一种可注射制剂、及其制备方法和应用与流程

本发明涉及医美领域，特别是涉及一种可注射制剂、及其制备方法和应用。

背景技术：

1、透明质酸（sodium hyaluronate, ha），俗称玻尿酸，是广泛存在于人体结缔组织、皮肤真皮层及关节滑液中的天然线性多糖。凭借优异的生物相容性、可降解性与独特的黏弹性，ha已成为当前医美领域应用最广泛的非手术类注射填充材料。聚核苷酸钠（sodiumpolynucleotide，pn）是一类基于促进组织再生理念的生物活性分子。它通过提供信号指令和修复原料，从根本上激活皮肤修复能力，实现抗炎、抗衰老和屏障功能的提升，成为医美领域研究热点。

2、目前，将ha和pn结合制备医美注射产品仍面临较大困难。例如，申请号为202280049763.8中国专利申请提供一种填充剂，该研究中提及ha和pn的复合物耐热稳定性差，湿热灭菌后粘弹性极其显著降低，粘弹性降低90%以上，且制得产品的粘性模量略高于弹性模量，整体呈粘溶液状，作为医美注射产品使用时不能提供容积提升或结构支撑作用，注射后向周围组织弥散的范围难以控制。此外，该专利申请中，为保证产品使用安全性，采用过滤的方法除菌，同时还需控制复溶pn和ha的溶剂种类，制备工艺复杂，无菌保证水平相对较低。

3、因此，本领域亟需研发一种同时兼具透明质酸和pn美容功效，且具有理想热稳定性、力学性能和使用安全性的医美注射产品。

技术实现思路

1、本技术所要解决的技术问题在于现有技术中ha和pn复合物的耐热稳定性差，制备方法复杂，使用安全性无法得到保证，且不具备支撑效果，注射后向周围组织弥散范围难以控制等缺陷，制备一种同时兼具高分子量ha的支撑、锁水作用，低分子量ha的深层渗透和生物活化作用，以及pn的修复、抗炎、抗衰和提升屏障功效的可注射制剂。同时本技术特定高分子量ha、特定低分子量ha与pn协同，不仅具有理想的耐高温稳定性，制备方法简单，还易于灌装，生产过程中损耗少，降低生产成本，适用于工业化生产，且制得的可注射制剂还具有理想的粘弹性，在体内代谢时间长，支撑效果理想，易推注、易平铺，注射后能与周围软组织充分整合，触感柔软自然，动态表情时不僵硬、无塑胶感，可用于填充唇、细纹和泪沟等活动性较大的部位。制备过程中不额外添加交联剂等试剂，保证制得产品具有理想的使用安全性，还可采取湿热灭菌的方法，无菌可靠性更高。

2、本技术通过以下技术方案解决上述技术问题。

3、本技术提供了一种组合物，其包括透明质酸类物质、pn和水；所述组合物中，所述透明质酸类物质包括重均分子量为145wda~320wda的透明质酸类物质a和重均分子量为30wda~120wda的透明质酸类物质b；所述透明质酸类物质a和所述透明质酸类物质b的质量比为（2~9）：1，所述透明质酸类物质与所述pn的质量比为1.5：1以上。

4、一些实施例中，所述透明质酸类物质和所述pn的总浓度为18~35mg/g，较佳地为20~35mg/g，更佳地为22~33mg/g，例如18mg/g、19mg/g、20mg/g、21mg/g、22mg/g、23mg/g、24mg/g、25mg/g、26mg/g、27mg/g、28mg/g、29mg/g、30mg/g、31mg/g、32mg/g、33mg/g、34mg/g或35mg/g。

5、一些实施例中，所述组合物在频率为1hz时的粘性模量g``与弹性模量g`的比值g``/g`为0.25~0.7，较佳地为0.28~0.7，更佳地为0.4~0.7，例如0.25、0.28、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65或0.7。

6、一些实施例中，所述透明质酸类物质a的重均分子量较佳地为150wda~305wda，例如150wda、160wda、170wda、180wda、190wda、200wda、210wda、220wda、230wda、240wda、250wda、260wda、270wda、280wda、290wda、300wda或305wda。

7、一些实施例中，所述透明质酸类物质b的重均分子量较佳地为50wda~115wda，例如50wda、60wda、70wda、80wda、90wda、100wda、110wda或115wda。

8、一些实施例中，所述透明质酸类物质a和所述透明质酸类物质b的质量比为较佳地为（2~8）:1，例如2:1、2.5:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1或8:1。

9、一些实施例中，所述透明质酸类物质a和所述透明质酸类物质b各自独立地选自透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸钙和透明质酸锌中至少一种。

10、一些实施例中，所述透明质酸类物质和所述pn的质量比较佳地为（1.5~10）:1，例如1.5:1、1.75:1、2:1、2.1:1、2.3:1、2.5:1、3:1、3.2:1、3.5:1、3.8:1、4:1、4.5:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1或10:1。

11、一些实施例中，所述pn的浓度为3mg/g以上，较佳地为3~17mg/g，更佳地3~14mg/g，例如3mg/g、4mg/g、5mg/g、6mg/g、7mg/g、8mg/g、10mg/g、12mg/g、14mg/g、16mg/g或17mg/g。

