超级延伸复合物的抑制剂在心衰治疗中的应用

本公开大体涉及生物医药，具体而言，涉及超级延伸复合物的抑制剂在心衰治疗中的应用。

背景技术：

1、超级延伸复合物(super elongation complex,sec)是促进rna聚合酶ii(rnapolii)转录停滞释放和延伸的多蛋白复合体。sec的主要组成成份包括aff4、ell2、eaf1/eaf2、p-tefb，其中aff4作为支架结合ell2，同时结合p-tefb的亚基cctn1从而招募p-tefb，接着p-tefb的亚基cdk9磷酸化rna polii，促进rna pol ii停滞释放，从而加速转录延伸，进而调控机体应激及发育相关基因的快速协调性转录激活。

2、sec复合物在发育、hiv病毒基因转录和细胞对环境的快速反应中发挥重要的作用。sec参与多种癌症发生，如myc高表达的髓系细胞白血病和淋巴细胞白血病。sec是人免疫缺陷病毒(hiv)tat蛋白的共调控因子，调控病毒的复制。sec还参与热应激反蛋白的快速表达，与brd4/p-tefb复合物介导的转录具有不同的特征和靶基因。然而sec在心血管疾病例如心衰中的表达和功能还未有研究。

技术实现思路

1、本发明涵盖如下技术方案：

2、(1)超级延伸复合物(sec)的抑制剂在制备用于治疗心衰的药物中的应用。

3、(2)根据(1)所述的应用，所述抑制剂靶向sec亚基中的一个或多个。

4、(3)根据(2)所述的应用，所述sec亚基包括：eaf1、eaf2、ell1、ell2、ell3、aff1、aff2、aff3、aff4、af9、enl、p-tefb中的一种或多种。

5、(4)根据(3)所述的应用，所述抑制剂靶向的sec亚基包括p-tefb，并且靶向其中的cdk9和/或cyclin t1亚基。

6、(5)根据(3)所述的应用，所述sec亚基至少包括ell2、aff4、p-tefb中的一种或多种。

7、(6)根据(2)～(5)任一项所述的应用，所述抑制剂包含反义寡核苷酸、dsrna、sirna、shrna、mirna、rnai和核酶中的至少一种，其被设计成减少或阻断所述sec亚基的表达。

8、(7)根据(2)～(5)任一项所述的应用，所述抑制剂包含抗体或其抗原结合片段、小分子化合物、适体中的至少一种，其被设计以减少或抵消所述sec亚基的活性，和/或阻滞sec的组装。

9、(8)根据(1)所述的应用，所述抑制剂阻滞aff4和p-tefb亚基(特别是cyclin t1)的相互作用。

10、(9)根据(8)所述的应用，所述抑制剂包括kl-1和/或kl-2。

11、(10)根据权利要求(1)～(9)任一项所述的应用，所述抑制剂通过zfn技术、talen技术或crispr技术敲减或敲除所述sec亚基的基因或调控所述sec亚基表达的基因。

12、(11)根据(10)所述的应用，所述抑制剂包含grna和crispr酶，或能够表达它们的载体。

13、(12)根据(1)～(11)任一项所述的应用，所述抑制剂单独使用或与其他药物联合使用。

14、(13)根据(12)所述的应用，所述其他药物包括：利尿剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂、血管扩张剂、醛固酮拮抗剂、β肾上腺素能受体阻滞剂、mra、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂、窦房结起搏电流抑制剂、地黄类药物、鸟苷酸环化酶刺激剂、心肌肌球蛋白激动剂中的至少一种。

