、本发明中，（1）圆整度的测试可采用动态图像分析法测定，以长径比≤1.2的颗粒数占总颗粒数的百分比计；（2）粒径分布：采用筛分法测定，记录d10、d50、d90；（3）堆密度：参照《中国药典》现行版通则测定松密度与振实密度。

17、本发明还提供了一种红霉素隔离层微丸，由内至外包括上述含药丸芯和上述隔离层。

18、本发明还提供了一种上述红霉素肠溶微丸的制备方法，包括以下步骤：

19、（1）将红霉素、填充剂和ph调节剂混合，加入粘合剂的水溶液进行湿法制粒，所得软材经挤出、滚圆、干燥、筛分，得到含药丸芯；

20、（2）在流化床中，将隔离层包衣液喷雾包覆于所述含药丸芯表面并干燥，得到隔离层微丸；

21、（3）在流化床中，将肠溶层包衣液喷雾包覆于所述隔离层微丸表面并干燥；

22、（4）将步骤（3）所得微丸在40～50℃条件下热处理2～24小时，得到红霉素肠溶微丸。

23、优选地，步骤（1）中所述挤出所采用的筛网孔径为0.6～1.0mm；所述含药丸芯的干燥终点为水分含量低于5%。

24、优选地，步骤（1）中所述粘合剂的水溶液为聚维酮水溶液，其质量分数为8%～12%。

25、优选地，步骤（2）中所述隔离层包衣液由羟丙甲纤维素、抗粘剂和水组成。所述隔离层包衣液的制备方法为：将羟丙甲纤维素溶解于水中，加入抗粘剂，高剪切分散至均匀，得到隔离层包衣液；所述抗粘剂优选为滑石粉。

26、优选地，步骤（3）中所述肠溶层包衣液为包含醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、增塑剂、润湿剂的水分散体；所述肠溶层包衣液的制备方法为：将醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、柠檬酸三乙酯、十二烷基硫酸钠加入水中，高剪切分散均匀即得到肠溶层包衣液水分散体；更优选地，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯，所述润湿剂为十二烷基硫酸钠。

27、优选地，步骤（3）中所述微丸在40～50℃条件下热处理的时间为6-24小时。

28、优选地，所述隔离层包衣液与所述肠溶层包衣液均以水为分散介质，所述制备方法不使用有机溶剂。

29、优选地，步骤（2）和步骤（3）中所述流化床为底喷流化床。

30、本发明提供的红霉素肠溶微丸，可用于制备红霉素肠溶口服制剂，如红霉素肠溶片、红霉素肠溶胶囊，优选红霉素肠溶胶囊。

31、本发明还提供了一种红霉素肠溶胶囊，包含上述红霉素肠溶微丸和胶囊壳。优选地，每粒胶囊含红霉素125mg或250mg。

32、本发明提供的红霉素肠溶微丸及肠溶胶囊，其含量、有关物质等可以采用《中国药典》中的质量标准进行检测。本发明中提及的杂质d、e、f均记载于《中国药典》二部红霉素的质量标准中。

33、本发明中，术语“任选地”、“任选的”或“任选”通常是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，并且该描述包括其中发生该事件或状况的情况，以及其中未发生该事件或状况的情况。

34、本发明提供了一种红霉素肠溶微丸，从内到外依次包括：

35、（1）含药丸芯：包含红霉素、填充剂、粘合剂和ph调节剂，采用优化后的湿法制粒-挤出滚圆工艺制备，具有高圆整度和窄粒径分布；

36、（2）隔离层：包裹于丸芯表面的水溶性隔离层，包含羟丙甲纤维素（hpmc）和抗粘剂（优选滑石粉）；

37、（3）肠溶层：包裹于隔离层表面的肠溶包衣层，包含醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（hpmcas）、增塑剂（优选柠檬酸三乙酯）、润湿剂（优选十二烷基硫酸钠）和任选的抗粘剂（如滑石粉）。

38、有益效果

39、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

40、（1）储存稳定性显著提高。在含药丸芯与肠溶层之间设置水溶性隔离层，有效阻隔了肠溶层材料与高载药量丸芯的直接接触，抑制了二者在储存过程中可能发生的相互作用。试验例的结果表明，与参比制剂（cap肠溶衣）相比，本发明的微丸在40℃±2℃/75%rh±5% 条件下放置3个月后总杂增加趋势显著较小；与对比例相比，本发明的微丸在加速3个月总杂亦显著更低，且杂质e、f 未检出，杂质d维持在低水平。

41、（2）取得了预料不到的杂质抑制效果。在同样设置水溶性隔离层的前提下，采用醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯作为肠溶层材料，其对杂质的抑制效果显著优于丙烯酸酯类共聚物（l30d-55）与羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯（hpmcp）；而在不设置隔离层的情况下，单独更换肠溶层材料并不能获得同等效果。上述结果表明，“水溶性羟丙甲纤维素隔离层”与“醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯肠溶层”之间具有协同作用。

42、（3）耐酸性优良。完整的“隔离层+肠溶层”双层结构确保了衣膜的完整性，本发明的微丸在0.1mol/l盐酸溶液中放置2小时的释放量低于1%。

43、（4）释放行为可控。通过调节肠溶层包衣增重，可实现与参比制剂相似的体外释放曲线（f2≥50）。

44、（5）丸芯成型性好。通过以微晶纤维素作为滚圆促进剂，并选用较低粘度的聚维酮k30作为粘合剂，在丸芯中辅料用量受限的条件下仍获得了圆整度高、粒径分布窄的含药丸芯，有利于后续均匀包衣及胶囊填充。

45、（6）工艺环保。本发明的隔离层包衣液与肠溶层包衣液均以水为分散介质，相对于采用cap、聚丙烯酸树脂等配合乙醇等有机溶剂包衣的现有技术方案，避免了有机溶剂的使用与残留风险。

46、本发明制得的红霉素肠溶微丸耐酸性强、释放行为可控、稳定性优异，具有良好的工业应用前景。