一种金属-糖皮质激素纳米颗粒及其制备方法和应用

本发明属于生物医药，具体涉及一种金属-糖皮质激素纳米颗粒及其制备方法和应用。

背景技术：

1、公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

2、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，ra）是一种以持续性滑膜炎症和进行性关节破坏为主要特征的慢性系统性自身免疫性疾病。ra的危害不仅局限于关节局部炎症，若疾病控制不佳，持续的炎症微环境将导致软骨不可逆性破坏、骨侵蚀及关节畸形，最终造成永久性功能障碍。

3、糖皮质激素（glucocorticoids，gcs）像倍他米松等，是ra临床治疗的重要药物，gcs抗炎作用的发挥本质上依赖于药物与糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，gr）的高效结合及其后续核转位过程。长期使用gcs可诱导糖皮质激素性骨质疏松，约50%的长期用药患者会出现不同程度的骨量丢失。因此，gcs在ra治疗中面临着“抗炎获益”与“骨损伤风险”并存的临床矛盾：其一方面能够有效抑制炎症反应，另一方面却通过抑制成骨细胞活性、促进破骨细胞形成，加速全身骨量流失。

4、如何在提高gcs抗炎疗效的同时维持骨稳态，仍是ra治疗领域亟待解决的重要科学问题。

技术实现思路

1、针对目前的技术现状，本发明的目的在于提供一种金属-糖皮质激素纳米颗粒及其制备方法和应用，构建了透明质酸（hyaluronic acid，ha）修饰的zn2+配位倍他米松磷酸钠（betamethasone phosphate，betp）自组装纳米颗粒（ha-znb nps），实现对炎症巨噬细胞表面cd44受体的靶向递送。ha-znb nps较游离betp表现出更优异的炎症关节靶向能力、抗炎效果、软骨保护作用以及防治全身骨量丢失的能力。

2、为了实现上述目的，本发明的技术方案为：

3、第一方面，一种金属-糖皮质激素纳米颗粒的制备方法，包括步骤：将倍他米松磷酸钠（betamethasone phosphate，betp）溶液与透明质酸钠溶液混合，之后加入锌离子源溶液，进行反应获得金属-糖皮质激素纳米颗粒（ha-znb nps）。

4、第二方面，上述金属-糖皮质激素纳米颗粒的制备方法制备获得的金属-糖皮质激素纳米颗粒。

5、第三方面，上述金属-糖皮质激素纳米颗粒在如下（a1）~（a2）至少一种中的应用；

6、（a1）制备抑制类风湿关节炎的产品；

7、（a2）制备抑制骨量丢失的产品。

8、本发明的有益效果为：

9、本发明基于md模拟筛选发现，zn2+可作为betp的最佳效能增强离子，能够降低betp-糖皮质激素受体的结合自由能，从而显著提高二者的结合稳定性。在此基础上，构建了透明质酸修饰的zn-betp自组装纳米颗粒（ha-znb nps），实现了ph响应性药物释放及cd44靶向递送。体外实验表明，ha-znb nps能够促进巨噬细胞向m2型极化，抑制成纤维样滑膜细胞侵袭，并减轻betp对成骨分化的不良影响。在胶原诱导性关节炎小鼠模型中，ha-znbnps可优先富集于炎症关节，有效抑制全身炎症反应，将关节炎评分由7.5降至2.0（betp组为3.8），同时显著缓解继发性骨质疏松。

1.一种金属-糖皮质激素纳米颗粒的制备方法，其特征在于，将倍他米松磷酸钠溶液与透明质酸钠溶液混合，之后加入锌离子源溶液，进行反应获得金属-糖皮质激素纳米颗粒。

2.如权利要求1所述的金属-糖皮质激素纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述倍他米松磷酸钠、所述透明质酸钠和所述锌离子的比例为（0.025~0.1）mol：（35~45）mg：（0.025~0.1）mol。

3. 如权利要求1所述的金属-糖皮质激素纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述倍他米松磷酸钠溶液的浓度为0.025~0.1m，所述透明质酸钠溶液的浓度为35~45 mg/ml，所述锌离子源溶液中锌离子的浓度为0.025~0.1m，所述倍他米松磷酸钠溶液、所述透明质酸钠溶液和所述锌离子源溶液按照等体积比进行反应。

4.如权利要求1所述的金属-糖皮质激素纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述锌离子源溶液为zn(no3)2•6h2o的水溶液。

5. 如权利要求1所述的金属-糖皮质激素纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述混合的时间为4~6 min，所述反应的时间为4~6 min。

6.如权利要求1所述的金属-糖皮质激素纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述混合和所述反应的温度为室温。

7.如权利要求1所述的金属-糖皮质激素纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述反应为金属锌-与磷酸基团配位结合后进行自组装反应。

8. 如权利要求1所述的金属-糖皮质激素纳米颗粒的制备方法，其特征在于，还包括步骤：将反应结束后的反应体系在11000~13000 r/min离心8~12 min，收集沉淀，并用去离子水洗涤多次，获得所述金属-糖皮质激素纳米颗粒，保存备用。

9.一种如权利要求1-8任一所述的金属-糖皮质激素纳米颗粒的制备方法制备获得的金属-糖皮质激素纳米颗粒。

10.一种如权利要求9所述的金属-糖皮质激素纳米颗粒的应用，其特征在于，所述应用包括如下（a1）~（a2）至少一种中的应用；