周围神经病变的治疗剂或预防剂的制作方法

本发明涉及周围神经病变的治疗剂或预防剂。

背景技术：

1、周围神经病变是由于构成周围神经的神经细胞（轴索或神经细胞体）或髓鞘（施万细胞）受到损害而引起的。在病理组织学上，观察到轴索变性、髓鞘变性，在生理学上则发生神经传导速度降低等功能异常。

2、认为由于对周围神经的神经细胞或髓鞘造成损害，因而引起表现出肢体麻木（感觉迟钝）、感觉异常、感觉减退、疼痛或者听力障碍等症状的感觉神经病变，表现出肌肉无力・萎缩、弛缓性麻痹或者深腱反射减少・消失等症状的运动神经病变，或表现出便秘、腹痛、出汗障碍、排尿困难或者直立性低血压等症状的自律神经病变等周围神经病变（非专利文献1）。

3、周围神经病变的这些症状虽然大都不会危及生命，但对患者的日常生活造成很大影响，使得生活品质显著降低（非专利文献1）。

4、周围神经病变可以根据损害神经的原因进行分类，作为典型实例，可举出：药源性周围神经病变、自身免疫性周围神经病变、代谢性周围神经病变、遗传性周围神经病变等。

5、作为引起药源性周围神经病变的药物，可举出：抗癌剂、抗病毒药、抗菌药、抗结核药、抗心律失常药、高脂血症治疗药、免疫抑制药、痛风治疗药等。药源性周围神经病变大多以疼痛等感觉障碍为主体，有时障碍在停药后也残留（非专利文献2）。

6、特别地，抗癌剂的问题在于周围神经病变的发病率高，因此癌症治疗难以继续。为了缓解由抗癌剂诱发的周围神经病变的症状，给予镇痛药（例如，普瑞巴林、加巴喷丁或氯胺酮）、抗癫痫药（例如，拉莫三嗪、卡马西平、苯妥英、丙戊酸或氯硝西泮）、抗抑郁药（例如，阿米替林、丙咪嗪、氯米帕明或度洛西汀）、汉方药（例如，牛车肾气丸或芍药甘草汤）、维生素b制剂（例如，b6或b12）等，但仍然没有确立治疗或预防由抗癌剂诱发的周围神经病变的有效方法（非专利文献1）。

7、上述药物中，单独的度洛西汀在临床试验中的证据水平高，并且在美国临床肿瘤学会制定的化学疗法剂诱发周围神经病变治疗指南（非专利文献3）中被推荐使用。另一方面，在国际疼痛学会和欧洲神经学会各自制定的神经病变性疼痛治疗指南（非专利文献4～5）中被推荐使用的药物中，并不存在证据明确显示：除了度洛西汀之外，普瑞巴林、加巴喷丁、去甲替林、阿米替林均对抗癌剂诱发的神经病变性疼痛有效（非专利文献6～7）。

8、自身免疫性周围神经病变是对周围神经的构成成分的自身免疫所致的神经病变，是包括格林-巴利综合征（guillain-barre syndrome：gbs）、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病（chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy：cidp）、多灶性运动神经病（multifocal motor neuropathy：mmn）、和伴随异常蛋白血症的神经病变（paraproteinamicneuropathy：ppn）的多种多样的疾病组（非专利文献8）。

9、gbs被认为是由病毒、细菌等病原微生物的感染所触发而引起的，有时这些病原微生物的感染在预防接种后也会发病。主要特征是肢体麻木、深部反射消失，多数伴有疼痛、感觉迟钝等感觉障碍。在重症的情形中，也有因呼吸障碍、自律神经病变而死亡的例子。gbs具有许多亚型，已知有急性炎症性脱髓鞘性神经炎、急性运动性轴索型神经炎、急性运动感觉性轴索型神经炎、fisher综合征等（非专利文献9）。cidp与gbs不同，是慢性或复发・缓解性的自身免疫性周围神经病变，造成肌肉无力、感觉障碍。mmn和ppn是与cidp类似的疾病。mmn的特征在于未伴有感觉障碍的肌病（非专利文献10）。ppn是单一的免疫球蛋白的异常增殖所致的，其特征在于缓慢进行型的感觉神经病变（非专利文献11）。

10、作为自身免疫性周围神经病变的治疗方法，免疫球蛋白静注疗法和单纯血浆交换疗法据报道是有效的（非专利文献12）。但是，单纯血浆交换疗法存在需要特别的设施、仪器，有老年人、循环不足患者等无法施行的患者等的缺点。另一方面，免疫球蛋白静注疗法需要谨慎地给予有休克、过敏症既往史的患者。鉴于上述情况，在医疗实践中迫切需要使用简便并且副作用少的治疗药。

