一种醋氯芬酸控释微丸片及其制备方法与流程

本发明涉及药物制剂领域，特别是指一种醋氯芬酸控释微丸片及其制备方法。

背景技术：

1、醋氯芬酸（aceclofenac）是一种口服强效非甾体抗炎药，通过抑制环加氧酶活性减少前列腺素合成，并可抑制白细胞介素1β与肿瘤坏死因子α的活性、促进氨基葡聚糖合成，从而兼具抗炎、镇痛、解热作用以及对炎症部位损伤的修复作用，临床广泛用于骨关节炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎及软组织风湿病的治疗。醋氯芬酸消除半衰期较短，普通片剂需一日服药2～3次，而风湿、类风湿类疾病患者往往需要长期服药，因此开发一日一次给药的缓控释制剂具有重要意义。

2、醋氯芬酸在水、0.1mol/l盐酸溶液和0.1mol/l氢氧化钠溶液中几乎不溶，为典型的难溶性弱酸性药物（pka约为4.7），其在胃液（ph约1.2）中的溶解度显著低于肠液（ph约6.8）。对于控释制剂而言，药物必须先溶解于渗入制剂内部的介质中，随后才能扩散释放，因此该药物在胃肠道不同区段的释放速率差异显著，导致释放具有ph依赖性，进而造成个体内与个体间血药浓度波动，并易受进食影响。

3、中国发明专利申请200710070019.3（公开号cn101108170a，授权公告号cn100528144c）公开了一种醋氯芬酸缓释片及其制备方法，其采用羟丙基甲基纤维素与聚羧乙烯为骨架阻滞剂，经湿法制粒压片制得亲水凝胶骨架型缓释片。该技术方案存在以下不足：其一，起效缓慢，该文件记载的beagle犬tmax为5.0±2.7小时、人体tmax为4.00±0.46小时，不利于疼痛症状的快速控制；其二，未提出解决释放ph依赖性的技术手段；其三，贮存稳定性不足，该文件记载60℃放置10天即有部分片子释放度低于标准、25℃/rh92.5%放置10天部分片子释放度超出标准且外观变差；其四，作为单单元骨架型制剂，其释药行为受胃肠道机械应力与胃排空影响较大。

4、为解决难溶性弱酸性药物的ph依赖性释放问题，现有技术提出了“微环境ph调控”策略，即在制剂中加入可改变制剂内部微环境ph的ph调节剂，以提高药物在低ph介质中的溶解度，从而获得非ph依赖的释放曲线。例如，中国发明专利cn108379234b公开了一种基于微环境ph调控的格列吡嗪组合物，其在片剂基质中加入质量分数为1%～20%的ph调节剂（eudragite100、碳酸氢钠、碳酸钠、枸橼酸钠、氧化镁、氢氧化镁、氢氧化钠或磷酸氢钙），使格列吡嗪的释放不受ph变化影响；中国发明专利cn111297815b公开了一种甲磺酸二氢麦角碱缓释片，其在包含卡波姆缓释材料的片剂基质中加入酒石酸作为微环境ph调节剂。

5、上述微环境ph调控技术的共同特点是：ph调节剂以溶解性或酸溶性的小分子物质或无机物的形式分散于片剂基质中。然而，上述技术存在如下问题：此类碱化组分在释放过程中会随渗入的介质逐渐溶解并随药物一同从制剂中流失，其缓冲能力随时间推移而衰减。对于一日一次、需维持24小时释药的控释制剂而言，在释放的中后期，制剂内部的微环境ph会因碱化组分的流失而逐渐下降，药物的溶解度随之降低，释放速率随之减慢，ph依赖性在释放后期重新显现，导致释药曲线呈现“前快后慢”的非理想形态，24小时累积释放度往往不足。

6、有研究指出，水溶性碱化剂（例如磷酸三钾、碳酸钠、柠檬酸钠）在制剂中的溶解速率快于药物本身，会迅速从制剂中流失，因而难以在整个释药周期内维持所需的微环境ph；而水不溶性碱化剂（例如氧化镁、氢氧化镁、碳酸钙）在制剂中的滞留时间较长，能够在较长时间内维持微环境ph，但为达到非ph依赖释放所需的用量很大，文献报道氧化镁与药物的重量比需达到3:1以上。另有文献公开了在缓释包衣膜中掺入交联聚合物以避免该聚合物自膜中流失的技术手段。

7、此外，采用水分散体包衣制备的膜控缓释微丸普遍存在膜老化问题，即贮存过程中包衣膜内的聚合物粒子继续融合、膜结构逐渐致密化，导致释药速率随贮存时间的延长而逐渐减慢。

技术实现思路

1、本发明提出一种醋氯芬酸控释微丸片及其制备方法，解决了现有技术中克服现有醋氯芬酸缓释制剂（尤其是采用微环境ph调控技术的制剂）在释放中后期因碱化组分流失而导致的微环境ph衰减、ph依赖性重现、24小时累积释放不足的问题。

