抗体药物偶联物及其制备方法及应用与流程

本发明属于生物医药领域，涉及抗体药物偶联物及其制备方法及应用。

背景技术：

1、抗体药物偶联物(antibody drug conjugate, adc)是将单克隆抗体或者抗体片段通过稳定的化学接头化合物与具有生物活性的细胞毒素相连,充分利用了抗体对正常细胞和肿瘤细胞表面抗原结合的特异性和细胞毒性物质的高效性，同时又避免了前者疗效偏低和后者毒副作用过大等缺陷。与以往传统的化疗药物相比,抗体药物偶联物能更精准地结合肿瘤细胞并降低对正常细胞的影响。为开发更为高效的adc药物，细胞毒素分子越来越受到研发人员的关注，并力求在疗效上获得更大的进步。

技术实现思路

1、一方面，本发明提供单偶联抗体药物偶联物，其具有如下式i所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物：

2、ab-(l-d)p

3、式i

4、其中，ab为抗原结合单元，如抗体或抗原结合片段，l为连接体，d为药物，p为2-10（包括整数和小数）。

5、在一些实施方案中，

6、l具有l1-l2-l3-l4的结构，其中，

7、l1为与ab相连的接头单元，

8、l2为连接片段或不存在；

9、l3为多肽残基；

10、l4为药物连接单元。

11、在一些实施方案中，

12、l1选自：，，或，其中，*表示与ab的连接点，**代表与l2的连接点，r选自：-(ch2)r-、-(chrm)r-、c3-c8碳环基、-o-(ch2)r-、亚芳基、-(ch2)r-亚芳基-、-亚芳基-(ch2)r-、-(ch2)r-(c3-c8碳环基)-、-(c3-c8碳环基)-(ch2)r-、c3-c8杂环基、-(ch2)r-(c3-c8杂环基)-、-(c3-c8杂环基)-(ch2)r-、-(ch2)rc(o)nrm(ch2)r-、-(ch2ch2o)r-、-(ch2ch2o)r-ch2-、-(ch2)rc(o)nrm(ch2ch2o)r-、-(ch2)rc(o)nrm(ch2ch2o)r-ch2-、-(ch2ch2o)rc(o)nrm(ch2ch2o)r-、-(ch2ch2o)rc(o)nrm(ch2ch2o)r-ch2-和-(ch2ch2o)rc(o)nrm(ch2)r-；其中各rm独立为h、c1-c6烷基、c3-c8碳环基、苯基或苄基；并且各r独立为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；t选自糖或糖衍生物；q选自-nhc(o)ch2-或-ch2-；

13、l2为，如，其中，*表示与l1的连接点，**代表与l3的连接点，n为1-24，如n为1-24的整数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24；

14、l3为由2至5个选自苯丙氨酸（f）、甘氨酸（g）、缬氨酸（v）、瓜氨酸（c）、丙氨酸（a）、谷氨酸（e）、精氨酸（r）、赖氨酸（k）、亮氨酸（l）、异亮氨酸（i）、色氨酸（w）的氨基酸构成的多肽残基；

15、l4选自：、、，、、、、、、、、或，其中，*表示与l3的连接点，**代表与药物的连接点，其中各rf独立为c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、-no2或卤素，z为0、1、2、3或4。

16、在一些实施方案中，t选自单糖、二糖、寡糖或分支糖结构或其衍生物。

17、在一些实施方案中，t选自单糖或其衍生物。

18、在一些实施方案中，t选自wo2014065661a1、wo2015057063a1、wo2015057064a1、wo2015057065a1、wo2015057066a1、wo2016022027a1、wo2016170186a1公开的单糖结构或其衍生物，wo2022174834a1、wo2022226420a2、wo2024188213a1、wo2025038915a2、wo2025148977a1公开的二糖结构或其衍生物，或wo2007133855a2、wo2018036403a1、wo2023011639a1公开的寡糖结构或其衍生物。

19、在一些实施方案中，t选自或，*表示与ab的连接点，**表示与q的连接点。

20、在一些实施方案中，q选自-nhc(o)ch2-或-ch2-。

21、在一些实施方案中，t为，*表示与ab的连接点，**表示与q的连接点；q为-nhc(o)ch2-。

22、在一些实施方案中，t为，*表示与ab的连接点，**表示与q的连接点；q为-ch2-。

23、在一些实施方案中，当l1选自或时，接头单元通过ab上的半胱氨酸残基偶联连接至ab；当l1选自时，接头单元通过ab上的糖基偶联连接至ab。

24、在一些实施方案中，当l1选自或时，接头单元非定点偶联连接至ab的半胱氨酸位点；当l1选自时，接头单元通过糖基定点偶联连接至ab的fc区的保守糖基化位点。

25、在一些实施方案中，r为-(ch2)r-，r为1-10的整数。在一些实施方案中，r为1-5的整数。

26、在一些实施方案中，r为-(ch2)5-。

27、在一些实施方案中，r为-(ch2)3-。

28、在一些实施方案中，r为-ch2-。

29、在一些实施方案中，

30、l1选自：，，或，如，其中，*表示与ab的连接点，**代表与l2的连接点；t选自或，*表示与ab的连接点，**表示与q的连接点；q选自-nhc(o)ch2-或-ch2-。

31、在一些实施方案中，当l1选自、或时，接头单元通过ab上的半胱氨酸残基偶联连接至ab；当l1选自，如时，接头单元通过ab上的糖基偶联连接至ab。

32、在一些实施方案中，当l1选自、或时，接头单元非定点偶联连接至ab的半胱氨酸位点；当l1选自，如时，接头单元通过糖基定点偶联连接至ab的fc区的保守糖基化位点。

33、在一些实施方案中，l2中，n为8-20，例如n为8-20的整数。在一些实施方案中，n为10-18，例如n为10-18的整数。在一些实施方案中，l2为：。

34、在一些实施方案中，l3选自：谷氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸（glu-gly-gly-phe-gly，eggfg）、甘氨酸-谷氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸（gly-glu-phe-gly，gefg）、甘氨酸-甘氨酸-谷氨酸-甘氨酸（gly-gly-glu-gly，ggeg）、甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸（gly-gly-phe-gly，ggfg）、缬氨酸-瓜氨酸（val-cit，vc）、缬氨酸-丙氨酸（val-ala，va）、谷氨酸-精氨酸（glu-arg，er），谷氨酸-甘氨酸-瓜氨酸（glu-gly-cit，egcit）、缬氨酸-赖氨酸（val-lys，vk），苯丙氨酸-赖氨酸（phe-lys，fk）、赖氨酸-赖氨酸（lys-lys，kk）、丙氨酸-赖氨酸（ala-lys，ak）、苯丙氨酸-瓜氨酸（phe-cit，fc）、亮氨酸-瓜氨酸（leu-cit，lc）、异亮氨酸-瓜氨酸（ile-cit，ic）、色氨酸-瓜氨酸（trp-cit，wc）、苯丙氨酸-丙氨酸（phe-ala，fa）、苯丙氨酸-苯丙氨酸-赖氨酸（phe-phe-lys，ffk）、d-苯丙氨酸-苯丙氨酸-赖氨酸（d-phe-phe-lys，d-ffk）、甘氨酸-苯丙氨酸-赖氨酸（gly-phe-lys，gfk）、亮氨酸-丙氨酸-亮氨酸（leu-ala-leu，lal）、异亮氨酸-丙氨酸-亮氨酸（ile-ala-leu，ial）、缬氨酸-丙氨酸-缬氨酸（val-ala-val，vav）、丙氨酸-亮氨酸-丙氨酸-亮氨酸（ala-leu-ala-leu，alal）、β-丙氨酸-亮氨酸-丙氨酸-亮氨酸（β-ala-leu-ala-leu，β-alal）、赖氨酸-精氨酸（lys-arg，kr）、精氨酸-精氨酸（arg-arg，rr），或甘氨酸-苯丙氨酸-精氨酸-甘氨酸（gly-phe-arg-gly，gfrg）。

35、在一些实施方案中，l4选自：

36、，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，或，其中，*表示与l3的连接点，**代表与药物的连接点。在一些实施方案中，l4选自：，，，或，其中，*表示与l3的连接点，**代表与药物的连接点。

37、另一方面，本发明提供双偶联抗体药物偶联物，其具有如下式ii所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物：

38、(d-lb)v-ab-(la-d)p

39、式ii

40、其中，ab为抗原结合单元，如抗体或抗原结合片段，la为连接体1，lb为连接体2，d为药物，p为2-10（包括整数和小数），v为2-10（包括整数和小数）。

41、在一些实施方案中，

42、la具有la-l2-l3-l4的结构，lb具有lb-l2-l3-l4的结构，其中，

43、la为与ab相连的接头单元1，

44、lb为与ab相连的接头单元2，

45、l2为连接片段或不存在；

46、l3为多肽残基；

47、l4为药物连接单元。

48、在一些实施方案中，所述双偶联抗体药物偶联物具有如下式iia所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物：

49、(db-lb)v-ab-(la-da)p

50、式iia

51、其中，ab为抗原结合单元，如抗体或抗原结合片段，la为连接体1，lb为连接体2，da和db独立为药物，p为2-10（包括整数和小数），v为2-10（包括整数和小数），其中la-da与lb-db不同。

52、在一些实施方案中，la与lb不同，da与db相同。在一些实施方案中，la与lb不同，da与db不同。

53、在一些实施方案中，所有lb-db相同，所有la-da相同。

54、在一些实施方案中，

55、la具有la-l2a-l3a-l4a的结构，lb具有lb-l2b-l3b-l4b的结构，其中，

56、la为与ab相连的接头单元1，

57、lb为与ab相连的接头单元2，

58、l2a或l2b为连接片段或不存在；

59、l3a或l3b为多肽残基；

60、l4a或l4b为药物连接单元。

61、在一些实施方案中，la和lb不同，l2a-l3a-l4a和l2b-l3b-l4b相同。在一些实施方案中，la和lb不同，l2a-l3a-l4a和l2b-l3b-l4b不同。

62、在一些实施方案中，

63、la选自：，或，lb选自：，其中，*表示与ab的连接点，**代表与l2、l2a或l2b的连接点，r各自独立地选自：-(ch2)r-、-(chrm)r-、c3-c8碳环基、-o-(ch2)r-、亚芳基、-(ch2)r-亚芳基-、-亚芳基-(ch2)r-、-(ch2)r-(c3-c8碳环基)-、-(c3-c8碳环基)-(ch2)r-、c3-c8杂环基、-(ch2)r-(c3-c8杂环基)-、-(c3-c8杂环基)-(ch2)r-、-(ch2)rc(o)nrm(ch2)r-、-(ch2ch2o)r-、-(ch2ch2o)r-ch2-、-(ch2)rc(o)nrm(ch2ch2o)r-、-(ch2)rc(o)nrm(ch2ch2o)r-ch2-、-(ch2ch2o)rc(o)nrm(ch2ch2o)r-、-(ch2ch2o)rc(o)nrm(ch2ch2o)r-ch2-和-(ch2ch2o)rc(o)nrm(ch2)r-；其中各rm独立为h、c1-c6烷基、c3-c8碳环基、苯基或苄基；并且各r独立为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；t选自糖或糖衍生物；q选自-nhc(o)ch2-或-ch2-；

64、l2、l2a或l2b为，如，其中，*表示与la或lb的连接点，**代表与l3、l3a或l3b的连接点，n各自独立地为1-24，如1-24的整数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24；

