肺动脉高压的预防或治疗药、及是否罹患肺动脉高压或肺动脉高压的严重程度的检查方法与流程

本公开文本涉及肺动脉高压（pulmonary hypertension，ph）的预防或治疗药。另外，本公开文本涉及是否罹患ph或ph的严重程度的检查方法、及该检查方法中使用的检查试剂盒。

背景技术：

1、肺动脉高压是由于肺动脉的血压升高而对心脏和肺的功能造成损伤的预后不良的进行性的疾病组，根据尼斯分类，其被分类为：第1组：动脉性肺动脉高压（pulmonaryarterial hypertension，pah）、第1'组：肺静脉闭塞性疾病（pulmonary veno-occlusivedisease，pvod）及/或肺毛细血管瘤病（pulmonary capillary hemangiomatosis，pch）、第1''组：新生儿持续性肺动脉高压；第2组：左心疾病相关性肺动脉高压；第3组：肺疾病及/或低氧血症相关性肺动脉高压；第4组：慢性血栓栓塞性肺动脉高压（chronicthromboembolic pulmonary hypertension，cteph）；第5组：详情不明的多因素机制相关性肺动脉高压。

2、ph之中，pah是伴有肺动脉的肌化、新生内膜增生、丛状病变等病态学变化的、在外周的肺动脉（小动脉或微动脉）具有主要炎症病灶的疾病（非专利文献1、2）。pah的病因是复合性的，可能由遗传背景、表观遗传修饰因素、既有疾病、环境因素这样的多种因素组合而引起（非专利文献3）。其中，炎症、自身免疫疾病被认为作为pah的病因而具有重大影响（非专利文献4、5）。

3、近年来，通过以平滑肌舒张作为靶标的血管扩张药，ph的整体预后逐渐改善，但重症患者、抗药性患者的预后仍然相当不良。对于ph的发病和重症化而言，认为除了遗传易感性外，炎症、药物等二次打击是重要的，但其详情尚有许多不明之处。

4、本技术发明人已报道了作为炎症信号的调节因子、且作为环境中的污染物质的受体而为人所知的芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor, ahr）掌握着pah病态形成的关键（非专利文献6）。在该报道中，发现pah患者的血清ahr活性较高，且症状越重则该活性越高，活性高的组预后不良（图1）。另外，还报道了通过将作为内源性ahr配体的ficz与低氧刺激组合，可在大鼠中诱导伴有内膜病变的重症肺动脉高压（图2）。此外，还报道了在作为重症ph模型的su/hx模型中，若敲除ahr，则ph的病态形成几乎完全被抑制，ahr掌握着ph重症化的关键（图3）。

5、现有技术文献

6、非专利文献

7、非专利文献1：humbert m, sitbon o, simonneau g. treatment of pulmonaryarterial hypertension. the new england journal of medicine 2004;351:1425-36.

8、非专利文献2：rabinovitch m. molecular pathogenesis of pulmonaryarterial hypertension. the journal of clinical investigation 2012;122:4306-13.

9、非专利文献3：humbert m, guignabert c, bonnet s等，pathology andpathobiology of pulmonary hypertension: state of the art and researchperspectives. the european respiratory journal 2019;53.

10、非专利文献4：hashimoto-kataoka t, hosen n, sonobe t等，interleukin-6/interleukin-21 signaling axis is critical in the pathogenesis of pulmonaryarterial hypertension. proceedings of the national academy of sciences of theunited states of america 2015;112:e2677-86.

11、非专利文献5：schermuly rt, ghofrani ha, wilkins mr, grimminger f.mechanisms of disease: pulmonary arterial hypertension. nature reviewscardiology 2011;8:443-55.