2、本发明的技术方案是这样实现的：

3、一种醋氯芬酸控释微丸片，其中，所述醋氯芬酸控释微丸片包括速释组分、控释微丸和压片保护颗粒，且所述速释组分、所述控释微丸与所述压片保护颗粒经混合后压制成型；其中，

4、所述控释微丸包括含药丸芯和包覆于所述含药丸芯外表面的控释包衣膜；所述含药丸芯包括惰性丸芯和包覆于所述惰性丸芯外表面的载药层，所述载药层含有醋氯芬酸、第一碱化剂和亲水性粘合剂；所述控释包衣膜含有水不溶性成膜聚合物、第二碱化剂、致孔剂和增塑剂；所述速释组分含有醋氯芬酸和崩解剂。

5、在一些实施例中，所述压片保护颗粒为不含醋氯芬酸的药用辅料颗粒，且所述压片保护颗粒的d50粒径与所述控释微丸的d50粒径之差的绝对值不大于300μm。所述压片保护颗粒的d50粒径与所述控释微丸的d50粒径均为500μm～900μm。

6、在一些实施例中，所述压片保护颗粒包括微晶纤维素、预胶化淀粉和乳糖。

7、在一些实施例中，所述第二碱化剂选自含有季铵基的（甲基）丙烯酸酯共聚物和壳聚糖中的一种或多种。所述第二碱化剂占所述控释包衣膜总固体重量的5%～30%。

8、在一些实施例中，所述水不溶性成膜聚合物为乙基纤维素。

9、在一些实施例中，所述致孔剂为羟丙基甲基纤维素，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯。

10、在一些实施例中，所述第一碱化剂选自磷酸氢二钠、碳酸氢钠、碳酸钠、枸橼酸钠、磷酸三钾中的一种或多种。

11、在一些实施例中，所述载药层还含有柠檬酸。

12、在一些实施例中，所述亲水性粘合剂为羟丙基纤维素。

13、在一些实施例中，所述惰性丸芯为粒径500μm～710μm的微晶纤维素丸芯。

14、在一些实施例中，所述控释包衣膜相对于所述含药丸芯的包衣增重为10%～20%。

15、所述控释微丸在37℃、ph6.8的磷酸盐缓冲液中释放的过程中，自释放开始起计，其内部微环境的ph在第2小时为5.5～7.5，且在第20小时不低于5.5。

16、所述醋氯芬酸控释微丸片在37℃±0.5℃、转速50转/分钟的条件下，先在ph1.2的盐酸溶液中测定2小时，再转移至ph6.8的磷酸盐缓冲液中继续测定22小时，其累积释放百分率在第1小时为15%～35%、在第4小时为40%～65%、在第12小时为70%～90%，且在第24小时不低于85%。

17、所述醋氯芬酸控释微丸片中15%～35%重量的醋氯芬酸存在于所述速释组分中，且所述速释组分在30分钟内释放的醋氯芬酸不低于其所含醋氯芬酸重量的75%。

18、本发明还提供了一种醋氯芬酸控释微丸片的方法，包括以下步骤：

19、（1）载药：将醋氯芬酸、第一碱化剂和亲水性粘合剂分散或溶解于溶剂中，配制成载药包衣液，将所述载药包衣液喷涂于惰性丸芯表面并干燥，得到含药丸芯；

20、（2）控释包衣：将水不溶性成膜聚合物、第二碱化剂、致孔剂和增塑剂配制成控释包衣液，将所述控释包衣液喷涂于所述含药丸芯表面并干燥，得到控释微丸；

21、（3）熟化：将所述控释微丸进行熟化处理；

22、（4）制备速释组分：将醋氯芬酸与崩解剂混合后制粒，得到速释组分；

23、（5）制备压片保护颗粒：将药用辅料制粒，得到d50粒径与所述控释微丸的d50粒径之差的绝对值不大于300μm、且不含醋氯芬酸的压片保护颗粒；

24、（6）压片：将所述控释微丸、所述速释组分、所述压片保护颗粒与润滑剂混合均匀后压制成片。

25、在一些实施例中，所述步骤（1）载药包衣液的固含量为10%～20%；所述步骤（2）控释包衣液的固含量为15%～20%；所述喷涂方式采用流化床底喷方式，所述流化床底喷的进风温度为45℃～55℃、物料温度为35℃～45℃、雾化压力为0.15mpa～0.25mpa。

26、在一些实施例中，所述步骤（3）中熟化的温度为40℃～60℃，所述熟化的时间为4小时～24小时。

27、在一些实施例中，所述步骤（6）中润滑剂为硬脂富马酸钠，所述压制的压力为5kn～15kn。

28、上述的醋氯芬酸控释微丸片在制备用于治疗骨关节炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、软组织风湿病或术后疼痛的药物中的应用。

