一种预防和治疗低剂量镉暴露加剧肠炎的GPR120拮抗剂的用途

本发明涉及生物医药，具体地说，是一种预防和治疗低剂量镉暴露加剧肠炎的分子gpr120通过调控肠道炎症因子、肠道屏障、肠道细胞死亡方式从而改善镉致肠炎损伤过程中的效应、作用机制、实施方法和用途。

背景技术：

1、镉（cadmium, cd）是一种广泛存在于自然环境中的有毒重金属，具有极低代谢率、强生物蓄积性、长生物半衰期的典型特征，可通过农田土壤-食物链富集、日常饮用水摄入、大气沉降等多种途径实现人体长期低剂量暴露。流行病学调查及环境毒理学研究证实，全球多数地区普通人群均存在普遍性低剂量镉暴露，区别于目前临床少见的急性高剂量镉中毒，长期低剂量镉暴露无典型特异性中毒体征，极易被临床忽视，但可在肠道、肾脏、肝脏等多器官持续蓄积并诱发慢性器质性损伤。现有多项研究证实，肠道是镉毒性作用的首要靶器官，相较于肝肾继发损伤，肠道可最早响应镉毒性刺激。长期低剂量镉持续干预可显著扰乱肠道微生态结构、影响肠道菌群代谢、破坏肠道上皮屏障完整性、紊乱肠道局部免疫稳态，最终诱发、加重肠道慢性炎症病变，是环境源性慢性肠炎高发、迁延不愈的核心诱因之一。

2、炎症性肠病（inflammatory bowel disease, ibd）主要包含克罗恩病与溃疡性结肠炎两类，核心病理特征为肠道黏膜持续性、复发性慢性炎症损伤，以肠道充血水肿、黏膜糜烂、炎性细胞广泛浸润为典型表现，临床伴随腹痛、反复腹泻、体质量下降、便血等症状，病情迁延难愈、复发率高，长期患病可诱发肠纤维化、肠道穿孔甚至结直肠癌变，严重损害患者生存质量。目前临床研究证实，除遗传、免疫紊乱、饮食结构失衡等经典致病因素外，环境重金属暴露是介导慢性肠炎加重、难治性肠炎发生的关键独立危险因素。其中，低剂量镉暴露可通过多通路调控肠道炎症反应与屏障功能，显著加剧肠道慢性炎症损伤，推动普通肠炎进展为重度、复发性炎症性肠病，大幅提升肠道不良预后风险，给公共卫生防控及临床治疗带来极大挑战。

3、低剂量镉暴露可通过肠道菌群紊乱、肠屏障破损、免疫失衡多重途径协同破坏肠道稳态，形成级联式毒性损伤效应。首先，低剂量镉可显著重塑肠道微生物群落结构与代谢功能，改变肠道菌群丰度及比例，核心特征为拟杆菌门/厚壁菌门（bacteroidetes/firmicutes）比值显著升高，同时抑制乳杆菌、双歧杆菌等有益菌增殖，降低肠道菌群多样性；该菌群结构紊乱可直接提升肠道革兰氏阴性菌代谢活性，导致脂多糖（lps）大量合成与释放，且该菌群毒性响应可在镉暴露早期快速发生，并在染毒后长期持续存在。其次，镉可直接损伤肠道上皮结构，显著下调紧密连接蛋白occludin、claudin-1、zo-1的表达并破坏其正常分布，引发肠道紧密连接结构断裂、肠道通透性异常升高，形成典型“肠漏”表型。肠道屏障破损叠加菌群紊乱介导的lps过量生成，会大量促进lps入血引发局部及全身性内毒素血症，同时诱发肠道细菌易位，进一步放大机体感染风险与炎症损伤。在此基础上，侵入肠道组织及循环系统的lps可特异性激活tlr4/nf-κb经典炎症通路，诱导肠道巨噬细胞、淋巴细胞大量活化，持续促进tnf-α、il-1β、il-6、il-17等促炎因子爆发性释放，抑制il-10等抗炎因子分泌，彻底打破肠道促炎/抗炎免疫平衡。此外，低剂量镉可显著诱导肠道细胞ros过量蓄积，触发氧化应激损伤、肠道上皮细胞凋亡，进一步加剧肠屏障破坏与菌群失衡，形成“菌群紊乱-内毒素释放-屏障损伤-炎症激活”的恶性循环，持续推动普通慢性肠炎向重度、难治性炎症性肠病进展。