65、l3、l3a或l3b各自独立地为由2至5个选自苯丙氨酸（f）、甘氨酸（g）、缬氨酸（v）、瓜氨酸（c）、丙氨酸（a）、谷氨酸（e）、精氨酸（r）、赖氨酸（k）、亮氨酸（l）、异亮氨酸（i）、色氨酸（w）的氨基酸构成的多肽残基；

66、l4、l4a或l4b各自独立地选自：、、，、、、、、、、、或，其中，*表示与l3、l3a或l3b的连接点，**代表与药物的连接点，其中各rf独立为c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、-no2或卤素，z为0、1、2、3或4。

67、在一些实施方案中，t选自单糖、二糖、寡糖或分支糖结构或其衍生物。

68、在一些实施方案中，t选自单糖或其衍生物。

69、在一些实施方案中，t选自wo2014065661a1、wo2015057063a1、wo2015057064a1、wo2015057065a1、wo2015057066a1、wo2016022027a1、wo2016170186a1公开的单糖结构或其衍生物，wo2022174834a1、wo2022226420a2、wo2024188213a1、wo2025038915a2、wo2025148977a1公开的二糖结构或其衍生物，或wo2007133855a2、wo2018036403a1、wo2023011639a1公开的寡糖结构或其衍生物。

70、在一些实施方案中，t选自或，*表示与ab的连接点，**表示与q的连接点。

71、在一些实施方案中，q选自-nhc(o)ch2-或-ch2-。

72、在一些实施方案中，t为，*表示与ab的连接点，**表示与q的连接点；q为-nhc(o)ch2-。

73、在一些实施方案中，t为，*表示与ab的连接点，**表示与q的连接点；q为-ch2-。

74、在一些实施方案中，la通过ab上的半胱氨酸残基偶联连接至ab；lb通过ab上的糖基偶联连接至ab。

75、在一些实施方案中，la非定点偶联连接至ab的半胱氨酸位点；lb通过糖基定点偶联连接至ab的fc区的保守糖基化位点。

76、在一些实施方案中，r为-(ch2)r-，r为1-10的整数。在一些实施方案中，r为1-5的整数。

77、在一些实施方案中，r为-(ch2)5-。

78、在一些实施方案中，r为-(ch2)3-。

79、在一些实施方案中，r为-ch2-。

80、在一些实施方案中，

81、la选自：，，或，lb选自：，如，其中，*表示与ab的连接点，**代表与l2、l2a或l2b的连接点；t选自或，*表示与ab的连接点，**表示与q的连接点；q选自-nhc(o)ch2-或-ch2-。

82、在一些实施方案中，l2、l2a或l2b中，n各自独立地为8-20，例如n各自独立地为8-20的整数。在一些实施方案中，n各自独立地为10-18，例如n各自独立地为10-18的整数。在一些实施方案中，l2、l2a或l2b各自独立地为：。

83、在一些实施方案中，l3、l3a或l3b各自独立地选自：谷氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸（glu-gly-gly-phe-gly，eggfg）、甘氨酸-谷氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸（gly-glu-phe-gly，gefg）、甘氨酸-甘氨酸-谷氨酸-甘氨酸（gly-gly-glu-gly，ggeg）、甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸（gly-gly-phe-gly，ggfg）、缬氨酸-瓜氨酸（val-cit，vc）、缬氨酸-丙氨酸（val-ala，va）、谷氨酸-精氨酸（glu-arg，er），谷氨酸-甘氨酸-瓜氨酸（glu-gly-cit，egcit）、缬氨酸-赖氨酸（val-lys，vk），苯丙氨酸-赖氨酸（phe-lys，fk）、赖氨酸-赖氨酸（lys-lys，kk）、丙氨酸-赖氨酸（ala-lys，ak）、苯丙氨酸-瓜氨酸（phe-cit，fc）、亮氨酸-瓜氨酸（leu-cit，lc）、异亮氨酸-瓜氨酸（ile-cit，ic）、色氨酸-瓜氨酸（trp-cit，wc）、苯丙氨酸-丙氨酸（phe-ala，fa）、苯丙氨酸-苯丙氨酸-赖氨酸（phe-phe-lys，ffk）、d-苯丙氨酸-苯丙氨酸-赖氨酸（d-phe-phe-lys，d-ffk）、甘氨酸-苯丙氨酸-赖氨酸（gly-phe-lys，gfk）、亮氨酸-丙氨酸-亮氨酸（leu-ala-leu，lal）、异亮氨酸-丙氨酸-亮氨酸（ile-ala-leu，ial）、缬氨酸-丙氨酸-缬氨酸（val-ala-val，vav）、丙氨酸-亮氨酸-丙氨酸-亮氨酸（ala-leu-ala-leu，alal）、β-丙氨酸-亮氨酸-丙氨酸-亮氨酸（β-ala-leu-ala-leu，β-alal）、赖氨酸-精氨酸（lys-arg，kr）、精氨酸-精氨酸（arg-arg，rr），或甘氨酸-苯丙氨酸-精氨酸-甘氨酸（gly-phe-arg-gly，gfrg）。

84、在一些实施方案中，l4、l4a或l4b各自独立地选自：

85、，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，或，其中，*表示与l3、l3a或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。在一些实施方案中，l4、l4a或l4b各自独立地选自：，，，或，其中，*表示与l3、l3a或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

86、在一些实施方案中，药物各自独立地选自抗癌药物、细胞毒性药物、细胞分化因子、干细胞营养因子、类固醇类药物、治疗自身免疫疾病的药物、抗炎症药物或治疗传染性疾病的药物中的一种或多种。

87、在一些实施方式中，药物选自微管蛋白抑制剂、dna损伤剂、dna拓扑异构酶i（topoi）抑制剂、dna损伤应答（ddr）抑制剂、激酶抑制剂或三磷酸鸟苷（gtp）酶抑制剂中的一种或多种。

88、在一些实施方式中，药物为dna损伤应答（ddr）抑制剂，例如atr抑制剂（atri）、parp抑制剂（parpi）、atm抑制剂、dna-pk抑制剂、chk1抑制剂（chk1i）、wee1抑制剂、polq抑制剂、cdk12抑制剂、usp1抑制剂、pkmyt1抑制剂或rad51抑制剂；所述atr抑制剂选自贝佐色替（berzosertib，m6620，vx-970），加替色替（gartisertib，m-4344，vx-803）、塞拉色替（ceralasertib），艾立色替（elimusertib）、camonsertib、tuvusertib或其类似物中的一种或多种；所述parp抑制剂选自他拉唑帕利（talazoparib，lt-673）、奥拉帕利（olaparib）、尼拉帕利（niraparib）、氟唑帕利（flazoparib）、rucaparib、fluzoparib、pamiparib、senaparib、veliparib、a-966492、saruparib、venadaparib、stenoparib、nesuparib、mefuparib或其类似物中的一种或多种；所述chk1抑制剂优选为prexasertib、rabusertib、azd7762、mk-8776、chir-124、pf-477736、cct245737(sra737)、gdc-0575(arry-575)、ly2880070或其类似物；所述wee1抑制剂优选为azenosertib(zn-c3)、adavosertib、debio0123、imp7068或其类似物。

89、在一些实施方式中，药物为激酶抑制剂，例如丝裂原活化蛋白激酶激酶（mek）抑制剂（meki）、mtor抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂或raf抑制剂。

90、在一些实施方式中，药物为三磷酸鸟苷（gtp）酶抑制剂，例如ras抑制剂（rasi）。

91、在一些实施方式中，药物选自topo i抑制剂、atr抑制剂、parp抑制剂、mek抑制剂，和/或ras抑制剂。

92、在一些实施方式中，药物选自topo i抑制剂、atr抑制剂，和/或parp抑制剂。

93、在一些实施方式中，药物不包括mek抑制剂。

94、在一些实施方式中，药物包括mek抑制剂。

95、在一些实施方式中，所述mek抑制剂选自曲美替尼（trametinib）、司美替尼(selumetinib，azd6244)、比美替尼(binimetinib)、匹马赛替尼（pimasertib，as-703026）、考比替尼(cobimetinib)、pd184352(ci-1040)、pd0325901、妥拉美替尼(tunlametinib)或其类似物中的一种或多种。

96、在一些实施方式中，所述topo i抑制剂选自：依喜替康（exatecan）、伊立替康（irinotecan）、拓扑替康（topotecan）、贝洛替康（belotecan）、dxd（ds-8201a）、喜树碱、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氯-10-羟基喜树碱、喜树碱类衍生物sn-38、22-羟基旱莲木碱、勒托替康、硅基高喜树碱(homosilatecan)、6,8-二溴-2-甲基-3-[2-(d-吡喃木糖基氨基)苯基]-4(3h)-喹唑啉酮、2-氰基-3-(3,4-二羟基苯基)-n-(苯基甲基)-(2e)-2-丙烯酰胺、2-氰基-3-(3,4-二羟基苯基)-n-(3-羟基苯基丙基)-(e)-2-丙烯酰胺、12-β-d-吡喃萄萄糖基-12,13-二氢-2,10-二羟基-6-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]-5h-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7(6h)-二酮、n-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-吖啶甲酰胺二盐酸盐、n-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-吖啶甲酰胺中的一种或多种。

97、在一些实施方式中，所述微管蛋白抑制剂选自海兔毒素(dolastatin)、奥瑞他汀(auristatin)类、美登素(maytansine)类。

98、在一些实施方式中，药物为tubulysin类、紫杉类药物衍生物、leptomycine衍生物、cc-1065及其类似物、amatoxin类、剪接体抑制剂、苯(并)二卓氮(pbd)二聚体类、阿霉素、甲氨蝶呤，长春新碱，长春碱，柔红霉素，丝裂霉素c，马法兰，或苯丁酸氮芥衍生物。

99、在一些实施方式中，药物为奥瑞他汀(auristatin)类，例如单甲基澳瑞他汀e(monomethyl auristatin e；mmae)、β-葡萄糖醛酸单甲基奥瑞他汀e（beta-glucuronyl-monomethyl auristatin e；mmau）、单甲基澳瑞他汀f(monomethyl auristatin f；mmaf)、和澳瑞他汀f(auristatin f；af)。mmau的结构如下：

100、

101、在一些实施方式中，药物为

102、，其中

103、**为连接点；

104、r2为h或c1-c8烷基；

105、r3为h、c1-c8烷基、c3-c8碳环基、芳基、c1-c8烷基-芳基、c1-c8烷基-(c3-c8碳环基)、c3-c8杂环基或c1-c8烷基-(c3-c8杂环基)；

106、r4为h、c1-c8烷基、c3-c8碳环基、芳基、c1-c8烷基-芳基、c1-c8烷基-(c3-c8碳环基)、c3-c8杂环基或c1-c8烷基-(c3-c8杂环基)；

107、r5为h或甲基；

108、或者r4和r5连接形成碳环基，并具有结构式-(crarb)j-，其中ra和rb各自独立地为h、c1-c8烷基或c3-c8碳环基，j为2、3、4、5和6；

109、r6为h或c1-c8烷基；

110、r7为h、c1-c8烷基、c3-c8碳环基、芳基、c1-c8烷基-芳基、c1-c8烷基-(c3-c8碳环基)、c3-c8杂环基或c1-c8烷基-(c3-c8杂环基)；

