一种靶向ERBB3信号通路的组合物在制备治疗肺腺癌药物中的应用的制作方法

本发明涉及药物组合物，尤其涉及一种靶向erbb3信号通路的组合物在制备治疗肺腺癌药物中的应用。

背景技术：

1、肺腺癌（lung adenocarcinoma，luad）是非小细胞肺癌中最常见的病理类型之一，也是导致全球癌症相关死亡的重要原因。近年来，随着精准医疗理念的深入，以egfr、alk、ros1等驱动基因突变为靶点的靶向治疗以及以pd-1/pd-l1为代表的免疫检查点抑制剂治疗取得了显著进展，部分患者的生存期得到明显延长。然而，靶向治疗不可避免地面临获得性耐药的困境，以egfr突变患者为例，多数患者在使用egfr-tki类药物1~2年后即出现耐药，耐药机制涉及靶内突变（如c797s）、旁路激活（如met扩增）等多种复杂因素；与此同时，免疫治疗在肺腺癌中的疗效亦受限于肿瘤免疫微环境的抑制性状态，仍有大量患者存在治疗响应不足、疾病进展等问题。因此，深入解析肺腺癌发生发展的关键调控机制、发现新的治疗靶点并开发基于新机制的治疗策略，对于改善肺腺癌的精准治疗具有重要的临床意义。

2、肿瘤微环境（tumor microenvironment，tme）在肺腺癌的进展、转移及治疗抵抗中发挥着至关重要的作用。肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，tams）是肺腺癌微环境中数量最为丰富的免疫细胞群体之一，根据功能状态可分为具有促炎抗肿瘤活性的m1样巨噬细胞和具有免疫抑制及促肿瘤特性的m2样巨噬细胞。大量研究表明，m2样巨噬细胞在肺腺癌组织中大量浸润，可通过分泌多种细胞因子、生长因子及免疫调节分子促进肿瘤细胞增殖、血管生成、免疫逃逸及远处转移，其富集与肺腺癌患者的不良预后密切相关。然而，目前针对肿瘤相关巨噬细胞的干预策略主要集中于调节巨噬细胞募集、阻断相关趋化因子或直接改变巨噬细胞极化状态等方面，仍缺乏明确有效的肿瘤细胞来源的调控靶点。对于肺腺癌细胞如何通过特定分子信号主动调控巨噬细胞的功能状态及极化方向，目前的认识仍不充分，这已成为制约靶向肿瘤免疫微环境治疗策略发展的关键瓶颈。

3、erbb3（erb-b2 receptor tyrosine kinase 3，又称her3）属于表皮生长因子受体（egfr）家族成员，是一种具有激酶活性缺陷的跨膜受体酪氨酸激酶。在多种恶性肿瘤中，erbb3通过与其家族成员（如her2、egfr等）形成异二聚体，激活pi3k/akt等经典信号通路，参与肿瘤细胞的增殖、生存、侵袭及治疗耐受过程。近年来，erbb3已成为肿瘤靶向治疗的重要研究对象，相关靶向策略主要围绕抑制erbb3受体活性或阻断其下游信号通路展开。然而，现有研究主要关注erbb3在肿瘤细胞自身增殖和存活中的内源性信号功能，对于erbb3是否参与肿瘤细胞与免疫微环境之间的信号交流，尤其是其是否能够通过旁分泌方式调控肿瘤相关巨噬细胞的功能状态和极化方向，目前尚缺乏系统深入的研究。

4、近年来，单细胞转录组测序和细胞间通讯分析等技术的发展为解析肿瘤微环境中不同细胞类型之间的复杂信号网络提供了新的技术手段。通过对肺腺癌单细胞数据及临床数据库的综合分析发现，erbb3在恶性上皮细胞中呈现显著的表达富集，并与m2样巨噬细胞亚群之间存在增强的细胞通讯关联。值得注意的是，erbb3不仅以膜结合受体的形式存在于细胞表面，其还存在可溶性亚型——部分erbb3亚型因缺乏膜间区而可被分泌至细胞外。这一发现提示erbb3的胞外结构域（extracellular domain，ecd）可能作为可释放的旁分泌信号分子参与细胞间信息传递。上述证据表明，erbb3可能在调控肺腺癌免疫微环境重塑中发挥着超越传统认知的全新作用，即通过旁分泌途径介导肿瘤细胞与肿瘤相关巨噬细胞之间的信号通讯，进而影响巨噬细胞的极化状态和功能。