12、非专利文献6：masaki t. okazawa m等，aryl hydrocarbon receptor isessential for the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension. pnas 2021;118, e2023899118

技术实现思路

1、发明所要解决的课题

2、若能够除去在ph的病态形成中起到重要作用的ahr的配体，则对于ph的发病预防、治疗、及重症化预防可能变得有效。然而，一直以来，尚未确定参与ph的病态形成的ahr配体。

3、因此，本公开文本的一个实施方式中，以确定参与ph的病态形成的ahr配体、提供能够除去该ahr配体的ph的预防或治疗药作为课题。

4、另外，本公开文本的其他实施方式中，以阐明由ahr配体引起的ph的病态形成的机理、基于该机理提供新型的ph的预防或治疗药作为课题。

5、另外，本公开文本的又一实施方式中，以发现ph的生物标志物、提供检查是否罹患ph或ph的严重程度的方法作为课题。

6、用于解决课题的手段

7、已报道了肠内细菌群落的失调所导致的代谢物的变化与各种各样的疾病有关。因此，本技术发明人对ph患者的肠内细菌群落进行了分析。结果，获知了ph患者中发生了肠内细菌群落的失调（dysbiosis），其特征在于口腔内细菌的肠内异位定植、和活泼瘤胃球菌（ruminococcus gnavus）的增加。另外，获知了由于该肠内细菌群落失调，在ph患者的肠道内色氨酸成为高浓度，伴有色胺等色氨酸代谢产物（吲哚化合物）的产生亢进。此外，获知了色氨酸代谢产物作为ahr配体发挥功能，促进ph的病态形成。另外，还获知了在肠道内，色胺等色氨酸代谢产物（ahr配体）介由ahr依赖性的血管紧张素转换酶2（angiotensin-converting enzyme 2: ace2）表达量的降低来使b0at1功能降低，从而阻碍色氨酸的吸收，使肠道内的色氨酸的高浓度化进一步亢进。并且，得到了下述见解：通过施予能吸附或结合于色氨酸代谢产物的物质从而从肠道内除去色氨酸代谢产物，能够预防或治疗ph。本公开文本是基于上述见解进一步反复研究而完成的。

8、即，本公开文本的一个实施方式中，涉及以除去肠道内的色氨酸代谢产物作为机理的ph的预防或治疗技术，提供以下示出的发明。

9、项1-1. ph的预防或治疗药，其包含能够将作为色氨酸代谢产物的吲哚化合物从肠道内除去的物质。

10、项1-2. 如项1-1所述的ph的预防或治疗药，其中，前述物质为能吸附或结合于作为色氨酸代谢产物的吲哚化合物的物质。

11、项1-3. 如项1-1或1-2所述的ph的预防或治疗药，其中，前述吲哚化合物为选自由色胺、吲哚-3-甲醛、吲哚-3-丙酮酸、吲哚-3-乙醇、吲哚-3-乙酸、吲哚-3-丙酸、吲哚-3-丙烯酸、及吲哚-3-乳酸组成的组中的至少1种。

12、项1-4. 如项1-1或1-2所述的ph的预防或治疗药，其中，前述物质为多孔质无机吸附剂。

13、项1-5. 如项1-1~1-4中任一项所述的ph的预防或治疗药，其中，前述物质为吸附炭。

14、项1-6. ph的治疗方法，其包括从ph患者的肠道内除去作为色氨酸代谢产物的吲哚化合物的步骤。

15、项1-7. 如项1-6所述的ph的治疗方法，其中，通过将治疗有效量的能吸附或结合于作为色氨酸代谢产物的吲哚化合物的物质施予至ph患者，从ph患者的肠道内除去该吲哚化合物。