111、各个r8各自独立为h、oh、c1-c8烷基、c3-c8碳环基或o-(c1-c8烷基)；

112、r9为h或c1-c8烷基；并且

113、r10为–c(r8)2–c(r8)2–芳基、–c(r8)2–c(r8)2–(c3-c8杂环基)或–c(r8)2–c(r8)2–(c3-c8碳环基)。

114、在一些实施方式中，药物为

115、，其中**为连接点。

116、在一些实施方式中，药物为

117、，其中

118、x1和x2各自独立地为：

119、h，

120、羟基，

121、c1-c6烷基，

122、被一个或多个羟基、卤素、硝基或氰基取代的c1-c6烷基，

123、c2-c6烯基，

124、c2-c6炔基，

125、c1-c6烷氧基，

126、c1-c6氨基烷氧基，

127、卤素，

128、硝基，

129、氰基，

130、巯基，

131、烷硫基，

132、氨基，被氨基保护基取代的氨基，在氨基部分任选被氨基保护基或c1-c6烷基取代的c1-c6氨基烷基，

133、在氨基部分任选被氨基保护基或c1-c6烷基取代的c1-c6氨基烷基氨基，

134、连接至杂环的c1-c6烷基，所述杂环任选被一个或多个c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氨基、卤素、硝基或氰基取代，

135、连接至杂环的c1-c6烷基氨基，所述杂环任选被c1-c6烷基、c1-c6烷氧基取代，所述氨基任选被氨基保护基、卤素、硝基、氰基或保护基取代，

136、氨基取代的杂环基，其在杂环部分的氮原子或氨基部分任选被保护基或一个或多个c1-c6烷基取代，

137、杂环氨基，其在杂环部分的氮原子或氨基部分任选被保护基或c1-c6烷基取代，

138、任选被氨基甲酰基保护基或c1-c6烷基取代的氨基甲酰基，

139、吗啉-1-基，或

140、哌啶-1-基；

141、或者，x1和x2与所相连的原子一起形成未取代或取代的二氧杂环，如，其中k为1或2；

142、x3为c1-c6烷基；

143、x4为h、-(ch2)q-ch3、-(chrn)q-ch3、c3-c8碳环基、-o-(ch2)q-ch3、亚芳基-ch3、-(ch2)q-亚芳基-ch3、-亚芳基-(ch2)q-ch3、-(ch2)q-(c3-c8碳环基)-ch3、-(c3-c8碳环基)-(ch2)q-ch3、c3-c8杂环基、-(ch2)q-(c3-c8杂环基)-ch3、-(c3-c8杂环基)-(ch2)q-ch3、-(ch2)qc(o)nrn(ch2)q-ch3、-(ch2ch2o)q-ch3、-(ch2ch2o)q-ch2-ch3、-(ch2)qc(o)nrn(ch2ch2o)q-ch3、-(ch2)qc(o)nrn(ch2ch2o)q-ch2-ch3、-(ch2ch2o)qc(o)nrn(ch2ch2o)q-ch3、-(ch2ch2o)qc(o)nrn(ch2ch2o)q-ch2-ch3、或-(ch2ch2o)qc(o)nrn(ch2)q-ch3；其中各rn独立为h、c1-c6烷基、c3-c8碳环基、苯基或苄基；并且各q独立为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

144、**为连接点；

145、y为0、1或2；

146、y为o、s或cry1ry2，其中ry1和ry2各自独立地为h或c1-c6烷基；

147、s和t各自独立为0、1或2，但不同时为0。

148、在一些实施方式中，x4为h或c1-c6烷基。

149、在一些实施方式中，所述杂环为氮杂环丁烷、乙醛嗪、吗啉、吡咯烷、哌啶、咪唑、噻唑、噁唑或吡啶。

150、在一些实施方式中，所述氨基保护基为甲酰基、乙酰基、三苯甲基、叔丁氧基羰基、苄基或对甲氧基苄氧基羰基。

151、在一些实施方式中，药物为，其中x1和x2各自独立地为c1-c6烷基、卤素或-oh；或者，x1和x2与所相连的原子一起形成未取代或取代的二氧杂环，如，其中k为1或2；**为连接点。

152、在一些实施方式中，药物为，其中x1和x2各自独立地为c1-c6烷基、卤素或-oh；或者，x1和x2与所相连的原子一起形成未取代或取代的二氧杂环，如，其中k为1或2；**为连接点。

153、在一些实施方式中，x1和x2各自为-ch3。

154、在一些实施方式中，x1和x2各自独立地为f、cl、br或i。

155、在一些实施方式中，x1和x2各自为f。

156、在一些实施方式中，x1和x2各自独立地为-ch3、f或-oh。

157、在一些实施方式中，x1和x2各自独立地为f或-ch3。

158、在一些实施方式中，x1为-ch3及x2为f。

159、在一些实施方式中，ab为具有巯基或二硫键的抗原结合单元。

160、在一些实施方式中，ab为糖基化的抗原结合单元。

161、在一些实施方式中，ab为糖基化和具有巯基，或糖基化和具有二硫键的抗原结合单元。

162、在一些实施方式中，ab所具有的巯基是天然产生的或非天然产生的。

163、在一些实施方式中，ab所具有的巯基是通过还原二硫键后形成。

164、在一些实施方式中，ab所具有的巯基是非天然产生的，并且经改造引入。

165、在一些实施方式中，ab为抗体或其抗原结合片段。

166、在一些实施方式中，ab为含有fc区的抗体或其抗原结合片段。

167、在一些实施方式中，ab为糖基化的抗体或其抗原结合片段。

168、在一些实施方式中，所述fc区为人igg1、igg2、igg3或igg4 fc区。

169、在一些实施方式中，ab结合的靶点选自以下靶点的一种或两种：her2、her3、egfr、egfrvili、trop-2、nectin-4、b7h3、b7h4、cldn18、bmpr1b、e16、steap1、0772p、mpf、napi3b、sema5b、pscahlg、etbr、msg783、steap2、trpm4、cripto、cd19、cd20、cd21、cd22、cd25、cd30、cd33、cd37、cd45、cd56、cd66e、cd70、cd73、cd74、fcrh2、nca、mdp、il20rα、短蛋白聚糖(brevican)、ephb2r、aslg659、psca、geda、baff-r、cd79a、cd79b、cxcr5、hla-dob、p2x5、cd72、ly64、fcrh1、irta2、tenb2、pmel17、tmeff1、gdnf-ra1、ly6e、tmem46、ly6g6d、lgr5、ret、ly6k、gpr19、gpr54、asphd1、酪氨酸酶、tmem118、epcam、ror1、gpr172a、fralpha（frα）、gpc20、gprcsd、axl、组织因子(tf)、tim-1、psma、ptk7、muc1、teap1、gpnmb、fgf2、folr1、c-met、gfr、ags-16、guanylyl cyclase c、mesothelin、slc44a4、epha2、ags-5、gpc-3、c-kit、ror2、pd-li、cd27l、5t4、mertk、mucin 16、napi2b、steap、slitrk6、etbr、bcma、ceacam5、icam1、sc-16、slc39a6、delta-like protein3、claudin 18.2、claudin 3、claudin 6、claudin 9、muc16、msln、emsln、enpp3、sltrk6、fgfr、liv-1、lewisy、av-integrin、itgb6(integrin beta-6)、asct2、c4.4a、ca-ix、cd324、cd352、cd44v6、cd48a、cll-1、cs1、dpep3、ephrin-a2、ephrin-a4、fgfr2、fgfr3、flt3、gd3、globoh、gpc3、lamp-1、lrrc15、tm4sfi、mfi2、notch3、p-cadherin、prlr、cldn1、cd228、cub domain-containing protein 1(cdcp1)、cxcr4、lgr4、fzd7、ctr、gpr56、ccr7、ddr1和rnf43。

170、在一些实施方式中，ab结合的靶点为her2或trop-2。

171、在一些实施方式中，ab为抗her2抗体或抗trop-2抗体。

172、在一些实施方式中，ab为曲妥珠单抗。

173、在一些实施方案中，所述单偶联抗体药物偶联物具有如下式i-1所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物：

174、

175、式i-1

176、其中，

177、ab、l1、l3、l4、d、n、p如本文所定义。

178、在一些实施方案中，l1为，其中，r如本文所定义。

179、在一些实施方案中，l1为，其中，r如本文所定义。

180、在一些实施方案中，l1为，其中，t、q、r如本文所定义。

181、在一些实施方案中，r为-(ch2)r-，r为1-10的整数。在一些实施方案中，r为1-5的整数。

182、在一些实施方案中，r为-(ch2)5-。

183、在一些实施方案中，r为-(ch2)3-。

184、在一些实施方案中，r为-ch2-。

185、在一些实施方案中，所述单偶联抗体药物偶联物具有如下式a所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ab-ank系列）：

186、

187、式a

188、其中，

189、r为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；ab、l3、l4、d、n、p如本文所定义。

190、在一些实施方案中，所述单偶联抗体药物偶联物具有如下式a-1所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ab-ank-ggfg系列）：

191、

192、式a-1

193、其中，

194、r为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；n为10-20的整数；p为2-10；ab、d如本文所定义。

195、在一些实施方式中，r为-(ch2)3-；n为10-20的整数；p为2-10。

196、在一些实施方式中，r为-(ch2)3-；n为16；p为2-10。

197、在一些实施方式中，r为-(ch2)3-；n为16；p为2-10；d为exatecan；即，所述单偶联抗体药物偶联物具有如下结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ab-ank-ggfg-exatecan）：

198、。

199、在一些实施方式中，r为-(ch2)3-；n为16；p为2-10；d为exatecan；ab为曲妥珠单抗；即，所述单偶联抗体药物偶联物具有如下结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物：

200、。

201、在一些实施方式中，r为-(ch2)3-；n为16；p为2-10；d为vx-970；即，所述单偶联抗体药物偶联物具有如下结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ab-ank-ggfg-vx-970）：

202、。

203、在一些实施方案中，所述单偶联抗体药物偶联物具有如下式a-2所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ab-ank-eggfg系列）：

204、

205、式a-2

206、其中，

207、r为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；n为10-20的整数；p为2-10；ab、d如本文所定义。

208、在一些实施方式中，r为-(ch2)3-；n为10-20的整数；p为2-10。

209、在一些实施方式中，r为-(ch2)3-；n为16；p为2-10。

210、在一些实施方式中，r为-(ch2)3-；n为16；p为2-10；d为exatecan；即，所述单偶联抗体药物偶联物具有如下结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ab-ank-eggfg-exatecan）：

211、。

212、在一些实施方式中，ab为曲妥珠单抗。

213、在一些实施方案中，所述单偶联抗体药物偶联物具有如下式a-3所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ab-ank-gefg系列）：

214、

215、式a-3

216、其中，

217、r为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；n为10-20的整数；p为2-10；ab、d如本文所定义。

218、在一些实施方式中，r为-(ch2)3-；n为10-20的整数；p为2-10。

219、在一些实施方式中，r为-(ch2)3-；n为16；p为2-10。

220、在一些实施方式中，r为-(ch2)3-；n为16；p为2-10；d为exatecan；即，所述单偶联抗体药物偶联物具有如下结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ab-ank-gefg-exatecan）：

221、。

222、在一些实施方式中，ab为曲妥珠单抗。

223、在一些实施方案中，所述单偶联抗体药物偶联物具有如下式a-4所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ab-ank-ggeg系列1）：

224、

225、式a-4

226、其中，

227、r为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；n为10-20的整数；p为2-10；ab、d如本文所定义。

228、在一些实施方式中，r为-(ch2)3-；n为10-20的整数；p为2-10。

229、在一些实施方式中，r为-(ch2)3-；n为16；p为2-10。

230、在一些实施方式中，r为-(ch2)3-；n为16；p为2-10；d为exatecan；即，所述单偶联抗体药物偶联物具有如下结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ab-ank-ggeg-exatecan）：。