11、代谢性周围神经病变是因各种代谢异常而发生的，作为起因疾病，涉及糖尿病、尿毒症、胶原病、维生素缺乏症、甲状腺功能低下症等多种疾病。

12、特别地，糖尿病是周围神经病变的最常见原因，预计将来患者数量会进一步增长。糖尿病性周围神经病变的发作机制之一在于葡萄糖代谢为山梨糖醇的多元醇通路的亢进，认为过度累积的山梨糖醇导致神经细胞受损（非专利文献13）。因此，对于糖尿病性周围神经病变，认为涉及多元醇通路的醛糖还原酶的抑制剂是有效的，依帕司他仅在日本刚获得批准，仅对病情较轻的患者显示效果，对于重症患者、患病历史长的患者而言无效的情形多（非专利文献14）。此外，针对糖尿病性周围神经病变所致的疼痛，使用普瑞巴林、度洛西汀等，但尚无针对周围神经病变的药物，因此对糖尿病性周围神经病变显示显著效果的新药受到期待。

13、遗传性周围神经病变有恰克-马利-杜斯氏症(charcot-marie-tooth disease)、家族性淀粉样多发性神经病、遗传性压迫易感性神经病、遗传性神经痛性肌萎缩症等。最典型的是恰克-马利-杜斯氏症。与恰克-马利-杜斯氏症相关的基因已知至少50种，与髓鞘形成、神经细胞的形成・维持等相关的基因具有突变，存在多种异源基因。通常，运动神经和感觉神经受到损害、运动障碍显著的情形较多。临床上有时为了维持肌肉力量而进行理疗、作业疗法，但目前还没有对包括恰克-马利-杜斯氏症在内的遗传性周围神经病变有效的治疗方法・药物（非专利文献15）。

14、在各种原因的周围神经病变中都存在没有有效药物的患者、或存在即使有药物也无效的患者，因此期待研发针对周围神经病变的新的药物。

15、此外，在临床实践中，由于鉴别周围神经病变的原因需要详细的检查，进而还有诊断为特发性周围神经病变的情形（非专利文献16）等，因此，不依赖于障碍的原因而对周围神经病变全面有效的药物非常有用，但这样的药物目前并不存在。尽管如此，仍然认为能够研发对周围神经病变全面有效的药物。如上所述，周围神经病变被分为许多种类，临床症状也多种多样，但在通过损害构成周围神经的细胞而发病这一方面，却是不依赖于发病原因而共通的。因此预测例如基于与神经细胞的生存、增殖或维持相关的生物体内分子即神经营养因子的药物会对周围神经病变广泛有效（非专利文献17）。但是，即使是基于神经营养因子的药物，在抗癌剂所致的周围神经病变、糖尿病性周围神经病变的临床试验中也未能观察到有效性（非专利文献18～19），表明研发出对周围神经病变全面有效的药物非常困难。

16、专利文献1中公开了环状胺衍生物具有镇痛作用，但根本没有暗示对周围神经病变的效果的报道。

17、现有技术文献

18、专利文献

19、专利文献1：国际公开第2016/136944号

20、非专利文献

21、非专利文献1：静冈县立静冈癌症中心, “抗癌剂治疗与周围神经病变（第3版）”,2016年, p.1-36

22、非专利文献2：vilholm等, basic ＆ clinical pharmacology ＆ toxicology,2014年, 第115卷, p.185-192

23、非专利文献3：hershman等, journal of oncology practice, 2014年, 第10卷,p.e421-e424

24、非专利文献4：attal等, pain：clinical updates, 2010年, 第18卷

25、非专利文献5：attal等, european journal of neurology, 2010年, 第17卷,p.1113-1123

26、非专利文献6：shinde等, support care cancer, 2016年, 第24卷, p.547-553

27、非专利文献7：gewandter等, pain, 2017年, 第158卷, p.30-33

28、非专利文献8：楠, 临床神经, 2009年, 第49卷, p.956-958

29、非专利文献9：hughes等, the lancet, 2005年, 第366卷, p.1653-1666

30、非专利文献10：楠, 日本内科学会杂志, 2013年, 第102卷, p.1965-1970

31、非专利文献11：rison等, biomed central neurology, 2016年, 第16卷, 第13号

32、非专利文献12：hughes等, the lancet, 1997年, 第349卷, p.225-230

33、非专利文献13：singh等, pharmacological research, 2014年, 第80卷, p.21-35

34、非专利文献14：schemmel等, journal of diabetes and its complication,2010年, 第24卷, p.354-360