16、项1-8. 能够将作为色氨酸代谢产物的吲哚化合物从肠道内除去的物质用于ph的预防或治疗药的制造的用途。

17、项1-9. 如项1-8所述的用途，其中，前述物质为能吸附或结合于作为色氨酸代谢产物的吲哚化合物的物质。

18、项1-10. 能够将作为色氨酸代谢产物的吲哚化合物从肠道内除去的物质，其被用于治疗ph的处置。

19、项1-11. 能吸附或结合于作为色氨酸代谢产物的吲哚化合物的物质，其被用于治疗ph的处置。

20、另外，本公开文本的另一实施方式中，涉及以粪便、肠道内容物或血液样本中的色氨酸浓度作为指标来检查是否罹患ph或ph的严重程度的技术，提供以下示出的发明。

21、项2-1. 检查方法，其是检查是否罹患ph或ph的严重程度的方法，

22、所述检查方法包括对从受检者采集的粪便、肠道内容物或血液样本中的色氨酸浓度进行测定的步骤。

23、项2-2. 是否罹患ph或ph的严重程度的检查试剂盒，其包含用于测定色氨酸的试剂。

24、另外，本公开文本的另一实施方式中，涉及以粪便、肠道内容物或血液样本中的色氨酸代谢产物的浓度作为指标来检查是否罹患ph或ph的严重程度的技术，提供以下示出的发明。

25、项3-1. 检查方法，其是检查是否罹患ph或ph的严重程度的方法，

26、所述检查方法包括对从受检者采集的粪便、肠道内容物或血液样本中的作为色氨酸的代谢产物的吲哚化合物的浓度进行测定的步骤。

27、项3-2. 如项3-1所述的检查方法，其中，前述吲哚化合物为选自由色胺、吲哚-3-甲醛、吲哚-3-丙酮酸、吲哚-3-乙醇、吲哚-3-乙酸、吲哚-3-丙酸、吲哚-3-丙烯酸、及吲哚-3-乳酸组成的组中的至少1种。

28、项3-3. 是否罹患ph或ph的严重程度的检查试剂盒，其包含用于测定作为色氨酸的代谢产物的吲哚化合物的试剂。

29、另外，本公开文本的另一实施方式中，涉及以粪便或肠道内容物的ahr活性作为指标来检查是否罹患ph或ph的严重程度的技术，提供以下示出的发明。

30、项4-1. 检查方法，其是检查是否罹患ph或ph的严重程度的方法，

31、所述检查方法包括对从受检者采集的粪便或肠道内容物的ahr活性进行测定的步骤。

32、项4-2. 是否罹患ph或ph的严重程度的检查试剂盒，其包含用于测定粪便或肠道内容物的ahr活性的试剂。

33、另外，本公开文本的另一实施方式中，涉及以粪便、肠道内容物或血液样本中的ace2浓度作为指标来检查是否罹患ph或ph的严重程度的技术，提供以下示出的发明。

34、项5-1. 检查方法，其是检查是否罹患ph或ph的严重程度的方法，

35、所述检查方法包括对从受检者采集的粪便、肠道内容物或血液样本中的ace2浓度进行测定的步骤。

36、项5-2. 是否罹患ph或ph的严重程度的检查试剂盒，其包含用于测定ace2的试剂。

37、另外，本公开文本的另一实施方式中，涉及以肠道内的ace2表达量的增大作为机理的ph的预防或治疗技术，提供以下示出的发明。

38、项6-1. ph的预防或治疗药，其包含使ace2的表达量增大的物质。

39、项6-2. ph的治疗方法，其包括将治疗有效量的使ace2的表达量增大的物质施予至ph患者的步骤。

40、项6-3. 使ace2的表达量增大的物质用于ph的预防或治疗药的制造的用途。

41、项6-4. 使ace2的表达量增大的物质，其被用于治疗ph的处置。

42、发明效果

43、根据本公开文本的一个实施方式，通过将作为色氨酸代谢产物的吲哚化合物从肠道内除去，能实现ph的预防或治疗。另外，根据本公开文本的另一个实施方式，通过使肠道内的ace2表达量增大，能够预防或治疗ph。

44、另外，根据本公开文本的另一个实施方式，能够以粪便、肠道内容物或血液样本中的色氨酸浓度、色氨酸代谢产物或ace2浓度作为指标来检查是否罹患ph或ph的严重程度。另外，根据本公开文本的又一实施方式，能够以粪便或肠道内容物的ahr活性作为指标来检查是否罹患ph或ph的严重程度。