231、在一些实施方式中，ab为曲妥珠单抗。

232、在一些实施方案中，所述单偶联抗体药物偶联物具有如下式a-5所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ab-ank-vc系列）：

233、

234、式a-5

235、其中，

236、r为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；n为10-20的整数；p为2-10；ab、d如本文所定义。

237、在一些实施方式中，r为-(ch2)3-；n为10-20的整数；p为2-10。

238、在一些实施方式中，r为-(ch2)3-；n为16；p为2-10。

239、在一些实施方式中，r为-(ch2)3-；n为16；p为2-10；d为exatecan；即，所述单偶联抗体药物偶联物具有如下结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ab-ank-vc-exatecan）：

240、。

241、在一些实施方式中，ab为曲妥珠单抗。

242、在一些实施方案中，所述单偶联抗体药物偶联物具有如下式a-6所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ab-ank-va系列）：

243、

244、式a-6

245、其中，

246、r为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；n为10-20的整数；p为2-10；ab、d如本文所定义。

247、在一些实施方式中，r为-(ch2)3-；n为10-20的整数；p为2-10。

248、在一些实施方式中，r为-(ch2)3-；n为16；p为2-10。

249、在一些实施方式中，r为-(ch2)3-；n为16；p为2-10；d为exatecan；即，所述单偶联抗体药物偶联物具有如下结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ab-ank-va-exatecan）：

250、。

251、在一些实施方式中，ab为曲妥珠单抗。

252、在一些实施方案中，所述单偶联抗体药物偶联物具有如下式a-7所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ab-ank-er系列）：

253、

254、式a-7

255、其中，

256、r为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；n为10-20的整数；p为2-10；ab、d如本文所定义。

257、在一些实施方式中，r为-(ch2)3-；n为10-20的整数；p为2-10。

258、在一些实施方式中，r为-(ch2)3-，r为3；n为16；p为2-10。

259、在一些实施方式中，r为-(ch2)3-；n为16；p为2-10；d为exatecan；即，所述单偶联抗体药物偶联物具有如下结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ab-ank-er-exatecan）：

260、。

261、在一些实施方式中，ab为曲妥珠单抗。

262、在一些实施方案中，所述单偶联抗体药物偶联物具有如下式a-8所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ab-ank-egcit系列）：

263、

264、式a-8

265、其中，

266、r为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；n为10-20的整数；p为2-10；ab、d如本文所定义。

267、在一些实施方式中，r为-(ch2)3-；n为10-20的整数；p为2-10。

268、在一些实施方式中，r为-(ch2)3-；n为16；p为2-10。

269、在一些实施方式中，r为-(ch2)3-；n为16；p为2-10；d为exatecan；即，所述单偶联抗体药物偶联物具有如下结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ab-ank-egcit-exatecan）：

270、。

271、在一些实施方式中，r为-(ch2)3-；n为16；p为2-10；d为exatecan；ab为曲妥珠单抗；即，所述单偶联抗体药物偶联物具有如下结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物：

272、。

273、在一些实施方案中，所述单偶联抗体药物偶联物具有如下式a-9所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ab-ank-ggeg系列2）：

274、

275、式a-9

276、其中，

277、r为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；n为10-20的整数；p为2-10；ab、d如本文所定义。

278、在一些实施方式中，r为-(ch2)3-；n为10-20的整数；p为2-10。

279、在一些实施方式中，r为-(ch2)3-；n为16；p为2-10。

280、在一些实施方式中，r为-(ch2)3-；n为16；p为2-10；d为dxd；即，所述单偶联抗体药物偶联物具有如下结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ab-aok-ggeg-dxd）：

281、。

282、在一些实施方式中，ab为曲妥珠单抗。

283、在一些实施方案中，所述单偶联抗体药物偶联物具有如下式a-10所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ab-ank-ggfg系列2）：

284、

285、式a-10

286、其中，

287、r为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；n为10-20的整数；p为2-10；ab、d如本文所定义。

288、在一些实施方式中，r为-(ch2)3-；n为10-20的整数；p为2-10。

289、在一些实施方式中，r为-(ch2)3-；n为16；p为2-10。

290、在一些实施方式中，r为-(ch2)3-；n为16；p为2-10；d为曲美替尼；即，所述单偶联抗体药物偶联物具有如下结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ab-ank-ggfg-trametinib）：

291、。

292、在一些实施方案中，所述单偶联抗体药物偶联物具有如下式a-11所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ab-ank-ggfg系列3）：

293、

294、式a-11

295、其中，

296、r为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；n为10-20的整数；p为2-10；ab、d如本文所定义。

297、在一些实施方式中，r为-(ch2)3-；n为10-20的整数；p为2-10。

298、在一些实施方式中，r为-(ch2)3-；n为16；p为2-10。

299、在一些实施方式中，r为-(ch2)3-；n为16；p为2-10；d为lt-673；即，所述单偶联抗体药物偶联物具有如下结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ab-ank-ggfg-lt-673）：

300、。

301、在一些实施方案中，所述单偶联抗体药物偶联物具有如下式b所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ab-bcn系列）：

302、

303、式b

304、其中，

305、r为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；ab、l3、l4、d、n、p、t、q如本文所定义。

306、在一些实施方案中，所述单偶联抗体药物偶联物具有如下式b-1所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ab-bcn-ggeg系列1）：

307、

308、式b-1

309、其中，

310、r为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；n为10-20的整数；p为2-10；ab、d、t、q如本文所定义。

311、在一些实施方式中，r为-ch2-；n为10-20的整数；p为2-10。

312、在一些实施方式中，r为-ch2-；n为16；p为2-10。

313、在一些实施方式中，r为-ch2-；n为16；p为2-10；d为vx-970；即，所述单偶联抗体药物偶联物具有如下结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ab-aol-ggeg-vx-970）：

314、。

315、在一些实施方案中，所述单偶联抗体药物偶联物具有如下式b-2所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ab-bcn-ggeg系列2）：

316、

317、式b-2

318、其中，

319、r为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；n为10-20的整数；p为2-10；ab、d、t、q如本文所定义。

320、在一些实施方式中，r为-ch2-；n为10-20的整数；p为2-10。

321、在一些实施方式中，r为-ch2-；n为16；p为2-10。

322、在一些实施方式中，r为-ch2-；n为16；p为2-10；d为lt-673；即，所述单偶联抗体药物偶联物具有如下结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ab-aom-ggeg-lt-673）：

323、。

324、在一些实施方案中，所述单偶联抗体药物偶联物具有如下式b-3所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ab-bcn-ggeg系列3）：

325、

326、式b-3

327、其中，

328、r为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；n为10-20的整数；p为2-10；ab、d、t、q如本文所定义。

329、在一些实施方式中，r为-ch2-；n为10-20的整数；p为2-10。

330、在一些实施方式中，r为-ch2-；n为16；p为2-10。

331、在一些实施方式中，r为-ch2-；n为16；p为2-10；d为vx-803；即，所述单偶联抗体药物偶联物具有如下结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ab-aon-ggeg-vx-803）：

332、。

333、在一些实施方案中，所述单偶联抗体药物偶联物具有如下式b-4所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ab-bcn-ggfg系列）：

334、

335、式b-4

336、其中，

337、r为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；n为10-20的整数；p为2-10；ab、d、t、q如本文所定义。

338、在一些实施方式中，r为-ch2-；n为10-20的整数；p为2-10。

339、在一些实施方式中，r为-ch2-；n为16；p为2-10。

340、在一些实施方式中，r为-ch2-；n为16；p为2-10；d为exatecan；即，所述单偶联抗体药物偶联物具有如下结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ab-aoh-ggfg-exatecan）：

341、。

342、在一些实施方案中，t为，*表示与ab的连接点，**表示与q的连接点；q为-nhc(o)ch2-。

343、在一些实施方案中，所述单偶联抗体药物偶联物具有如下结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物：

344、；

345、其中，p为2-10，ab如本文所定义。

346、在一些实施方案中，p约为2。在一些实施方案中，p约为4。

347、在一些实施方案中，ab为曲妥珠单抗。

348、在一些实施方案中，所述双偶联抗体药物偶联物具有如下式ii-1所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物：

349、

350、式ii-1

351、其中，

352、ab、la、lb、l3、l4、d、n、p、v如本文所定义。

353、在一些实施方案中，所述双偶联抗体药物偶联物具有如下式iia-1所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物：

354、

355、式iia-1

356、其中，

357、ab、la、lb、l3a、l4a、l3b、l4b、da、db、p、v如本文所定义。na和nb独立地为1-24，如1-24的整数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24。

358、在一些实施方案中，所述双偶联抗体药物偶联物具有如下式c所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ab-ank-bcn系列）：

359、

360、式c

361、其中，

362、r为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；ab、l3、l4、d、n、p、v、t、q如本文所定义。

363、在一些实施方案中，所述双偶联抗体药物偶联物具有如下式c’所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ab-ank-bcn系列）：

364、

365、式c’

366、其中，

367、r1a和r1b独立地为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；ab、l3a、l4a、l3b、l4b、da、db、p、v、t、q如本文所定义。na和nb独立地为1-24，如1-24的整数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24。

368、在一些实施方案中，l3a为ggfg。

369、在一些实施方案中，l3b为ggfg。

370、在一些实施方案中，l3a为ggfg，l3b为ggfg。

371、在一些实施方案中，l4a和l4b独立地选自、或，其中，*表示与l3a或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。。

372、在一些实施方案中，l4a选自、或，其中，*表示与l3a的连接点，**代表与药物的连接点。。

373、在一些实施方案中，l4b为，其中，*表示与l3b的连接点，**代表与药物的连接点。。

374、在一些实施方案中，l3a为ggfg，l4a选自、或；l3b为ggfg，l4b为，其中，*表示与l3a或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。。

375、在一些实施方案中，所述双偶联抗体药物偶联物具有如下式c-1所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ab-ank-ggfg-bcn系列）：

376、

377、式c-1

378、其中，

379、r各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；n各自独立地为10-20，如n各自独立地为10-20的整数；p为2-10；v为2-10；l3、l4、ab、d、t、q如本文所定义。

380、在一些实施方案中，所述双偶联抗体药物偶联物具有如下式c-1’所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ab-ank-ggfg-bcn系列）：

381、

382、式c-1’

383、其中，

384、r1a和r1b独立地为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；na和nb独立地为10-20，如na和nb独立地为10-20的整数；p为2-10；v为2-10；l3b、l4b、ab、da、db、t、q如本文所定义。

385、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

386、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

387、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

388、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

389、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

390、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

391、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

392、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

393、在一些实施方案中，t为，*表示与ab的连接点，**表示与q的连接点；q为-nhc(o)ch2-。

394、在一些实施方式中，r1a为-(ch2)3-，r1b为-ch2-。

395、在一些实施方式中，r1a为-(ch2)3-，r1b为-ch2-；l3b为ggfg；l4b为，其中，*表示与l3b的连接点，**代表与药物的连接点；t为，*表示与ab的连接点，**表示与q的连接点；q为-nhc(o)ch2-；na和nb独立地为10-20的整数；p为2-10；v为2-10；即，所述双偶联抗体药物偶联物具有如下式c-1-1所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物：

396、。

397、式c-1-1

398、在一些实施方案中，na为16，nb为16。

399、在一些实施方案中，所述双偶联抗体药物偶联物具有如下式c-1-2所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物：

400、

401、式c-1-2

402、其中，p为2-10；v为2-10。

403、在一些实施方案中，所述双偶联抗体药物偶联物具有如下式c-1-3所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物：