35、非专利文献15：saporta等, neurologic clinics, 2013年, 第31卷, p.597-619

36、非专利文献16：azhary等, american family physician, 2010年, 第81卷,p.887-892

37、非专利文献17：mcmahon等, current opinion in neurobiology, 1995年, 第5卷, p.616-624

38、非专利文献18：argyriou等, critical reviews in oncology/hematology,2012年, 第82卷, p.51-77

39、非专利文献19：apfel等, jama, 2000年, 第284卷, p.2215-2221。

技术实现思路

1、发明要解决的技术问题

2、本发明的目的在于提供周围神经病变的治疗剂或预防剂。

3、用于解决技术问题的手段

4、本发明人等为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现，特定的环状胺衍生物或其药理学上可接受的盐对周围神经病变具有显著的抑制效果。

5、即，本发明提供周围神经病变的治疗剂或预防剂，其含有下述通式（i）所示的环状胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分，

6、[化1]

7、

8、式中，带有*的碳为不对称碳，a表示通式（iia）、（iib）或（iic）所示的基团，

9、[化2]

10、

11、r1表示可被卤素原子取代的甲基或乙基，r2表示氢原子或碳原子数为2～5的烷基羰基，r3各自独立地表示甲基或乙基，n表示1或2。

12、上述环状胺衍生物中，优选a为通式（iia）所示的基团，此时更优选r1为可被氟原子取代的甲基或乙基，进一步优选r1为甲基、乙基、二氟甲基或2,2,2-三氟乙基。

13、此外，上述环状胺衍生物中，优选a为通式（iib）或（iic）所示的基团，此时更优选r1为可被氟原子取代的甲基或乙基，进一步优选r1为甲基、乙基、二氟甲基或2,2,2-三氟乙基。

14、此外，上述环状胺衍生物中，优选a为通式（iia）所示的基团，带有*的不对称碳的立体化学为s构型，此时更优选r1为可被氟原子取代的甲基或乙基，进一步优选r1为甲基、乙基、二氟甲基或2,2,2-三氟乙基。

15、此外，本发明提供用于治疗或预防周围神经病变的药物组合物，其含有上述通式（i）所示的环状胺衍生物或其药理学上可接受的盐、和药理学上可接受的赋形剂等。

16、此外，本发明提供用于在周围神经病变的治疗或预防中使用的上述通式（i）所示的环状胺衍生物或其药理学上可接受的盐。

17、此外，本发明提供用于治疗或预防周围神经病变的上述的通式（i）所示的环状胺衍生物或其药理学上可接受的盐的用途。

18、此外，本发明提供上述通式（i）所示的环状胺衍生物或其药理学上可接受的盐在制造用于治疗或预防周围神经病变的药物中的用途。

19、此外，本发明提供治疗或预防周围神经病变的方法，该方法包括对需要治疗的患者给予治疗有效量的上述通式（i）所示的环状胺衍生物或其药理学上可接受的盐。

20、本发明的各实施方式中，优选上述周围神经病变为药源性周围神经病变、自身免疫性周围神经病变、代谢性周围神经病变、遗传性周围神经病变、血管炎性周围神经病变、中毒性周围神经病变、感染性周围神经病变、或伴随恶性肿瘤的周围神经病变，更优选为药源性周围神经病变、自身免疫性周围神经病变、代谢性周围神经病变、或遗传性周围神经病变，进一步优选为药源性周围神经病变、自身免疫性周围神经病变、或代谢性周围神经病变。上述药源性周围神经病变优选为抗癌剂诱发周围神经病变。上述自身免疫性周围神经病变优选为选自格林-巴利综合征（gbs）、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病（cidp）、多灶性运动神经病（mmn）、和伴随异常蛋白血症的神经病变（ppn）的至少1种。上述代谢性周围神经病变优选为糖尿病性周围神经病变。上述遗传性周围神经病变优选为恰克-马利-杜斯氏症。

21、发明效果

22、本发明的环状胺衍生物或其药理学上可接受的盐可以治疗或预防周围神经病变。上述周围神经病变为例如药源性周围神经病变、自身免疫性周围神经病变、或代谢性周围神经病变。特别地，上述药源性周围神经病变为抗癌剂诱发周围神经病变。特别地，上述自身免疫性周围神经病变为选自格林-巴利综合征（gbs）、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病（cidp）、多灶性运动神经病（mmn）、和伴随异常蛋白血症的神经病变（ppn）的至少1种。特别地，上述代谢性周围神经病变为糖尿病性周围神经病变。特别地，上述遗传性周围神经病变为恰克-马利-杜斯氏症。

23、本说明书包含作为本技术优先权基础的的日本专利申请第2017-071329号和日本专利申请第2017-071339号的说明书和/或附图所记载的内容。