一种雷美替胺口颊微片及其制备方法与应用与流程

本发明属于药物制备，具体涉及一种雷美替胺口颊微片及其制备方法与应用。

背景技术：

1、雷美替胺的化学结构与褪黑素相似，它可以选择性地与褪黑素mt1和mt2受体结合，模拟褪黑素的作用，调节人体的睡眠-觉醒周期，从而诱导睡眠、提高睡眠效率和改善睡眠质量。而且，它不作用于γ-氨基丁酸（gaba）受体，因此没有传统镇静催眠药物的一些不良反应，如成瘾性、耐受性等。

2、雷美替胺（ramelteon）由日本武田制药研发，于2005年7月通过美国fda批准上市，片剂批准规格为8mg，商品名为rozerem。它是首个临床应用于治疗失眠的褪黑素受体激动药，主要用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效。雷美替胺片经食道入胃、肠道溶出吸收、门静脉入肝脏，雷美替胺经肝脏 cyp1a2 强首过代谢，生物利用度仅约1.8%；大量药物在肝脏提前降解，必须给到8mg高剂量才能达到有效脑内药物浓度。但雷美替胺片8mg规格副作用大，敏感人群、老年人、轻中度失眠者直接服用8mg极易过量，口服后快速崩解吸收，血药峰浓度cmax极高，短时体内暴露量大，易出现次日宿醉感（头晕、嗜睡、乏力）、头痛、日间困倦等症状。

3、因此，开发一种可以绕开胃肠道与肝脏首轮代谢、有效降低首过消除损耗的雷美替胺药物制剂十分必要。

技术实现思路

1、针对上述技术问题，本发明旨在提供一种雷美替胺口颊微片及其制备方法，本发明的雷美替胺口颊微片可以大幅降低首过效应，通过颊黏膜丰富毛细血管直接吸收入血。

2、为实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、一种雷美替胺口颊微片，由以下重量份数的原料制成：雷美替胺3.33-26.67份、稀释剂66.33-89.67份、崩解剂5份、粘合剂1份、润滑剂1份，上述原料份数之和为100份。

4、优选地，所述稀释剂选自甘露醇、微晶纤维素、乳糖中的一种或两种以上的组合物；所述崩解剂为交联聚维酮；所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、明胶中的一种或两种；所述润滑剂为硬脂酸镁。

5、优选地，所述稀释剂为甘露醇、微晶纤维素的组合物；所述粘合剂为羟丙甲纤维素。

6、优选地，所述甘露醇型号为25c，微晶纤维素型号为ph101，羟丙甲纤维素的型号为e5。

7、基于同一发明构思，所述的雷美替胺口颊微片的制备方法，包括以下步骤：

8、s1、混合 将雷美替胺、稀释剂、崩解剂加入湿法混合机中搅拌12-18min，搅拌速度450-550rpm，切割转速280-320rpm；

9、s2、粘合剂的配置 称取处方量的粘合剂，在搅拌状态下缓慢加入水中，搅拌至完全溶解制备得到粘合剂水溶液，所述粘结剂水溶液的质量浓度为4-6%；

10、s3、湿法制粒 将粘合剂水溶液喷入s1的混合物料中，喷液速度5~10rpm，喷液压力0.8bar，喷液时搅拌速度450-550rpm，切割转速750-850rpm，喷液完成后制粒25-35s，20-40目筛湿整粒；

11、s4、干燥 55-65℃鼓风干燥1-3h，水分≤2.0%，20-25目筛干整粒；

12、s5、总混 将润滑剂、整理后的干颗粒于混合机中混合，混合机转速10rpm，混合时间3min；

13、s6、压片 模具压制微片即可。

14、所述的雷美替胺口颊微片在制备用于实现快速诱导睡眠的药物中的应用。

15、本发明还进一步公开了所述的雷美替胺多塞平复方口颊微片在制备用于实现快速诱导睡眠-持续维持睡眠的药物中的应用。本发明的雷美替胺作为褪黑素受体激动剂，可调节睡眠-觉醒周期，快速改善入睡困难，将其制备成雷美替胺口颊微片置于颊黏膜区域，依靠颊黏膜丰富毛细血管直接吸收入上腔静脉，从而绕开胃肠道与肝脏首轮代谢，大幅降低首过消除损耗，同等总药效所需给药剂量大幅下降。且本发明雷美替胺微片仅3mm，放于口颊处无不适感，且能快速溶化、吸收。

1.一种雷美替胺口颊微片，其特征在于，由以下重量份数的原料制成：雷美替胺3.33-26.67份、稀释剂66.33-89.67份、崩解剂5份、粘合剂1份、润滑剂1份，上述原料份数之和为100份。

2.根据权利要求1所述的雷美替胺口颊微片，其特征在于，所述稀释剂选自甘露醇、微晶纤维素、乳糖中的一种或两种以上的组合物；所述崩解剂为交联聚维酮；所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、明胶中的一种或两种；所述润滑剂为硬脂酸镁。

3.根据权利要求2所述的雷美替胺口颊微片，其特征在于，所述稀释剂为甘露醇、微晶纤维素的组合物；所述粘合剂为羟丙甲纤维素。

4.根据权利要求3所述的雷美替胺多塞平复方口颊微片，其特征在于，所述甘露醇型号为25c，微晶纤维素型号为ph101，羟丙甲纤维素的型号为e5。

5.权利要求1-4任一所述的雷美替胺口颊微片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

6.根据权利要求1-4中任一所述的雷美替胺口颊微片在制备用于实现快速诱导睡眠的药物中的应用。