12、一些实施例中，所述pn的重均分子量为150wda~400wda，例如150wda、160wda、180wda、200wda、220wda、240wda、260wda、280wda、300wda、320wda、340wda、360wda、380wda或400wda。

13、一些实施例中，所述水为注射用水。

14、一些实施例中，所述组合物中还包括缓冲剂和/或活性成分。

15、其中，所述缓冲剂为医美领域可接受的用于调节体系ph值和渗透压的缓冲剂，较佳地为磷酸盐缓冲剂，更佳地为磷酸氢二盐和磷酸二氢盐的混合物。

16、较佳地，所述磷酸氢二盐选自磷酸氢二钠和/或磷酸氢二钾。

17、较佳地，所述磷酸二氢盐选自磷酸二氢钠和/或磷酸二氢钾。

18、较佳地，所述组合物中，由所述磷酸盐缓冲剂提供的碱金属阳离子的浓度为0.09~0.22mol/l，更佳地为0.11~0.18mol/l，例如，0.09mol/l、0.1mol/l、0.11mol/l、0.12mol/l、0.13mol/l、0.14mol/l、0.15mol/l、0.16mol/l、0.17mol/l、0.18mol/l、0.19mol/l、0.2mol/l、0.21mol/l或0.22mol/l。

19、较佳地，所述组合物中，由所述磷酸盐缓冲剂提供的磷酸根的总浓度为0.06~0.13mol/l，较佳地为0.07~0.11mol/l，例如0.06mol/l、0.07mol/l、0.08mol/l、0.09mol/l、0.1mol/l、0.11mol/l、0.12mol/l或0.13mol/l。

20、其中，所述活性成分选自麻醉剂、氨基酸、肽和维生素中至少一种。

21、较佳地，所述麻醉剂选自盐酸利多卡因、碳酸利多卡因、丁卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、甲哌卡因和布比卡因中至少一种。

22、较佳地，所述氨基酸选自甘氨酸、脯氨酸、赖氨酸、丙氨酸、亮氨酸、半胱氨酸和缬氨酸中至少一种。

23、较佳地，所述肽为l-肌肽。

24、较佳地，所述维生素为维生素b2。

25、一些实施例中，所述组合物的ph值为6~7.5，较佳地为7~7.4。

26、一些实施例中，所述组合物的渗透压为260~350mosmol/kg，较佳地为280~320mosmol/kg。

27、本技术还提供一种可注射制剂的制备方法，其由如上所述的组合物经湿热灭菌制得。

28、一些实施例中，所述湿热灭菌的温度为110~140℃，例如121℃。

29、一些实施例中，所述湿热灭菌的时间为10~30min，较佳地为10~20min，例如12min或15min。

30、本技术还提供一种可注射制剂，其由如上所述的可注射制剂的制备方法制得。

31、一些实施例中，所述可注射制剂在频率为1hz时的弹性模量g`为80~600pa，较佳地为100~600pa，例如80pa、90pa、100pa、120pa、150pa、180pa、200pa、220pa、250pa、300pa、350pa、400pa、450pa、480pa、500pa、520pa、550pa、580pa或600pa。

32、一些实施例中，所述可注射制剂在频率为1hz时的粘性模量g``为60~450pa，较佳地为100~450pa，例如60pa、80pa、100pa、120pa、150pa、180pa、200pa、220pa、230pa、250pa、270pa、300pa、320pa、350pa、380pa、400pa、420pa或450pa。

33、一些实施例中，所述可注射制剂在1s-1剪切速度下的剪切粘度η为30~200pa·s，较佳地为60~200pa·s，例如30pa·s、50pa·s、80pa·s、100pa·s、110pa·s、120pa·s、140pa·s、160pa·s、180pa·s或200pa·s。

34、本技术还提供一种如上所述的组合物或如上所述的可注射制剂在制备医疗或美容类产品中的应用。

35、一些实施例中，所述产品为软组织填充剂，较佳地选自眶周凹陷填充剂、唇部软组织填充剂和面部浅表细纹填充剂中至少一种。

36、在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本技术各较佳实例。

37、本技术所用试剂和原料均市售可得。

38、本技术的积极进步效果在于：本技术制得一种同时兼具高分子量ha的支撑、锁水作用，低分子量ha的深层渗透和生物活化作用，以及pn的修复、抗炎、抗衰和提升屏障功效的可注射制剂。同时本技术特定高分子量ha、特定低分子量ha与pn协同，不仅具有理想的耐高温稳定性，制备方法简单，还易于灌装，生产过程中损耗少，降低生产成本，适用于工业化生产，且制得的可注射制剂还具有理想的粘弹性，在体内代谢时间长，支撑效果理想，易推注、易平铺，注射后能与周围软组织充分整合，触感柔软自然，动态表情时不僵硬、无塑胶感，可用于填充唇、细纹和泪沟等活动性较大的部位。制备过程中不额外添加交联剂等试剂，保证制得产品具有理想的使用安全性，还可采取湿热灭菌的方法，无菌可靠性更高。