4、g蛋白偶联受体120（gpr120），又称游离脂肪酸受体4（ffar4），是一种广泛表达于肠道上皮细胞、肠道巨噬细胞、cd4+t细胞、肠内分泌l细胞表面的跨膜受体，可特异性识别ω-3、ω-6等长链不饱和脂肪酸，是调控肠道免疫稳态、炎症反应及屏障功能的关键靶点，在炎症性肠病的发生发展中发挥核心调控作用。现有研究证实，gpr120的功能具有显著的细胞特异性与调控双向性，其正常激活可介导肠道抗炎保护效应：在肠道上皮细胞中，gpr120激活可通过β-arrestin2/tab1信号复合体抑制tak1活化，进而阻断nf-κb炎症通路，减少促炎因子释放，同时上调黏蛋白表达、维持肠道屏障完整；在cd4+t细胞中，gpr120可通过mtor/stat3-blimp1通路促进抗炎因子il-10分泌，抑制th1/th17细胞介导的促炎免疫反应；在巨噬细胞中，gpr120活化可抑制m1型促炎巨噬细胞浸润，促进m2型抗炎巨噬细胞极化，有效缓解肠道炎症损伤。

5、ah7614是一种高特异性、高选择性的gpr120小分子拮抗剂，可精准靶向结合gpr120受体蛋白，特异性阻断病理状态下gpr120的异常活化及下游紊乱的信号通路，且具备分子量小、生物相容性佳、可高效作用于肠道组织、无明显细胞毒性的优势。相较于现有非特异性抗炎药物，ah7614可从源头阻断镉介导的gpr120异常促炎通路，逆转肠道免疫紊乱与屏障损伤恶性循环，精准靶向治疗低剂量镉暴露加剧的肠炎。目前，尚无任何研究及专利报道gpr120拮抗剂在预防和治疗低剂量镉暴露加剧肠炎中的应用，亦无相关靶向治疗方案。

6、综上所述，现有研究已明确低剂量镉暴露可通过紊乱肠道微生态、破坏肠屏障完整性、打破肠道免疫平衡、诱导氧化应激损伤等多重级联机制，持续加重肠道慢性炎症，是临床难治性、复发性炎症性肠病的重要环境诱因。针对镉致肠道毒性损伤及加剧性肠炎，目前公开报道的干预手段主要包括金属螯合剂解毒、广谱抗氧化治疗、非特异性抗炎药物干预以及益生菌肠道调理等常规方案。

7、然而，现有技术存在明显的局限性与技术空白：第一，传统金属螯合剂仅侧重于体内重金属清除，无法针对性改善镉暴露已经造成的肠道菌群紊乱、肠屏障破损及持续性慢性炎症损伤，对已形成的肠炎病变无治疗作用；第二，临床广谱抗炎药物仅能非特异性抑制炎症因子释放，无法阻断镉介导的“菌群紊乱-代谢物异常-炎症加剧”的病理恶性循环，治标不治本，停药后炎症极易复发，长期应用还存在肠道菌群紊乱、肝肾毒性等副作用；第三，益生菌、抗氧化等辅助干预手段作用靶点宽泛、干预效能有限；第四，现有公开技术与研究均未揭示重金属镉暴露微环境下gpr120受体的异常促炎功能，更未提出通过靶向拮抗gpr120防治低剂量镉暴露加剧肠炎的技术思路，尚无任何靶向药物及专利方案针对该病理通路实现精准干预。

技术实现思路

1、本发明的目的在于探索预防和治疗低剂量镉暴露加剧肠炎的关键分子靶点及其小分子拮抗剂潜在的临床转化用途及有效的使用路径，提供一种预防和治疗低剂量镉暴露加剧的肠炎的gpr120拮抗剂的作用、实施方法及用途。

