治疗骨关节炎的软骨细胞肥大信号通路调节的制作方法

本发明涉及一种通过向需要治疗的受试者给药有效量的小分子抑制剂来治疗骨关节炎的药物组合物，该抑制剂可调节与软骨细胞肥大相关的信号通路。

背景技术：

1、退行性关节病（djds）是一类渐进性肌肉骨骼疾病，其特征为软骨逐渐退化，导致关节疼痛、僵硬及活动能力受损。 在所有退行性关节疾病中，骨关节炎最为常见，全球数百万患者受其困扰，其他常见类型包括创伤后关节炎、骨软骨炎及椎间盘退行性病变。这些病症由衰老、机械应力、炎症及细胞失调等因素驱动，最终导致软骨缺失和关节功能障碍。

2、关节软骨损伤与退化（即膝关节骨关节炎）发病率极高，已成为全球重大健康问题。作为一种退行性关节疾病，骨关节炎会引发疼痛、僵硬并降低活动能力。由于关节软骨具有无血管、无神经的特性，其再生能力极为有限。尽管发病率居高不下，目前尚无获fda批准的能改变疾病进程的治疗方案，凸显出创新疗法迫在眉睫。

3、现有临床治疗手段主要侧重症状缓解，无法解决根本性的软骨退化问题——既不能阻止、延缓，也无法逆转关节内与骨关节炎相关的结构性损伤。因此，目前仍缺乏有效的骨关节炎治疗方法。

4、治疗骨关节炎的关键挑战在于寻找一种经济高效且患者友好的关节置换手术替代方案。外科干预伴随高昂医疗成本、繁重的术后护理及侵入性操作，给患者带来沉重负担。亟需一种微创疗法在降低这些挑战的同时保持治疗效果。研究发现应用小分子抑制剂治疗骨关节炎更具成本效益。

5、例如，美国申请号为2021369714 a1的专利文献披露了一种靶向关节内胰岛素样生长因子-1受体（igf-ir）信号通路的抑制剂，通过抑制igf-1r磷酸化实现骨关节炎的治疗或预防。 通过采用小分子酪氨酸激酶抑制剂（如nvp-aew541等），该抑制剂以纳米棒或微米棒等支架形式经手术植入受试者关节。 据称，本发明的小分子抑制剂可预防或减少与骨关节炎发展和/或进展相关的异常软骨细胞增殖、异常血管形成、软骨降解、关节损伤和/或骨赘形成。 然而，本发明并未披露任何增生标志物（如runx2、alp、colx、ihh、vegf）的减少，这些标志物最终可防止蛋白聚糖和ii型胶原蛋白的流失，恢复icrs评分，并直接促进与骨关节炎相关的软骨修复。

6、此外，美国公开号为9855266 b2的专利文献披露了一种通过关节内注射向受试者骨关节炎关节给药单剂量化疗法治疗骨关节炎的方法。靶点为小鼠双分钟蛋白2同源物（mdm2）。该发明所述化合物是一种小分子衰老细胞清除剂，可选择性杀伤衰老细胞而非非衰老细胞。 同时添加的衰老细胞清除剂为4-[[(4s,5r)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-2-[4-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1h-咪唑-1-基]羰基]-2-哌嗪酮（pp242）。 该衰老清除剂治疗可抑制骨关节炎关节中蛋白聚糖层的侵蚀，促进ⅱ型胶原蛋白生成，从而减少或抑制关节蛋白聚糖层的流失或侵蚀，并通过促进胶原蛋白（如ⅱ型胶原）生成减轻患处关节炎症。 然而，在骨关节炎中，抑制mdm2可能引发软骨细胞非预期性凋亡，导致软骨加速损耗而非修复，因其常通过增强p53活性促进肿瘤细胞死亡。

7、除上述内容外，世界知识产权组织公开号为wo 2008067427 a2的专利文献披露了涉及胰岛素样生长因子受体拮抗剂在体重维持、体重减轻及肥胖治疗中的应用。该发明中的拮抗剂以igf-1r为靶点，选自多种合适化合物组，包括小分子、蛋白质、多肽、igf模拟物、反义寡脱氧核苷酸、反义rna、小 抑制性rna、三螺旋核酸、显性负突变体及可溶性受体表达。 然而，igf-1r拮抗剂可能具有全身代谢效应，可能影响肌肉质量、葡萄糖代谢和整体igf信号传导。

技术实现思路

1、本发明旨在提供一种通过控制异常软骨细胞肥大病理过程来治疗退行性关节疾病（如骨关节炎）进展的方法。

2、本发明的另一目的是提供一种可获fda批准的治疗方案，用于控制退行性关节疾病（如骨关节炎）的进展。更具体而言，旨在利用胰岛素样生长因子1受体（igf-1r）小分子抑制剂开发潜在的骨关节炎疾病修饰药物（dmoad）。

3、据此，通过遵循本发明教导可实现上述目的，本发明涉及一种治疗骨关节炎的药物组合物，包含有效剂量的小分子抑制剂及其药学上可接受的载体。

4、本发明还通过以下方式实现上述目的：提供一种治疗骨关节炎的方法，方法包括向需要治疗的受试者给药有效剂量的小分子抑制剂，该抑制剂可调节与软骨细胞肥大相关的信号传导通路。

1.一种用于治疗骨关节炎的药物组合物，其特征在于，包括有效剂量的小分子抑制剂及其药学上可接受的载体。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，其中所述小分子抑制剂为胰岛素样生长因子1受体（igf-1r）抑制剂，可抑制igf-1r信号通路。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，其中小分子抑制剂的有效剂量为50nm至100nm。

4.一种治疗骨关节炎的方法，其特征在于，包括向需要治疗的受试者给药有效量的小分子抑制剂，该小分子抑制剂可调节与软骨细胞肥大相关的信号通路。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，其中有效剂量的小分子抑制剂通过关节内给药方式施用于需要治疗的受试者患处的关节。

6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，其中方法进一步包括将有效剂量的小分子抑制剂与抗炎剂共同给药。

7.一种预防骨关节炎受试者关节软骨细胞肥大的方法，其特征在于，包括将有效剂量的小分子抑制剂关节内给药到关节腔内，其中，所述给药可减少软骨细胞的肥大性分化及缓解与骨关节炎相关的软骨退化。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，其中减少软骨细胞肥大导致肥大标志物表达降低，包括但不限于runt相关转录因子2（runx2）、碱性磷酸酶（alp）、x型胶原（col x）、印度刺猬蛋白（ihh）、血管内皮生长因子（vegf）及基质金属蛋白酶13（mmp13）。

9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，其中小分子抑制剂的给药维持软骨细胞的存活能力、增殖能力和蛋白聚糖合成能力。

10.一种小分子抑制剂在制造用于治疗骨关节炎的药物中的用途，通过预防或减少软骨细胞肥大来实现。