404、

405、式c-1-3

406、其中，p为2-10；v为2-10。

407、在一些实施方案中，所述双偶联抗体药物偶联物具有如下式c-2所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ank-eggfg-bcn系列）：

408、

409、式c-2

410、其中，

411、r各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；n各自独立地为10-20，如n各自独立地为10-20的整数；p为2-10；v为2-10；l3、l4、ab、d、t、q如本文所定义。

412、在一些实施方案中，所述双偶联抗体药物偶联物具有如下式c-2’所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ank-eggfg-bcn系列）：

413、

414、式c-2’

415、其中，

416、r1a和r1b独立地为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；na和nb独立地为10-20，如na和nb独立地为10-20的整数；p为2-10；v为2-10；l3b、l4b、ab、da、db、t、q如本文所定义。

417、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

418、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

419、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

420、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

421、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

422、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

423、在一些实施方案中，t为，*表示与ab的连接点，**表示与q的连接点；q为-nhc(o)ch2-。

424、在一些实施方式中，r1a为-(ch2)3-，r1b为-ch2-。

425、在一些实施方案中，na为16，nb为16。

426、在一些实施方案中，所述双偶联抗体药物偶联物具有如下式c-3所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ank-gefg-bcn系列）：

427、

428、式c-3

429、其中，

430、r各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；n各自独立地为10-20，如n各自独立地为10-20的整数；p为2-10；v为2-10；l3、l4、ab、d、t、q如本文所定义。

431、在一些实施方案中，所述双偶联抗体药物偶联物具有如下式c-3’所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ank-gefg-bcn系列）：

432、

433、式c-3’

434、其中，

435、r1a和r1b独立地为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；na和nb独立地为10-20，如na和nb独立地为10-20的整数；p为2-10；v为2-10；l3b、l4b、ab、da、db、t、q如本文所定义。

436、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

437、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

438、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

439、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

440、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

441、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

442、在一些实施方案中，t为，*表示与ab的连接点，**表示与q的连接点；q为-nhc(o)ch2-。

443、在一些实施方式中，r1a为-(ch2)3-，r1b为-ch2-。

444、在一些实施方案中，na为16，nb为16。

445、在一些实施方案中，所述双偶联抗体药物偶联物具有如下式c-4所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ank-ggeg-bcn系列）：

446、

447、式c-4

448、其中，

449、r各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；n各自独立地为10-20，如n各自独立地为10-20的整数；p为2-10；v为2-10；l3、l4、ab、d、t、q如本文所定义。

450、在一些实施方案中，所述双偶联抗体药物偶联物具有如下式c-4’所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ank-ggeg-bcn系列）：

451、

452、式c-4’

453、其中，

454、r1a和r1b独立地为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；na和nb独立地为10-20，如na和nb独立地为10-20的整数；p为2-10；v为2-10；l3b、l4b、ab、da、db、t、q如本文所定义。

455、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

456、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

457、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

458、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

459、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

460、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

461、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

462、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

463、在一些实施方案中，t为，*表示与ab的连接点，**表示与q的连接点；q为-nhc(o)ch2-。

464、在一些实施方式中，r1a为-(ch2)3-，r1b为-ch2-。

465、在一些实施方案中，na为16，nb为16。

466、在一些实施方案中，所述双偶联抗体药物偶联物具有如下式c-5所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ank-vc-bcn系列）：

467、

468、式c-5

469、其中，

470、r各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；n各自独立地为10-20，如n各自独立地为10-20的整数；p为2-10；v为2-10；l3、l4、ab、d、t、q如本文所定义。

471、在一些实施方案中，所述双偶联抗体药物偶联物具有如下式c-5’所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ank-vc-bcn系列）：

472、

473、式c-5’

474、其中，

475、r1a和r1b独立地为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；na和nb独立地为10-20，如na和nb独立地为10-20的整数；p为2-10；v为2-10；l3b、l4b、ab、da、db、t、q如本文所定义。

476、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

477、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

478、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

479、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

480、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

481、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

482、在一些实施方案中，t为，*表示与ab的连接点，**表示与q的连接点；q为-nhc(o)ch2-。

483、在一些实施方式中，r1a为-(ch2)3-，r1b为-ch2-。

484、在一些实施方案中，na为16，nb为16。

485、在一些实施方案中，所述双偶联抗体药物偶联物具有如下式c-6所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ank-va-bcn系列）：

486、

487、式c-6

488、其中，

489、r各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；n各自独立地为10-20，如n各自独立地为10-20的整数；p为2-10；v为2-10；l3、l4、ab、d、t、q如本文所定义。

490、在一些实施方案中，所述双偶联抗体药物偶联物具有如下式c-6’所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ank-va-bcn系列）：

491、

492、式c-6’

493、其中，

494、r1a和r1b独立地为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；na和nb独立地为10-20，如na和nb独立地为10-20的整数；p为2-10；v为2-10；l3b、l4b、ab、da、db、t、q如本文所定义。

495、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

496、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

497、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

498、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

499、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

500、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

501、在一些实施方案中，t为，*表示与ab的连接点，**表示与q的连接点；q为-nhc(o)ch2-。

502、在一些实施方式中，r1a为-(ch2)3-，r1b为-ch2-。

503、在一些实施方案中，na为16，nb为16。

504、在一些实施方案中，所述双偶联抗体药物偶联物具有如下式c-7所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ank-er-bcn系列）：

505、

506、式c-7

507、其中，

508、r各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；n各自独立地为10-20，如n各自独立地为10-20的整数；p为2-10；v为2-10；l3、l4、ab、d、t、q如本文所定义。

509、在一些实施方案中，所述双偶联抗体药物偶联物具有如下式c-7’所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ank-er-bcn系列）：

510、

511、式c-7’

512、其中，

513、r1a和r1b独立地为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；na和nb独立地为10-20，如na和nb独立地为10-20的整数；p为2-10；v为2-10；l3b、l4b、ab、da、db、t、q如本文所定义。

514、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

515、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

516、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

517、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

518、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

519、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

520、在一些实施方案中，t为，*表示与ab的连接点，**表示与q的连接点；q为-nhc(o)ch2-。

521、在一些实施方式中，r1a为-(ch2)3-，r1b为-ch2-。

522、在一些实施方案中，na为16，nb为16。

523、在一些实施方案中，所述双偶联抗体药物偶联物具有如下式c-8所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ank-egcit-bcn系列）：

524、

525、式c-8

526、其中，

527、r各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；n各自独立地为10-20，如n各自独立地为10-20的整数；p为2-10；v为2-10；l3、l4、ab、d、t、q如本文所定义。

528、在一些实施方案中，所述双偶联抗体药物偶联物具有如下式c-8’所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ank-egcit-bcn系列）：

529、

530、式c-8’

531、其中，

532、r1a和r1b独立地为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；na和nb独立地为10-20，如na和nb独立地为10-20的整数；p为2-10；v为2-10；l3b、l4b、ab、da、db、t、q如本文所定义。

533、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

534、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

535、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

536、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

537、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

538、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

539、在一些实施方案中，t为，*表示与ab的连接点，**表示与q的连接点；q为-nhc(o)ch2-。

540、在一些实施方式中，r1a为-(ch2)3-，r1b为-ch2-。

541、在一些实施方案中，na为16，nb为16。

542、在一些实施方案中，所述双偶联抗体药物偶联物具有如下式c-9所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ank-ggeg-bcn系列2）：

543、

544、式c-9

545、其中，

546、r各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；n各自独立地为10-20，如n各自独立地为10-20的整数；p为2-10；v为2-10；l3、l4、ab、d、t、q如本文所定义。

547、在一些实施方案中，所述双偶联抗体药物偶联物具有如下式c-9’所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ank-ggeg-bcn系列2）：

548、

549、式c-9’

550、其中，

551、r1a和r1b独立地为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；na和nb独立地为10-20，如na和nb独立地为10-20的整数；p为2-10；v为2-10；l3b、l4b、ab、da、db、t、q如本文所定义。

552、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

553、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

554、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

555、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

556、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

557、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

558、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

559、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

560、在一些实施方案中，t为，*表示与ab的连接点，**表示与q的连接点；q为-nhc(o)ch2-。

561、在一些实施方式中，r1a为-(ch2)3-，r1b为-ch2-。

562、在一些实施方案中，na为16，nb为16。

563、在一些实施方案中，所述双偶联抗体药物偶联物具有如下式c-10所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ank-ggfg-bcn系列2）：

564、

565、式c-10

566、其中，

567、r各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；n各自独立地为10-20，如n各自独立地为10-20的整数；p为2-10；v为2-10；l3、l4、ab、d、t、q如本文所定义。

568、在一些实施方案中，所述双偶联抗体药物偶联物具有如下式c-10’所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ank-ggfg-bcn系列2）：

569、

570、式c-10’

571、其中，

572、r1a和r1b独立地为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；na和nb独立地为10-20，如na和nb独立地为10-20的整数；p为2-10；v为2-10；l3b、l4b、ab、da、db、t、q如本文所定义。

573、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

574、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

575、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

576、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

577、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

578、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

579、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

580、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n、na或nb各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

581、在一些实施方案中，t为，*表示与ab的连接点，**表示与q的连接点；q为-nhc(o)ch2-。

582、在一些实施方式中，r1a为-(ch2)3-，r1b为-ch2-。

583、在一些实施方案中，na为16，nb为16。

584、在一些实施方案中，所述双偶联抗体药物偶联物具有如下式c-11所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ank-ggfg-bcn系列3）：

585、

586、式c-11

587、其中，

588、r各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；n各自独立地为10-20，如n各自独立地为10-20的整数；p为2-10；v为2-10；l3、l4、ab、d、t、q如本文所定义。

589、在一些实施方案中，所述双偶联抗体药物偶联物具有如下式c-11’所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ank-ggfg-bcn系列3）：

590、

591、式c-11’

592、其中，

593、r1a和r1b独立地为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；na和nb独立地为10-20，如na和nb独立地为10-20的整数；p为2-10；v为2-10；l3b、l4b、ab、da、db、t、q如本文所定义。

594、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

595、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

596、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

597、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

598、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

599、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

600、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

601、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

602、在一些实施方案中，t为，*表示与ab的连接点，**表示与q的连接点；q为-nhc(o)ch2-。

603、在一些实施方式中，r1a为-(ch2)3-，r1b为-ch2-。

604、在一些实施方式中，r1a为-(ch2)3-，r1b为-ch2-；l3b为ggfg；l4b为，其中，*表示与l3b的连接点，**代表与药物的连接点；t为，*表示与ab的连接点，**表示与q的连接点；q为-nhc(o)ch2-；na和nb独立地为10-20的整数；p为2-10；v为2-10；即，所述双偶联抗体药物偶联物具有如下式c-11-1所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物：

605、。

606、式c-11-1

607、在一些实施方案中，na为16，nb为16。

608、在一些实施方案中，所述双偶联抗体药物偶联物具有如下式c-11-2所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物：

609、

610、式c-11-2

611、其中，p为2-10；v为2-10。

612、在一些实施方案中，所述双偶联抗体药物偶联物具有如下式c-12所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ank-ggfg-bcn系列4）：

613、

614、式c-12

615、其中，

616、r各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；n各自独立地为10-20，如n各自独立地为10-20的整数；p为2-10；v为2-10；l3、l4、ab、d、t、q如本文所定义。

617、在一些实施方案中，所述双偶联抗体药物偶联物具有如下式c-12’所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物（ank-ggfg-bcn系列4）：

618、

619、式c-12’

620、其中，

621、r1a和r1b独立地为-(ch2)r-，r为1-10，如r为1-10的整数；na和nb独立地为10-20，如na和nb独立地为10-20的整数；p为2-10；v为2-10；l3b、l4b、ab、da、db、t、q如本文所定义。