29、本发明的构思是“梯级碱化体系”：将碱化组分按溶解性能分为两类并分区设置于制剂的不同结构层次中——速效型的第一碱化剂（水溶性）置于载药层内部，在释药初期随介质渗入而迅速溶解，快速建立并抬高微丸内部的微环境ph，使药物迅速进入溶解状态；长效型的第二碱化剂（水不溶性碱性聚合物）置于控释包衣膜内部，由于其既不溶于水、也不溶于胃肠道介质，不能随药物溶液一同从微丸中流失，而是以高分子链的形式被物理包埋并缠结于包衣膜的三维网络之中，因而能够在长达24小时的释药全程中持续、稳定地向膜内提供碱性基团，维持微环境ph不衰减；同时，该水不溶性碱性聚合物作为控释包衣膜的组成成分存在于成膜聚合物的粒子之间，阻隔成膜聚合物粒子在贮存期间的进一步融合与膜结构的持续致密化，从而抑制膜老化所致的释药减慢，实现“一物两用”。二者在时间轴上前后接力、协同作用：水溶性第一碱化剂解决了单一不溶性碱化剂初期碱化建立缓慢的问题，膜内的水不溶性碱性聚合物解决了单一水溶性碱化剂后期流失的问题，从而在不显著增加碱化组分总用量的前提下破解了上述两难，使微环境ph在释药初期即迅速达到并在24小时释放全程持续维持。

30、具体而言：

31、第一，梯级碱化与微环境ph的全程维持。水溶性碱化剂溶于水、可快速解离，但会随介质流失，只能提供前期缓冲；水不溶性碱性聚合物虽不能在水中溶解、解离速率慢，但正因其不溶解，故不会随释药过程而流失，可在整个释药周期内持续发挥作用。本发明将二者分别置于载药层与控释膜中：载药层内的第一碱化剂负责0～6小时的微环境ph建立（此时药物释放量最大、对缓冲能力的需求最高，而载体碱化剂的快速溶解恰好匹配这一需求）；与此同时，控释膜内的第二碱化剂随介质经膜孔渗入而缓慢质子化，在6小时以后逐步成为主要的碱化来源，弥补第一碱化剂流失后的缓冲缺口。结果是，微丸内部微环境的ph在第2小时可维持在5.5～7.5，至第20小时仍不低于5.5，实现了释药全程的微环境ph稳定。

32、第二，释放的ph非依赖。由于膜内微环境ph在整个释药周期内被稳定维持在5.5～7.5（醋氯芬酸的pka约为4.7，在该ph下主要以离子化形式存在、溶解度大幅提高），膜内药物浓度不再随外部胃肠液ph的变化而变化，扩散驱动力因此保持恒定，制剂在ph1.2与ph6.8介质中的累积释放曲线相似因子f2可达60以上，显著降低了进食效应与个体内差异，并避免了释放后期因药物溶解度下降而出现的“尾端拖滞”。

33、第三，抗膜老化协同效果。本发明在实施中发现，将水不溶性碱性聚合物引入控释包衣膜后，制剂在40℃、rh75%条件下放置6个月后的释放曲线与放置前相比的相似因子f2不小于50，而未引入该组分的对照制剂f2不足50。分析认为，水不溶性碱性聚合物以高分子颗粒或链段的形式分散于乙基纤维素等成膜聚合物的粒子之间，在贮存期间阻隔了成膜聚合物粒子之间的进一步融合与膜结构的持续致密化，从而抑制了膜老化所致的释药减慢。

34、第四，压片保护与多单元分散。本发明加入与控释微丸d50粒径匹配（差值绝对值不大于300μm）的独立压片保护颗粒，压片时在微丸之间形成应力分散与缓冲支撑，避免控释膜在压片过程中破裂。

35、本发明相比于现有技术具有以下有益效果：

36、（1）释药全程微环境ph稳定，解决了碱化组分流失导致的后期ph衰减问题：本发明制剂微丸内部微环境ph在第2小时为6.9、第20小时仍为6.2；而仅在载药层中设置水溶性碱化剂的对照制剂，其微环境ph由第2小时的6.8降至第20小时的4.6，后期缓冲能力显著衰减；仅在控释膜中设置水不溶性碱性聚合物的对照制剂，其微环境ph在第2小时仅为5.0，初期碱化建立不足；上述两类单一碱化组分的制剂均无法满足要求，证明本发明的分区梯级配置是必要的。

37、（2）释放高度ph非依赖且24小时释药完全：本发明制剂在ph1.2与ph6.8介质中释放曲线的f2达到72，24小时累积释放96.2%；仅含单一水溶性碱化剂的对照制剂f2为47、24小时累积释放84.9%；原骨架型缓释片f2为33。

38、（3）抗膜老化，贮存稳定性显著提高：本发明制剂在40℃、rh75%条件下放置6个月后的释放曲线与0月相比f2为76，而未含第二碱化剂的对照制剂f2为52，原骨架型缓释片f2为44；60℃放置10天与rh92.5%放置10天的f2分别为73和70。

39、（4）压片不破膜、含量均匀度良好：压制成型前后释放曲线f2为82，脆碎度低于0.2%。