酪醇-β-D-半乳糖苷在预防及治疗高脂血症和动脉粥样硬化疾病中的用途

本发明属于医药以及食品、保健品的。具体地，本发明涉及酪醇-β-d-半乳糖苷用于治疗高脂血症和动脉粥样硬化疾病的用途。

背景技术：

1、高脂血症又称血脂异常，血脂异常指血浆中tc及ldl-c水平升高，也泛指各种血脂或脂蛋白升高，亦包含混合型高血脂，又称高脂血症、高血脂，是一种常见的代谢紊乱疾病。高脂血症是肥胖、动脉粥样硬化和ii型糖尿病的关键危险因素，其特点为发病早期无明显症状，首发为心血管疾病（cardiovascular disease，cvd）[alloubani a 等人，relationship between hyperlipidemia, cardiovascular disease and stroke: asystematic review [j]. current cardiology reviews, 2021, 17(6).e051121189015]。动脉粥样硬化（atherosclerosis，as）是cvd的一个重要分支，是一种极为常见的慢性血管性疾病，其特征是机体主动脉管腔内壁形成并附着粥样斑块，而斑块的主要组成成分包括脂质、坏死组织和纤维组织[ncd risk factor collaboration (ncd-risc) ，repositioning of the global epicentre of non-optimal cholesterol [j].nature, 2020, 582(7810): 73–7]。as斑块破裂所导致的最严重的并发症是心肌梗死、脑缺血和周围组织缺血。

2、高脂血症是as的关键诱因，as的早期阶段表现为血脂紊乱，临床上的高脂血症分为高总胆固醇（total cholesterol，tc）血症、高甘油三酯（triglyceride，tg）血症，混合型高脂血症和低高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，hdl-c）血症；而血液中低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，ldl-c）含量是评估心血管疾病风险和治疗达标的核心指标，是动脉粥样硬化性心血管疾病（ascvd）干预的首要靶点[gaggini m等人，lipids in atherosclerosis: pathophysiology and therole of calculated lipid indices in assessing cardiovascular risk in patientswith hyperlipidemia [j]. international journal of molecular sciences, 2022,24(1) :75]；其中混合型高脂血症是血清中tc（≥5.20 mmol/l）和tg（≥1.70 mmol/l）同时升高的一种情况，混合型高脂血症不仅会导致动脉粥样硬化的发生和发展，还有引发胰腺炎的危险性。

3、as的发展主要分为四个阶段，包括ldl-c升高、启动as、粥样斑块形成、粥样斑块破裂；as由ldl-c启动，血液中过量的游离ldl-c颗粒透过内皮细胞，被氧化为氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-ldl）[jebari-benslaiman s等人，pathophysiology of atherosclerosis [j]. international journal of molecularsciences, 2022, 23(6): 3346]；as粥样斑块的形成是巨噬细胞和血管平滑肌细胞吸收ox-ldl发生泡沫化后堆积而成。as导致的血管内皮损伤一般伴随着氧化应激反应和炎症反应，破坏血管内皮的完整性，从而使游离的脂质更容易透过血管内皮的间隙进入血管内壁，脂质附着在血管壁内部导致粥样斑块的形成[batty m等人， the role of oxidativestress in atherosclerosis [j]. cells, 2022, 11(23): 3843]。血管狭窄可诱发冠心病、心绞痛、心肌梗死等多种心血管疾病，也可能会导致心力衰竭[ jebari-benslaiman s等人， pathophysiology of atherosclerosis [j]. international journal ofmolecular sciences, 2022, 23(6): 3346]。

4、目前治疗高脂血症和as的首选药物为他汀类药物，进而改善高脂血症、as等cvd的进展。从1976美伐他汀的发现，到普伐他汀，洛伐他汀等结构优化后类似物的相继上市，再到全球广泛应用，成为心血管疾病防治的重要里程碑。但是他汀类药物的治疗剂量与毒性剂量的空间较窄，例如阿托伐他汀的降脂剂量为10mg/kg，而30mg/kg的阿托伐他汀就能使小鼠肝药酶上升3倍[herron. ce等人，toxicokinetics and toxicity of atorvastatinin dogs [j]. toxicology and applied pharmacology, 2015, 289(1): 117–23]。他汀类药物在临床上长期使用时存在多种不良反应，如消化道不良反应、肝毒性、横纹肌溶解症、肾毒性等毒副作用，另外，他汀类药物在治疗混合型高脂血症中，对于降低血清高tg疗效十分有限，此外还可增加新发糖尿病风险[赵水平. 他汀类药物安全性评价专家共识[j]. 中华心血管病杂志, 2014, 42(11): 890–4]。