622、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

623、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

624、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

625、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggeg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

626、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

627、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

628、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

629、在一些实施方式中，r、r1a或r1b各自独立地为-(ch2)r-，r为1-10；n各自独立地为10-20；p为2-10；v为2-10；l3或l3b为ggfg；l4或l4b为，其中，*表示与l3或l3b的连接点，**代表与药物的连接点。

630、在一些实施方案中，t为，*表示与ab的连接点，**表示与q的连接点；q为-nhc(o)ch2-。

631、在一些实施方式中，r1a为-(ch2)3-，r1b为-ch2-。

632、在一些实施方式中，r1a为-(ch2)3-，r1b为-ch2-；l3b为ggfg；l4b为，其中，*表示与l3b的连接点，**代表与药物的连接点；t为，*表示与ab的连接点，**表示与q的连接点；q为-nhc(o)ch2-；na和nb独立地为10-20的整数；p为2-10；v为2-10；即，所述双偶联抗体药物偶联物具有如下式c-12-1所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物：

633、。

634、式c-12-1

635、在一些实施方案中，na为16，nb为16。

636、在一些实施方案中，所述双偶联抗体药物偶联物具有如下式c-12-2所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物：

637、

638、式c-12-2

639、其中，p为2-10；v为2-10。

640、在一些实施方案中，t为，*表示与ab的连接点，**表示与q的连接点；q为-nhc(o)ch2-。

641、在一些实施方案中，la为，或，其中，*表示与ab的连接点，**代表与l2a的连接点；lb为，t为，*表示与ab的连接点，**表示与q的连接点；q为-nhc(o)ch2-。

642、在一些实施方案中，l3a为vc，l3b为ggfg。

643、在一些实施方案中，l4a和l4b为。

644、在一些实施方案中，da为exatecan或mmae，db为exatecan。

645、在一些实施方案中，所述双偶联抗体药物偶联物具有如下所示的结构或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物：

646、

647、其中，na和nb独立地为8-20的整数；p为2-10；v为2-10；ab如本文所定义。在一些实施方案中，na为8，nb为16。

648、在一些实施方案中，p约为6，或者，p约为8。

649、在一些实施方案中，v约为2，或者，v约为4。

650、在一些实施方案中，ab为曲妥珠单抗或hrs9抗体。

651、在一些实施方式中，甲基磺酰基嘧啶通过ab上的半胱氨酸位点连接至ab，t通过ab上的糖基偶联连接至ab。

652、本发明所述的单偶联抗体药物偶联物中的药物可以为一种、两种或多种。当单偶联抗体药物偶联物中的药物为一种时，称为单载荷单偶联抗体药物偶联物；当单偶联抗体药物偶联物中的药物为两种时，称为双载荷单偶联抗体药物偶联物；当单偶联抗体药物偶联物中的药物为多种时，称为多载荷单偶联抗体药物偶联物。

653、在一些实施方式中，所述单偶联抗体药物偶联物为adc4、adc5、adc6或adc8。

654、本发明所述的双偶联抗体药物偶联物中的药物可以为一种、两种或多种。当双偶联抗体药物偶联物中的药物为一种时，称为单载荷双偶联抗体药物偶联物；当双偶联抗体药物偶联物中的药物为两种时，称为双载荷双偶联抗体药物偶联物；当双偶联抗体药物偶联物中的药物为多种时，称为多载荷双偶联抗体药物偶联物。

655、在一些实施方式中，所述双偶联抗体药物偶联物为adc2、adc3、adc7、adc9、adc10、adc11、adc12或adc13。

656、在一些实施方式中，其中一种药物为靶向细胞dna修复相关的topisomerase-i异构酶(如exatecan, dxd等)，而另一种药物为靶向dna修复相关的抑制剂，如atri，chki,cdki, parpi等。

657、在一些实施方式中，其中一种药物为靶向细胞dna修复相关的topisomerase-i异构酶(如exatecan, dxd等)，而另一种药物为激酶抑制剂如meki等。

658、在一些实施方式中，其中一种药物为靶向细胞dna修复相关的topisomerase-i异构酶(如exatecan, dxd等)，而另一种药物为三磷酸鸟苷（gtp）酶抑制剂如rasi等。

659、在一些实施方式中，本发明的双/多载荷双偶联抗体药物偶联物对癌细胞攻击产生协同效应。

660、本发明的双/多载荷双偶联抗体药物偶联物通过将两种或多种不同的药物连接到单个抗体分子上来实现这一点，从而产生协同效应。

661、本发明的双/多载荷双偶联抗体药物偶联物通过两种不同的载荷可以协同作用，以不同的方式破坏癌细胞的存活和增殖。

662、本发明的双/多载荷双偶联抗体药物偶联物可以增强疗效，解决肿瘤内异质性、耐药性的问题。

663、另一方面，本发明提供了式i-1所示的单偶联抗体药物偶联物的制备方法。在一些实施方案中，所述方法包括：

664、

665、方法一：

666、ab经还原后，与连接体-药物式i-2化合物进行半胱氨酸非定点偶联，得到抗体药物偶联物式i-1化合物；

667、或者

668、方法二：

669、ab经糖苷内切酶或外切酶对抗体的fc区的保守糖基化位点的聚糖结构进行酶切，再与糖基转移酶和底物反应引入叠氮基得到经叠氮化物修饰的抗体，纯化，除去杂质，与连接体-药物式i-2化合物进行糖基定点偶联，得到抗体药物偶联物式i-1化合物；

670、其中，m’为、或，其中，**代表与相邻氨基的连接点；r选自：-(ch2)r-、-(chrm)r-、c3-c8碳环基、-o-(ch2)r-、亚芳基、-(ch2)r-亚芳基-、-亚芳基-(ch2)r-、-(ch2)r-(c3-c8碳环基)-、-(c3-c8碳环基)-(ch2)r-、c3-c8杂环基、-(ch2)r-(c3-c8杂环基)-、-(c3-c8杂环基)-(ch2)r-、-(ch2)rc(o)nrm(ch2)r-、-(ch2ch2o)r-、-(ch2ch2o)r-ch2-、-(ch2)rc(o)nrm(ch2ch2o)r-、-(ch2)rc(o)nrm(ch2ch2o)r-ch2-、-(ch2ch2o)rc(o)nrm(ch2ch2o)r-、-(ch2ch2o)rc(o)nrm(ch2ch2o)r-ch2-和-(ch2ch2o)rc(o)nrm(ch2)r-；其中各rm独立为h、c1-c6烷基、c3-c8碳环基、苯基或苄基；并且各r独立为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

671、ab、l1、l3、l4、d、n和p如上所定义。

672、在一些实施方式中，底物为udp-n-叠氮基乙酰半乳糖胺（udp-galnaz）或其盐udp-galnaz 二钠盐（cas: 653600-61-4）。

673、在一些实施方式中，底物为udp-6-叠氮半乳糖（6-azido-gal-udp，cas: 868208-96-2）或其盐。

674、在一些实施方案中，

675、在方法一中，m’为或。

676、在一些实施方案中，

677、在方法二中，m’为。

678、另一方面，本发明提供了式ii-1所示的双偶联抗体药物偶联物的制备方法。在一些实施方案中，所述方法包括：

679、

680、方法一：

681、第一步：ab经糖苷内切酶或外切酶对抗体fc区的保守糖基化位点的聚糖结构进行酶切，再与糖基转移酶和底物反应引入叠氮基得到经叠氮化物修饰的抗体，纯化，除去杂质，与连接体-药物（式i-2）进行糖基定点偶联，得到抗体药物偶联物中间体；

682、第二步：第一步所述抗体药物偶联物中间体经还原后，与连接体-药物（式i-2）进行半胱氨酸非定点偶联，得到抗体药物偶联物（式ii-1）；

683、或者

684、方法二：

685、第一步：ab经还原后，与连接体-药物式i-2化合物进行半胱氨酸非定点偶联，得到抗体药物偶联物中间体；

686、第二步：第一步所述抗体药物偶联物中间体经糖苷内切酶或外切酶对抗体fc区的保守糖基化位点的聚糖结构进行酶切，再与糖基转移酶和底物反应引入叠氮基得到经叠氮化物修饰的抗体，纯化，除去杂质，与连接体-药物式i-2化合物进行糖基定点偶联，得到抗体药物偶联物式ii-1化合物；

687、其中，m’为、，，其中，**代表与相邻氨基的连接点；r选自：-(ch2)r-、-(chrm)r-、c3-c8碳环基、-o-(ch2)r-、亚芳基、-(ch2)r-亚芳基-、-亚芳基-(ch2)r-、-(ch2)r-(c3-c8碳环基)-、-(c3-c8碳环基)-(ch2)r-、c3-c8杂环基、-(ch2)r-(c3-c8杂环基)-、-(c3-c8杂环基)-(ch2)r-、-(ch2)rc(o)nrm(ch2)r-、-(ch2ch2o)r-、-(ch2ch2o)r-ch2-、-(ch2)rc(o)nrm(ch2ch2o)r-、-(ch2)rc(o)nrm(ch2ch2o)r-ch2-、-(ch2ch2o)rc(o)nrm(ch2ch2o)r-、-(ch2ch2o)rc(o)nrm(ch2ch2o)r-ch2-和-(ch2ch2o)rc(o)nrm(ch2)r-；其中各rm独立为h、c1-c6烷基、c3-c8碳环基、苯基或苄基；并且各r独立为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

688、ab、la、lb、l3、l4、d、n、p、v、底物如上所定义。

689、在一些实施方案中，在方法一中，

690、第一步：ab经糖苷内切酶或外切酶对抗体fc区的保守糖基化位点的聚糖结构进行酶切，再与糖基转移酶和底物反应引入叠氮基得到经叠氮化物修饰的抗体，纯化，除去杂质，与连接体-药物式i-2化合物进行糖基定点偶联，得到抗体药物偶联物中间体；其中，在第一步的式i-2化合物中，m’为；

691、第二步：所述抗体药物偶联物中间体经还原后，与连接体-药物式i-2化合物进行半胱氨酸非定点偶联，得到抗体药物偶联物式ii-1化合物；其中，在第二步的式i-2化合物中，m’为或。

692、在一些实施方案中，在方法二中，

693、第一步：ab经还原后，与连接体-药物式i-2化合物进行半胱氨酸非定点偶联，得到抗体药物偶联物中间体；其中，在第一步的式i-2化合物中，m’为或；

694、第二步：所述抗体药物偶联物中间体经糖苷内切酶或外切酶对抗体的fc区的保守糖基化位点的聚糖结构进行酶切，再与糖基转移酶和底物反应引入叠氮基得到经叠氮化物修饰的抗体，纯化，除去杂质，与连接体-药物式i-2化合物进行糖基定点偶联，得到抗体药物偶联物式ii-1化合物，其中，在第二步的式i-2化合物中，m’为。

695、在一些实施方式中，底物为udp-n-叠氮基乙酰半乳糖胺（udp-galnaz）或其盐udp-galnaz 二钠盐（cas: 653600-61-4）。

696、在一些实施方式中，底物为udp-6-叠氮半乳糖（6-azido-gal-udp，cas: 868208-96-2）或其盐。

697、另一方面，本发明提供了式iia-1所示的双偶联抗体药物偶联物的制备方法。在一些实施方案中，所述方法包括：

698、

699、方法一：

700、第一步：ab经糖苷内切酶或外切酶对抗体fc区的保守糖基化位点的聚糖结构进行酶切，再与糖基转移酶和底物反应引入叠氮基得到经叠氮化物修饰的抗体，纯化，除去杂质，与连接体-药物（式i-2b）进行糖基定点偶联，得到抗体药物偶联物中间体（ab-(i-2b)v）；