2、基于本发明前期机制研究证实，gpr120是介导低剂量镉暴露通过增产肠道菌群代谢物油酸加剧肠炎的核心关键靶点，其病理异常活化是区别于普通肠炎、导致镉源性肠炎难治与复发的核心分子诱因。相较于现有非特异性治疗手段，本发明采用gpr120拮抗剂靶向阻断病理状态下gpr120异常信号通路，可从上游同时调控肠道炎症反应、屏障稳态、氧化应激及菌群紊乱，打破传统治疗靶点单一、疗效有限的技术瓶颈。因此，开发以gpr120拮抗剂为核心的药物用途及干预方案，能够填补现有技术在重金属源性难治性肠炎精准靶向治疗领域的空白，为临床预防和治疗低剂量镉暴露加剧的肠炎提供全新、高效、特异性的技术途径，具备重要的临床应用价值、产业转化前景与公共卫生防控意义。

3、本发明的第一方面，提供gpr120拮抗剂在制备预防和治疗低剂量镉暴露加剧的肠炎的药物中的应用。

4、进一步地，所述的gpr120拮抗剂是指一类能够‌特异性结合并抑制g蛋白偶联受体120（gpr120，又称ffa4）活性‌的化学分子或药物化合物。其核心作用是阻断内源性脂肪酸（如ω-3、ω-6多不饱和脂肪酸）或合成激动剂与该受体结合，从而‌关闭gpr120介导的下游信号通路‌。‌‌

5、在本发明的一个实施方式中，所述的gpr120拮抗剂是小分子拮抗剂ah7614。

6、进一步地，所述的应用中，gpr120拮抗剂在制备抑制低剂量镉暴露介导的肠道炎症，降低肠道促炎因子水平，缓解肠道组织炎性浸润的药物中的应用。

7、进一步地，所述的应用中，gpr120拮抗剂在制备修复肠道上皮屏障损伤，上调紧密连接蛋白表达，降低肠道炎症的疾病活动指数，阻断低剂量镉暴露对肠炎的加剧效应，改善肠道病理损伤的药物中的应用。

8、本发明的第二方面，提供一种预防和治疗低剂量镉暴露加剧的肠炎的药物，所述药物中的活性成分为gpr120拮抗剂。

9、进一步地，所述的预防和治疗低剂量镉暴露加剧的肠炎的药物中还包括其他药学上可接受的成分。

10、进一步地，所述的其他药学上可接受的成分是抑制gpr120的表达和功能的试剂，或药学上允许的一种或多种载体或辅料。

11、本发明优点在于：

12、1、本发明首次揭示了gpr120蛋白及其小分子拮抗剂ah7614在调控低剂量镉暴露加剧肠炎病理进程中的新用途，采用靶向干预肠道组织gpr120蛋白的功能，可有效阻断低剂量镉介导的肠道炎症恶化，实现对镉加剧性肠炎的有效预防和治疗。

13、2、本发明通过计算生物学和大量动物模型试验，发现gpr120是镉、油酸、炎症性肠病的共同膜受体靶点中与油酸结合及其信号转导最相关的膜蛋白。靶向干预肠道组织gpr120的表达和功能，能够有效抑制镉致肠道炎症反应、修复肠道屏障损伤、缓解肠道病理病变，改善肠炎症状。在此基础上完成了本发明。

14、具体而言，针对重金属暴露介导的慢性肠炎的靶向分子干预是生物医药研究的热点方向，通过靶向抑制gpr120功能，阻断低剂量镉暴露引发的肠道炎症加剧，为环境重金属相关肠道疾病的防治提供了全新的技术思路，在临床药物研发、重金属中毒性肠道疾病治疗领域具有广阔的应用前景。

15、本发明发现：肠道组织gpr120在低剂量镉暴露加剧肠炎的病理进程中发挥核心调控作用。腹腔注射gpr120小分子拮抗剂ah7614可显著改善低剂量镉暴露小鼠的肠炎症状，减少促炎因子释放，上调紧密连接蛋白表达，减轻肠道组织炎性浸润。这些发现提示gpr120具备通过调控肠道炎症免疫和屏障稳态，预防和治疗低剂量镉暴露加剧肠炎的应用前景。由此，本发明提供了将gpr120分子及其小分子拮抗剂应用于低剂量镉暴露加剧肠炎的预防和治疗中的方法和策略，并探索了其有效的应用路径。

16、3、本发明揭示了gpr120的新功能，即介导低剂量镉暴露加剧肠道炎症损伤和屏障破坏，靶向阻断gpr120的功能可有效阻断镉致肠炎恶化进程，修复肠道损伤，改善肠道功能，为临床防治环境重金属暴露相关肠炎提供全新靶点和治疗方案。