5、抗高脂血症或抗as的最重要的目标是降低ldl-c；目前我国成年人的ldl-c的指标是<3.37mmol/l（130mg/dl）。而临床上同时患有高血压、冠心病、糖尿病、颈动脉或冠状动脉斑块、周围动脉等疾病的患者，应将ldl-c降至2.6mmol/l甚至1.8mmol/l以下[ scott m.grundy等人， executive summary of the third report of the national cholesteroleducation program (ncep) expert panel on detection, evaluation, and treatmentof high blood cholesterol in adults (adult treatment panel iii) [j]. journalof the american medical association, 2001, 285(19): 2486–97]。而现在临床上普遍使用的他汀药物的剂量很难达到或维持ldl-c<2.6mmol/l。

6、治疗心血管疾病，尤其高效控制血脂的新药开发一直是研究的热点，如红景天注射液可显著改善急性脑梗死病人血清中tc、tg、ldl-c、hdl-c 水平[陈述等人，红景天注射液辅助治疗对急性脑梗死患者血糖、血脂及临床疗效的影响 [j]. 中国生化药物杂志,2015, 35(11): 158–60]。红景天（rhodiola rosea l.）是景天科红景天属草本植物，其中已鉴定出140多种化学结构，某些具有显著的药理活性，如红景天苷（salidroside，酪醇-β-d-吡喃葡萄糖苷）、酪醇和山梨醇等；动物研究表明，红景天苷可以降低ldl-c、tg, 延缓动脉粥样硬化的进程[xing ss,等人， salidroside improves endothelial function andalleviates atherosclerosis by activating a mitochondria-related ampk/pi3k/akt/enos pathway [j]. vascul pharmacol, 2015, 72: 141–52]。但其存在以下不足：①红景天苷能显著延长小鼠尾出血的时间，长期使用存在着内出血风险[林晓坚等人，红景天苷对小鼠抗血小板活性和抗血栓作用 [j]. 贵州医科大学学报, 2019, 44(09): 1039–43]，作为慢病的治疗药物，红景天苷内出血风险是个严重的缺陷；②有学者指出长期服用葡萄糖苷药物可能改变机体某些正常的代谢平衡[melisi d等人，d-galactose as avector for prodrug design [j]. current topics in medicinal chemistry , 2011,11(18): 2288–98；③此外，高纯度红景天苷（99%以上）价格昂贵（约1.2万元/克）很大程度限制其成药性(www.medchemexpress.cn/salidroside.html或http://www.winherb.cn/product/19855.html); 因此，急需开发一种安全性高、能够有效降脂（尤其是ldl-c）、有效预防和治疗高脂血症和as的药物，以期有效抑制恶性心脑血管事件的发生。

7、酪醇-β-d-半乳糖苷（tyrosol galactoside, 简称tgal）尽管与红景天苷的结构类似，但在红景天的已鉴定组分中未见tgal的报导[杜宝玉等人，红景天化学成分和药理作用研究进展 [j]. 药学研究, 2025, 44(9): 905–12]。tgal是非天然来源的活性分子，两者在药理性质上的也存在较大的差异，如①tgal在尾出血等试验中均未显示内出血风险。②tgal对高脂血的小鼠呈现了特有的双重调控，在抑制胆固醇合成的同时，促进胆固醇（经粪便）外排，而且这种双重调控效应为首次发现。③本发明的供试药物tgal为本研究室酶法合成[何冰芳等人，一种耐有机溶剂高效半乳糖苷酶及其应用, cn108148824a[p/ol]]，易于制备99%以上高纯度tgal，成本可控。

8、酪醇-β-d-半乳糖苷（tgal）的母核是酪醇，广泛存在于发酵类食品，如啤酒、红茶、奶酪等，而非刻意添加的功能性添加剂。羟基酪醇（3,4-二羟基苯乙醇）和酪醇（4-羟基苯乙醇）都是橄榄油中的天然酚类化合物，羟基酪醇在中国已正式获批作为食品添加剂使用，被列为抗氧化剂类食品添加剂。