701、第二步：第一步所述抗体药物偶联物中间体经还原后，与连接体-药物（式i-2a）进行半胱氨酸非定点偶联，得到抗体药物偶联物（式iia-1）；

702、或者

703、方法二：

704、第一步：ab经还原后，与连接体-药物式i-2a化合物进行半胱氨酸非定点偶联，得到抗体药物偶联物中间体（ab-(i-2a)p）；

705、第二步：第一步所述抗体药物偶联物中间体经糖苷内切酶或外切酶对抗体fc区的保守糖基化位点的聚糖结构进行酶切，再与糖基转移酶和底物反应引入叠氮基得到经叠氮化物修饰的抗体，纯化，除去杂质，与连接体-药物式i-2b化合物进行糖基定点偶联，得到抗体药物偶联物式iia-1化合物；

706、其中，la’为或，lb’为，其中，**代表与相邻氨基的连接点；r选自：-(ch2)r-、-(chrm)r-、c3-c8碳环基、-o-(ch2)r-、亚芳基、-(ch2)r-亚芳基-、-亚芳基-(ch2)r-、-(ch2)r-(c3-c8碳环基)-、-(c3-c8碳环基)-(ch2)r-、c3-c8杂环基、-(ch2)r-(c3-c8杂环基)-、-(c3-c8杂环基)-(ch2)r-、-(ch2)rc(o)nrm(ch2)r-、-(ch2ch2o)r-、-(ch2ch2o)r-ch2-、-(ch2)rc(o)nrm(ch2ch2o)r-、-(ch2)rc(o)nrm(ch2ch2o)r-ch2-、-(ch2ch2o)rc(o)nrm(ch2ch2o)r-、-(ch2ch2o)rc(o)nrm(ch2ch2o)r-ch2-和-(ch2ch2o)rc(o)nrm(ch2)r-；其中各rm独立为h、c1-c6烷基、c3-c8碳环基、苯基或苄基；并且各r独立为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

707、ab、la、lb、l3a、l4a、l3b、l4b、da、db、na、nb、p、v、底物如上所定义。

708、在一些实施方式中，底物为udp-n-叠氮基乙酰半乳糖胺（udp-galnaz）或其盐udp-galnaz 二钠盐（cas: 653600-61-4）。

709、在一些实施方式中，底物为udp-6-叠氮半乳糖（6-azido-gal-udp，cas: 868208-96-2）或其盐。

710、上述制备经叠氮化物修饰的抗体的公开于wo2014065661a1。

711、各中间体及抗体药物偶联物可以采用常规方法进行纯化，例如用制备型高效液相色谱(prep-hplc)等方法。

712、另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明所述的单偶联或双偶联抗体药物偶联物以及药学上可接受的载体。

713、根据本发明所述的药物组合物，其中，所述的药学上可接受的载体包括稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、润滑剂和分散剂中的一种或多种。

714、根据本发明所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还包含任选的其他药物。

715、根据本发明所述的药物组合物，其中，所述药物组合物可以通过任何方便的途径施用，例如通过输注或推注，通过上皮或皮肤粘膜（例如口腔粘膜、直肠和肠粘膜等）吸收，并且可以与其他药物共同施用。因此，所述药物组合物可以皮下给药、静脉给药、口服给药、直肠给药、肠胃外给药、脑池内给药、阴道内给药、腹腔内给药、外敷（如通过粉末，软膏，滴剂或透皮贴剂）、口腔给药或通过口服或鼻腔喷雾给药。

716、根据本发明所述的药物组合物，其中，根据常规步骤将药物组合物配制成适合静脉内注射于人体的药物组合物。用于静脉内给药的药物组合物通常是在无菌等渗水性缓冲液中的溶液。药物组合物还可包含增溶剂和局部麻醉剂如利多卡因，从而缓解注射部位的疼痛。一般而言，有效成分以单位剂量形式单独供给或混在一起供给，如以干燥的冻干粉末或无水浓缩物的形式装在可指示活性剂份量的密封容器（如安瓿瓶或小袋）中。在通过输注施用药物组合物的情况下，可以用含有无菌药用级水或盐水的输液瓶来分装药物组合物。在通过注射施用药物组合物的情况下，可以使用注射用的无菌水或盐水的安瓿瓶，使得可以在施用之前混合有效成分。

717、另一方面，本发明提供了本发明所述的单偶联或双偶联抗体药物偶联物或者药物组合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途。

718、根据本发明所述的用途，其中，所述药物还与其他药物联用。

719、另一方面，本发明提供了治疗疾病的方法，该方法包括对有需要的患者施用有效量的本发明所述的单偶联或双偶联抗体药物偶联物。

720、根据本发明所述的方法，其中，所述有效量是指活性化合物或药剂的量，其导致研究人员、兽医、医生或其他临床医生正寻求的组织、系统、动物、个体以及人的生物或药用响应，包括治疗疾病。通常，合适的剂量范围可以是约0.1～100毫克/千克，给药频率可以例如是每月给药一次。给药方式可以是静脉输注，静脉推注，也可以是皮下注射、肌肉注射等。

721、根据本发明所述的方法，其中，所述方法还包括向患者施用其他抗癌药物。

722、根据本发明所述的方法，其中，所述疾病为实体瘤或血液癌症。在一个或多个实施方式中，所述疾病选自乳腺癌（例如，三阴性乳腺癌（tnbc）；局部、转移性tnbc）、胰腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、黑色素瘤、肺癌（例如，非小细胞肺癌、鳞状细胞癌或肺腺癌）、头颈癌（例如，头部和颈部鳞状细胞癌）、宫颈癌（例如，宫颈鳞状细胞癌）、卵巢癌、绒毛膜癌、皮肤癌、食管癌（例如，食管腺癌）、胃癌、子宫癌（例如，子宫内膜癌）、胆囊癌、肝癌、肝细胞癌、尿道癌、肾盂癌、输尿管癌、结直肠癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、成神经管细胞瘤、肾癌（透明细胞肾细胞癌和乳头状肾细胞癌）、卡波西肉瘤、口腔鳞状细胞癌、甲状腺癌、膀胱癌、神经胶质瘤、肝胆管癌、结肠直肠癌、t细胞淋巴瘤、唾液腺癌、食道癌、神经母细胞瘤、白血病(例如，急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病)、骨癌、胰癌、小肠癌、睾丸胚胎性癌、胎盘绒毛膜癌、睾丸癌、淋巴瘤(例如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或复发性间变性大细胞淋巴瘤)。

723、另一方面，本发明提供了制品，其包含：

724、本发明所述的单偶联或双偶联抗体药物偶联物或者药物组合物；

725、容器；和

726、包装插页或标签或说明书，其指示该抗体药物偶联物或者药物组合物用于治疗疾病。

727、定义

728、除非另有定义，本发明中使用的科学和技术术语的含义是本领域技术人员所通常理解的含义。本文引用的文献的全部内容包括补充内容均通过引用并入全文。

729、应当注意的是，术语“一种”实体是指一种或多种该实体，例如“一种抗体”应当被理解为一种或多种抗体，因此，术语“一种”（或“一个”）、“一种或多种”和“至少一种”可以在本文中互换使用。

730、本文所用的术语“包含”或“包括”意味着抗体、组合物或方法等包括所列举的元素，例如组份或步骤，但不排除其它。“基本上由……组成”意味着抗体、组合物或方法等排除对组合的特征有根本影响的其它元素，但不排除对抗体、组合物或方法等无本质上影响的元素。“由……组成”意味着排除未特别列举的元素。由每一个这些过渡术语定义的实施方案均在本公开的范围内，例如“x包含a”包括“x基本上由a组成”和“x由a组成”。

731、本文所用的术语“单偶联”是指连接体-药物与抗体的偶联方式为一种。在一些实施方案中，偶联方式为糖基偶联或半胱氨酸偶联。

732、本文所用的术语“双偶联”是指连接体-药物与抗体的偶联方式为两种。在一些实施方案中，偶联方式为糖基偶联和半胱氨酸偶联。

733、本文所用的术语“单载荷”是指抗体药物偶联物中的药物为一种。

734、本文所用的术语“双载荷”是指抗体药物偶联物中的药物为两种。

735、本文所用的术语“多载荷”是指抗体药物偶联物中的药物为多种。

736、本文所用术语“抗体”指免疫球蛋白（ig）分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即包含特异性结合抗原（与其免疫反应）的抗原结合位点的分子。抗体包括但不限于单克隆抗体、嵌合抗体、dab（结构域抗体）、单链抗体、fab、fab'和f(ab')2片段、fv和fab表达库。

737、术语“抗体”包括可以在生物化学上区分的各种广泛种类的多肽。

738、本发明的抗体、抗原结合片段或衍生物包括但不限于多克隆、单克隆、多特异性、全人源、人源化、灵长类化、嵌合抗体、单链抗体、表位结合片段（例如类fab、类fab'和类f(ab')2）、类单链fvs（scfv）。

739、术语“单克隆抗体”（mab）是指一群这样的抗体分子：其只含有由独特的轻链基因产物和独特的重链基因产物组成的抗体分子中的一种分子种类。具体地，单克隆抗体的互补决定区（cdr）在该群体的所有分子中是相同的。mab含有能够与抗原的特定表位发生免疫反应的抗原结合位点。

740、术语“单链抗体”（scfv）是指由抗体重链可变区（vh）和轻链可变区（vl）通过15～20个氨基酸的接头（linker）连接而成的抗体。接头可以富含甘氨酸以增加柔韧性，以及富含丝氨酸或苏氨酸以增加溶解性，并且可以连接vh的n端和vl的c端，反之亦然。尽管该蛋白质被除去了恒定区和引入了接头，但其保留了原始免疫球蛋白的特异性。scfv分子通常是本领域中已知的，例如在美国专利5,892,019中有相关描述。

741、本领域技术人员将会理解，重链的类别包括gamma、mu、alpha、delta或epsilon（γ、μ、α、δ、ε），其中还有一些亚类（例如γ1-γ4）。该链的性质决定了抗体的“种类”分别为igg、igm、iga、igd或ige。免疫球蛋白亚类（同种型），例如igg1、igg2、igg3、igg4等已被充分表征并且赋予的功能特异性也已知。所有的免疫球蛋白种类都在本发明的保护范围内。在一个或多个实施方式中，免疫球蛋白分子的种类为igg。两条重链和两条轻链通过二硫键以“y”构型连接，其中轻链从“y”口开始并延续通过可变区包围重链。轻链可以分为kappa（κ）或lambda（λ）。每个重链可以与κ或λ轻链结合。一般来说，当由杂交瘤、b细胞或基因工程宿主细胞生产免疫球蛋白时，其轻链和重链通过共价键结合，两条重链的“尾巴”部分通过共价二硫键或非共价键结合。在重链中，氨基酸序列从y构型的叉状末端的n末端延伸至每条链底部的c末端。免疫球蛋白κ轻链可变区为vκ；免疫球蛋白λ轻链可变区为vλ。

742、抗体轻链可变区（vl）和重链可变区（vh）决定了抗原识别和特异性。轻链恒定区（cl）和重链恒定区（ch）赋予重要的生物学性质，如分泌、经胎盘移动、fc受体结合、补体结合等。按照惯例，恒定区的编号随着它们变得更远离抗体的抗原结合位点或氨基末端而增加。n端部分是可变区，c端部分是恒定区；ch3和cl结构域实际上分别包含重链和轻链的羧基端。