5、然而，目前针对erbb3的研究仍主要聚焦于其作为肿瘤细胞膜表面受体参与细胞内信号转导的作用，对于erbb3胞外结构域作为旁分泌信号分子介导肿瘤细胞与免疫细胞互作的具体机制尚无相关应用。现有技术仍缺少一种以erbb3为核心靶点、通过调控肿瘤相关巨噬细胞极化状态进而改善肺腺癌免疫微环境的新型治疗策略。这一技术空白不仅限制了对肺腺癌免疫微环境调控机制的深入认识，也制约了基于肿瘤细胞-免疫细胞通讯网络的新型治疗方案的开发。因此，明确erbb3在肺腺癌肿瘤细胞与肿瘤相关巨噬细胞通讯中的调控作用，开发基于erbb3介导的巨噬细胞极化调控策略，有望为肺腺癌治疗提供新的分子靶点和技术方案，对于突破现有治疗瓶颈、改善肺腺癌患者的临床预后具有重要的科学价值和临床应用前景。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种靶向erbb3信号通路的组合物在制备治疗肺腺癌药物中的应用。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、本发明提供了一种治疗肺腺癌的药物组合物，以质量份计，所述药物组合物包含：seribantumab 10~20份、来那替尼（cas号698387-09-6）5~10份、tx1-85-1（cas号 1603845-32-4）10~20份、原花青素c1（cas号37064-30-5）5~10份、鸦胆子苦素d（cas号21499-66-1）3~5份。

4、优选的，所述seribantumab为抗her3单克隆抗体（cas号 1334296-12-6）。

5、优选的，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体或辅料。

6、优选的，所述药物组合物的剂型为注射制剂。

7、本发明提供了所述的药物组合物在制备治疗肺腺癌药物中的应用。

8、优选的，所述肺腺癌为egfr野生型肺腺癌或egfr突变型肺腺癌。

9、本发明提供了一种用于治疗肺腺癌的药物，所述药物由所述的药物组合物制备得到。

10、与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：

11、本发明所述组合物基于对肺腺癌发生发展机制，构建了多靶点、多层次的协同干预网络。具体而言，seribantumab作为抗her3单克隆抗体，可特异性阻断erbb3受体与其配体及异二聚体的结合，从源头干扰肿瘤细胞自身的信号激活；而来那替尼作为泛her家族酪氨酸激酶抑制剂，能够同时抑制egfr、her2及erbb3下游的磷酸化级联反应，两者联用形成对erbb3信号轴“膜受体阻断+胞内激酶抑制”的双重封锁，有效克服单一靶向策略可能引发的代偿性激活。在此基础上，tx1-85-1作为一种新型erbb3靶向调控分子，进一步增强了组合物对erbb3胞外结构域的干预深度，同时可能通过影响erbb3的可溶性亚型释放，干预肿瘤细胞与微环境之间的旁分泌信号交流。

12、与此同时，原花青素c1与鸦胆子苦素d的引入则为组合物赋予了调控肿瘤相关巨噬细胞极化的独特功能维度。原花青素c1具有明确的抗炎及免疫调节活性，能够抑制m2样巨噬细胞标志基因的表达，促进巨噬细胞向m1样抗肿瘤表型转化；鸦胆子苦素d则可通过干预nf-κb及stat3等关键转录因子的活性，削弱肿瘤微环境中免疫抑制信号的强度。上述两种天然产物与靶向erbb3的抗体及小分子抑制剂共同作用，弥补了现有技术仅关注肿瘤细胞内在信号通路的不足，实现了对肺腺癌进展相关核心环节的系统性干预。

13、本发明提供的药物组合物在体外药效学评价中展现出多维度的抗肺腺癌活性。一方面，组合物能够显著抑制肺腺癌细胞的增殖活力，其作用强度与给药浓度之间存在明确的量效关系，该组合物可能对肿瘤干性特征产生持久影响，从而降低复发风险。另一方面，组合物在细胞迁移实验中亦显示出可观的迁移抑制能力，表明其具备干预肿瘤侵袭转移早期环节的潜力，这对于改善肺腺癌患者的长期生存预后具有重要意义。

14、更为重要的是，本发明所述组合物通过将erbb3靶向策略与巨噬细胞极化调控手段有机整合，首次在技术层面实现了对肺腺癌细胞自身信号传导与肿瘤免疫微环境重塑的协同干预。这种的作用模式，使其不仅适用于egfr野生型肺腺癌，也同样适用于egfr突变型患者群体，有望为耐药人群提供新的治疗选择。此外，实施例中展示的注射用冻干粉针制剂及脂质体制剂等多元化剂型设计，进一步证明了该组合物具有良好的制剂适应性和工艺可行性，为其临床转化和工业化生产奠定了坚实基础。