9、目前已报道的药理药效研究中酪醇-β-d-半乳糖苷（tgal）仅采用了化学合成的产品，具体仅涉及：tgal在抗缺氧和耐疲劳实验中，tgal显著延长力竭时间，有效改善了氧利用率[孙晓莉等人， 酪醇半乳糖苷在制备耐缺氧及抗疲劳药物中的应用, cn101653445a[p/ol]]；tgal发挥体内外的神经保护作用[shi t-y等人， neuroprotective effects ofsalidroside and its analogue tyrosol galactoside against focal cerebralischemia in vivo and h2o2-induced neurotoxicity in vitro [j]. neurotoxicityresearch, 2011, 21(4): 358–67]；对缺血/再灌注心脑的保护作用， tgal在心肌和脑神经缺血模型中显示了显著的保护作用[石天尧等人，酪醇半乳糖苷的合成及对缺血/再灌注心脑的保护作用研究 [j]. 心脏杂志, 2010, 22(4): 524–8]。tgal在预防及治疗高脂血症、动脉粥样硬化方面的用途均未见报道。

技术实现思路

1、本发明人意想不到地发现：tgal呈现了高效的降低总胆固醇（tc）和低密度脂蛋白胆固醇（ldl-c）的作用，在降脂能力上远优于抑制胆固醇体内合成的临床药物，即他汀类药物瑞舒伐他汀rsv和洛伐他汀lov。此外，tgal对脂肪酸（即tg）合成的抑制，进一步拓宽了tgal抗混合型高脂血症的作用，tgal显著改善高脂血症及动脉粥样硬化的炎症指标，抑制动脉粥样硬化的主动脉内膜脂质斑块与纤维化的形成，tgal对动脉粥样硬化斑块的改善作用也显著优于他汀类药物瑞舒伐他汀rsv；且tgal未显示内出血风险，所以tgal极具开发成预防及治疗高血脂和动脉粥样硬化药物的潜力。

2、在第一方面，本发明提供了酪醇-β-d-半乳糖苷或其溶剂化物或水合物在制备治疗和/或预防高脂血症或动脉粥样硬化的药物中的用途，其中所述酪醇-β-d-半乳糖苷具有如下式i所示的结构：

3、

4、式（i）酪醇-β-d-半乳糖苷（tyrosol galactoside），简称tgal，化学名：1-(4-羟基)-苯乙基-β-d-吡喃半乳糖苷，是非天然来源的活性分子。

5、在一个方面，本发明提供了酪醇-β-d-半乳糖苷或其溶剂化物或水合物在制备治疗和/或预防高脂血症的药物中的用途。

6、具体地，所述高脂血症包括但不限于高胆固醇血症、高甘油三酯血症和混合型高脂血症。

7、具体地，所述高胆固醇血症包括血清总胆固醇升高和/或血清低密度脂蛋白胆固醇升高。

8、如本文所用，混合型高脂血症是指血清总胆固醇和/或低密度脂蛋白胆固醇升高，以及血清甘油三酯升高。

9、酪醇-β-d-半乳糖苷通过抑制胆固醇和脂肪酸合成以及促进胆固醇经粪便排泄，能够降低血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇及总甘油三酯，提高高密度脂蛋白胆固醇。在进一步的方面，本发明提供了酪醇-β-d-半乳糖苷或其溶剂化物或水合物在制备治疗和/或预防动脉粥样硬化的药物中的用途。

10、在该实施方案中，酪醇-β-d-半乳糖苷能够抑制主动脉内膜脂质斑块与纤维化的形成，并改善动脉粥样硬化的血管炎症指标。在该实施方案中，对酪醇-β-d-半乳糖苷进行了内出血风险、急毒等安全性评价，tgal对生理性止血的影响实验表明不影响伤口愈合时间，不影响尾出血时间及出血量；tgal的高剂量（4500mg/kg）急毒试验验证了tgal对小鼠的肝肾功能、血脂及心肝脾肺肾脏器等均无影响。在第二方面，本发明提供了酪醇-β-d-半乳糖苷或其溶剂化物或水合物在制备辅助维持机体抗氧化水平、辅助维持血脂健康、和/或辅助改善高脂血症和/或动脉粥样硬化的食品组合物中的用途，其中所述酪醇-β-d-半乳糖苷具有如下式i所示的结构：