15、(14)根据(1)～(13)任一项所述的应用，所述抑制剂与药学上可接受的辅料组成药物组合物。

16、(15)根据(14)所述的应用，所述药物组合物的形式选自溶液剂、注射剂、喷雾剂、滴鼻剂、气雾剂、粉雾剂、片剂、胶囊剂和颗粒剂中的一种或多种。

17、(16)根据(1)～(15)任一项所述的应用，所述心衰是射血分数保留的心力衰竭或射血分数下降心力衰竭。

18、(17)根据(1)～(16)任一项所述的应用，所述药物的功效包括抑制左心室扩张、抑制心脏成纤维化、抑制心肌细胞肥大、抑制心脏细胞凋亡中的至少一种。

19、(18)根据(1)～(17)任一项所述的应用，所述药物的患者是哺乳动物。

20、(19)根据(18)所述的应用，所述药物的患者是灵长类动物。

21、(20)根据(19)所述的应用，所述药物的患者是人。

22、有益效果：

23、本发明首次发现了超级延伸复合物的抑制剂在心衰治疗中的重要作用，从而能够找寻到新的治疗心衰的药物。

1.超级延伸复合物(sec)的抑制剂在制备用于治疗心衰的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，所述抑制剂靶向sec亚基中的一个或多个。

3.根据权利要求2所述的应用，所述sec亚基包括：eaf1、eaf2、ell1、ell2、ell3、aff1、aff2、aff3、aff4、af9、enl、p-tefb中的一种或多种。

4.根据权利要求3所述的应用，所述抑制剂靶向的sec亚基包括p-tefb，并且靶向其中的cdk9和/或cyclin t1亚基。

5.根据权利要求3所述的应用，所述sec亚基至少包括ell2、aff4、p-tefb中的一种或多种。

6.根据权利要求2～5任一项所述的应用，所述抑制剂包含反义寡核苷酸、dsrna、sirna、shrna、mirna、rnai和核酶中的至少一种，其被设计成减少或阻断所述sec亚基的表达。

7.根据权利要求2～5任一项所述的应用，所述抑制剂包含抗体或其抗原结合片段、小分子化合物、适体中的至少一种，其被设计以减少或抵消所述sec亚基的活性，和/或阻滞sec的组装。

8.根据权利要求1所述的应用，所述抑制剂阻滞aff4和p-tefb亚基(特别是cyclin t1)的相互作用。

9.根据权利要求8所述的应用，所述抑制剂包括kl-1和/或kl-2。

10.根据权利要求2～5、8、9任一项所述的应用，所述抑制剂通过zfn技术、talen技术或crispr技术敲减或敲除所述sec亚基的基因或调控所述sec亚基表达的基因。

11.根据权利要求10所述的应用，所述抑制剂包含grna和crispr酶，或能够表达它们的载体。

12.根据权利要求1～5、8、9、11任一项所述的应用，所述抑制剂单独使用或与其他药物联合使用。

13.根据权利要求12所述的应用，所述其他药物包括：利尿剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂、血管扩张剂、醛固酮拮抗剂、β肾上腺素能受体阻滞剂、mra、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂、窦房结起搏电流抑制剂、地黄类药物、鸟苷酸环化酶刺激剂、心肌肌球蛋白激动剂中的至少一种。

14.根据权利要求1～5、8、9、11、13任一项所述的应用，所述抑制剂与药学上可接受的辅料组成药物组合物。

15.根据权利要求14所述的应用，所述药物组合物的形式选自溶液剂、注射剂、喷雾剂、滴鼻剂、气雾剂、粉雾剂、片剂、胶囊剂和颗粒剂中的一种或多种。

16.根据权利要求1～5、8、9、11、13、15任一项所述的应用，所述心衰是射血分数保留的心力衰竭或射血分数下降心力衰竭。

17.根据权利要求1～5、8、9、11、13、15任一项所述的应用，所述药物的功效包括抑制左心室扩张、抑制心脏成纤维化、抑制心肌细胞肥大、抑制心脏细胞凋亡中的至少一种。

18.根据权利要求1～5、8、9、11、13、15任一项所述的应用，所述药物的患者是哺乳动物。

19.根据权利要求18所述的应用，所述药物的患者是灵长类动物。

20.根据权利要求19所述的应用，所述药物的患者是人。