11、

12、式（i）在具体的实施方案中，所述食品组合物是保健食品、功能食品、特殊膳食食品、固体饮料、压片糖果、胶囊、颗粒剂、口服液、粉剂或冲剂。

13、在第三方面，本发明提供了一种降血脂和/或改善动脉粥样硬化的组合物，其包含酪醇-β-d-半乳糖苷或其溶剂化物或水合物和一种或多种药学上或食品学上可接受的载体、辅料或赋形剂。

14、在组合物的实施方案中，所述酪醇-β-d-半乳糖苷或其溶剂化物或水合物作为主要活性成分，含量为1至100%。

15、在组合物的实施方案中，其中所述组合物为药学组合物或食品组合物，优选地，所述组合物的剂型为片剂、丸剂、散剂、胶囊、注射剂、膏剂、喷雾剂或丹剂。

16、在第四方面，本发明提供了治疗和/或预防高脂血症、或动脉粥样硬化的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的酪醇-β-d-半乳糖苷或其溶剂化物或水合物、或包含其的药物组合物。

17、如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指用于制备药物组合物的惰性或基本惰性物质，其在有效治疗剂量范围内与活性成分共同使用时，不会产生显著毒性、免疫原性或不良反应，并能够保证活性成分的稳定性、生物利用度及给药适用性。

18、所述药学上可接受的载体可以是固体、液体或半固体形式，包括但不限于赋形剂、稀释剂、溶剂、增溶剂、稳定剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、乳化剂、缓冲剂及防腐剂等。

19、在一些实施方案中，所述药学上可接受的载体可用于制备口服制剂、注射制剂、外用制剂、缓释制剂或控释制剂等不同剂型，例如片剂、胶囊、颗粒剂、溶液、混悬液、乳剂或冻干制剂。

20、在第五方面，本发明提供了酪醇-β-d-半乳糖苷或其溶剂化物或水合物在制备降血脂和/或改善动脉粥样硬化的药物组合物中的用途，其中，所述药物组合物包含酪醇-β-d-半乳糖苷或其溶剂化物或水合物和一种或多种药学上可接受的载体、辅料或赋形剂。

21、在具体地的实施方案中，所述酪醇-β-d-半乳糖苷或其溶剂化物或水合物作为主要活性成分，含量为1至100%。

22、在具体的实施方案中，所述药物组合物的剂型为片剂、丸剂、散剂、胶囊、注射剂、膏剂、喷雾剂或丹剂。

23、本领域技术人员应当理解，只要能够用于药物制剂制备并在给药条件下具有安全性、相容性及稳定性，不影响活性成分的治疗效果，该载体均属于本发明所述“药学上可接受的载体”的范围。

24、如本文所用，术语“药物组合物”是指含有一种或多种活性成分以及一种或多种药学上可接受的载体或辅料的制剂体系，其可用于预防、治疗或改善疾病、症状或病理状态，并可适用于不同给药途径。

25、所述药物组合物中的活性成分可以为单一化合物或多种化合物的组合，并可与药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、溶剂、稳定剂、增溶剂、崩解剂、润滑剂或其他辅料共同存在，以形成适于临床使用的剂型。

26、在一些实施方式中，所述药物组合物可为固体制剂、液体制剂或半固体制剂，例如片剂、胶囊、颗粒剂、溶液、混悬液、乳剂、注射剂或冻干制剂等。在一些优选实施方式中，所述药物组合物适用于口服、注射、局部给药或其他系统或局部给药途径。

27、如本文所用术语，“治疗”是指对已经发生或者具有发生风险的疾病、症状或病理状态进行干预的过程，其目的在于减轻或消除疾病体征与症状，延缓或阻止疾病进展，改善或恢复机体功能，或降低疾病相关并发症及死亡风险。

28、所述“治疗”不仅包括对临床已确诊疾病的处理，还包括对疾病相关病理过程的调控，例如炎症反应、免疫异常、组织损伤或纤维化过程的改善。

29、在一些实施方式中，“治疗”可包括完全缓解、部分缓解、疾病活动度降低、复发频率减少或生活质量改善等不同程度的治疗效果。

30、术语“治疗有效量”是指达到预期治疗或改善效果所需要的最低用量范围。