743、在天然存在的抗体中，假设抗体在含水环境中呈现其三维构型时，存在于每个抗原结合域中的六个“互补决定区”或“cdr”是形成抗原结合结构域的短的、非连续的与抗原特异性结合的氨基酸序列。抗原结合结构域中被称为“框架”（“fr”）区域的剩余其它氨基酸显示出较小的分子间可变性。框架区大部分采用β-折叠构象，cdr形成与之连接的环状结构，或在某些情况下形成β折叠结构的一部分。因此，框架区通过形成支架从而通过链间非共价相互作用使cdr定位在正确的方位上。具有特定位置的cdr的抗原结合域形成了与抗原上的表位互补的表面，该互补表面促进抗体和其抗原表位的非共价结合。通常在抗体分子中，每条重链和轻链有三个cdr，分别被称为vh cdr1、vh cdr2、vh cdr3、vl cdr1、vl cdr2以及vl cdr3。按照位置顺序，通常重链可变区包含vh fr1、vh cdr1、vh fr2、vh cdr2、vhfr3、vh cdr3以及vh fr4，轻链可变区包含vl fr1、vl cdr1、vl fr2、vl cdr2、vl fr3、vlcdr3以及vl fr4。对于给定的重链或轻链可变区，本领域普通技术人员都可以通过已知方法鉴定出包含cdr和框架区的氨基酸（参见 kabat, e., et al., u.s. department ofhealth and human services, sequences of proteins of immunological interest,（1983）和chothia and lesk, j. mol. biol., 196:901-917（1987））。

744、人源化抗体的框架区及cdr区不必准确对应于亲本序列，例如供体抗体cdr或共有框架可通过至少一个氨基酸残基的取代、插入和/或缺失而突变诱发，使得该位点的cdr或框架残基不对应于供体抗体或共有框架。通常，至少80%、至少85%、更至少90%或至少95%的人源化抗体残基将对应于亲本fr及cdr序列的那些残基。如本文使用的，术语“共有框架”是指共有免疫球蛋白序列中的框架区。如本文使用的，术语“共有免疫球蛋白序列”是指由相关免疫球蛋白序列家族中最频繁出现的氨基酸(或核苷酸)形成的序列(参见例如，winnaker, from genes to clones [从基因到克隆] (verlagsgesellschaft, weinheim,德国1987))。在免疫球蛋白家族中，共有序列中的各位置由该家族中最频繁出现于该位置的氨基酸占据。若两个氨基酸同等频繁地出现，则共有序列中可包括任一个。

745、在本领域中使用和/或接受的术语有两个或多个定义的情况下，除非明确地对立指出，否则本文使用的术语的定义包括所有这些含义。一个具体的例子是使用“互补决定区”（“cdr”）一词来描述在重链和轻链多肽的可变区内发现的非连续的抗原结合位点。这一特定区域在kabat et al., u.s. dept. of health and human services, sequences ofproteins of immunological interest (1983) 和chothia等在j. mol. biol. 196:901-917 (1987)有相关描述，其通过引用全部并入本文。

746、kabat等人还定义了适用于任何抗体的可变区序列的编号系统。本领域普通技术人员可以不依赖于序列本身以外的其他实验数据将该“kabat编号”系统应用到任何可变区序列。“kabat编号”是指由kabat et al., u.s. dept. of health and human services在“sequence of proteins of immunological interest” (1983) 提出的编号系统。抗体还可以用eu或chothia编号系统。

747、本发明的抗体可以来源于任何动物，包括但不限于鱼类、鸟类和哺乳动物。较佳地，抗体是人源、鼠源、驴源、兔源、山羊源、骆驼源、美洲驼源、马源或鸡源抗体。在另一实施方案中，可变区可以是软骨鱼纲（condricthoid）来源（例如来自鲨鱼）。

748、“重链恒定区”包括ch1结构域、铰链（例如上、中和/或下铰链区）结构域、ch2结构域、ch3结构域，或变体或片段中的至少一种。抗体的重链恒定区可以来源于不同的免疫球蛋白分子。例如，抗体的重链恒定区可以包括源自igg1分子的ch1结构域和源自igg3分子的铰链区。在另一实施方案中，重链恒定区可以包括部分源自igg1分子和部分源自igg3分子的铰链区。在另一实施方案中，部分重链可以包括部分源自igg1分子和部分源自igg4分子的嵌合铰链区。

749、“轻链恒定区”包括来自抗体轻链的一部分氨基酸序列。较佳地，轻链恒定区包含恒定κ结构域或恒定λ结构域中的至少一个。“轻链-重链对”是指可通过轻链的cl结构域和重链的ch1结构域之间的二硫键形成二聚体的轻链和重链的集合。

750、“二硫键”指两个硫原子之间形成的共价键。半胱氨酸的硫醇基团可以与第二个硫醇基团形成二硫键或桥接。在大多数天然存在的igg分子中，ch1和cl区通过二硫键连接。

751、“嵌合抗体”指其可变区从第一个物种中获得或衍生，而其恒定区（可以是完整的、部分的或修饰过的）来源于第二个物种的任何抗体。某些实施方案中，可变区来自非人源（例如小鼠或灵长类动物），而恒定区来自人源。

752、本文所用术语“表位”包括任意能够特异性结合免疫球蛋白或其片段或t细胞受体的蛋白决定区。表位决定区通常由分子的化学活性表面基团（如氨基酸或糖侧链）组成且通常有特定的三维结构性质以及特定的电荷性质。

753、如本文所用，术语“特异性结合”或“发生免疫反应”是指在免疫球蛋白分子与其目标抗原的一个或多个抗原决定簇之间发生的非共价相互作用。免疫学结合相互作用的强度或亲和力可以以相互作用的平衡解离常数（kd）表示，其中较小的kd代表较大的亲和力。所选多肽的免疫结合特性可使用本领域熟知方法进行定量。一种此类方法需要测量抗原结合位点/抗原复合物形成和解离的速率，其中那些速率取决于复合物配偶体的浓度、相互作用的亲和力和在两个方向同等影响该速率的几何参数。因此，“结合速率常数”（kon）和“解离速率常数”（koff）两者可通过计算浓度和实际的缔合和解离速率测定（参见malmqvist,m., nature 361:186-87（1993））。koff/kon比率能够消除与亲和力无关的参数，并且等于平衡解离常数kd（参见davies等人（1990）annual rev biochem 59:439-473）。特异性结合可由放射性配体结合测定、表面等离子体共振（spr）、流式细胞术结合测定、或本领域技术人员已知的类似测定所测。

754、术语“编码”应用于多聚核苷酸时，是指被称为“编码”多肽的多聚核苷酸，在其天然状态或当通过本领域技术人员公知的方法操作时，经转录和/或翻译可以产生该多肽和/或其片段。

755、术语“重组”涉及多肽或多聚核苷酸，意指天然不存在的多肽或多聚核苷酸的形式，不受限制的实施例可以通过组合产生通常并不存在的多聚核苷酸或多肽。

756、“氨基酸”是指既含氨基又含羧基的有机化合物，比如α-氨基酸、β-氨基酸，其可直接或以前体的形式由核酸编码。单个氨基酸由三个核苷酸(所谓的密码子或碱基三联体)组成的核酸编码。每一个氨基酸由至少一个密码子编码。相同氨基酸由不同密码子编码称为“遗传密码的简并性”。氨基酸包括天然氨基酸和非天然氨基酸。

757、如本文所用，二十种常规氨基酸及其缩写遵循常规用法。参见immunology-asynthesis（第2版，e. s. golub和d. r. gren编辑，sinauer associates, sunderlandmass. （1991））。二十种常规氨基酸为l-氨基酸，其立体异构体（例如，d-氨基酸）、非天然氨基酸（诸如α-、α-二取代氨基酸）、n-烷基氨基酸、乳酸及其它非常规氨基酸也可为适用于本发明多肽的组分。非常规氨基酸的示例包括：4-羟脯氨酸、γ-羧基谷氨酸盐、ε-n,n,n-三甲基赖氨酸、ε-n-乙酰赖氨酸、o-磷酸丝氨酸、n-乙酰丝氨酸、n-甲酰甲硫氨酸、3-甲基组氨酸、5-羟赖氨酰、σ- n-甲基精氨酸及其它类似的氨基酸和亚氨基酸（例如4-羟脯氨酸）。在本文所用的多肽表示方法中，左手方向为氨基末端方向，并且右手方向为羧基末端方向，与标准用法和惯例一致。常规（或天然）氨基酸包括丙氨酸（三字母代码：ala，一字母代码：a）、精氨酸（arg，r）、天冬酰胺（asn，n）、天冬氨酸（asp，d）、半胱氨酸（cys，c）、谷氨酰胺（gln，q）、谷氨酸（glu，e）、甘氨酸（gly，g）、组氨酸（his，h）、异亮氨酸（ile，i）、亮氨酸（leu，l）、赖氨酸（lys，k）、甲硫氨酸（met，m）、苯丙氨酸（phe，f）、脯氨酸（pro，p）、丝氨酸（ser，s）、苏氨酸（thr，t）、色氨酸（trp，w）、酪氨酸（tyr，y）、缬氨酸（val，v）等。

758、术语“多肽”旨在涵盖单数的“多肽”以及复数的“多肽”，并且是指由通过酰胺键（也称为肽键）线性连接的氨基酸单体形成的分子。术语“多肽”是指两个或更多个氨基酸的任何单条链或多条链，并且不涉及产物的特定长度。因此，“多肽”的定义中包括肽、二肽、三肽、寡肽、“蛋白质”、“氨基酸链”或用于指两个或多个氨基酸链的任何其他术语，并且术语“多肽”可以用来代替上述任何一个术语，或者与上述任何一个术语交替使用。术语“多肽”也意在指多肽表达后修饰的产物，包括但不限于糖基化、乙酰化、磷酸化、酰胺化、通过已知的保护/封闭基团衍生化、蛋白水解切割或非天然发生的氨基酸修饰。多肽可以源自天然生物来源或通过重组技术产生，但其不必从指定的核酸序列翻译所得，它可能以包括化学合成的任何方式产生。

759、当应用于多肽时，术语“基本上相同”是指两个肽序列在诸如通过gap或bestfit程序使用默认空位权重进行最佳比对时，共享至少80％序列同一性，优选至少90％序列同一性，更优选至少95％序列同一性，并最优选至少99％序列同一性。

760、多聚核苷酸是由四个碱基的特定序列组成：腺嘌呤（a）、胞嘧啶（c）、鸟嘌呤（g）、胸腺嘧啶（t），或当多聚核苷酸是rna时胸腺嘧啶换为尿嘧啶（u）。“多聚核苷酸序列”可以以多聚核苷酸分子的字母表示。该字母表示可以被输入到具有中央处理单元的计算机中的数据库中，并用于生物信息学应用，例如用于功能基因组学和同源性搜索。

761、术语“多核苷酸”、“多聚核苷酸”和“寡核苷酸”可互换使用，是指任何长度的核苷酸的聚合形式，无论是脱氧核糖核苷酸还是核糖核苷酸或其类似物。多聚核苷酸可以具有任何三维结构并且可以执行已知或未知的任何功能。以下是不受限制的多聚核苷酸的实施例：基因或基因片段（例如探针、引物、est或sage标签）、外显子、内含子、信使rna（mrna）、转运rna、核糖体rna、核糖酶、cdna、dsrna、sirna、mirna、重组多聚核苷酸、分支的多聚核苷酸、质粒、载体、dna、rna、核酸探针和引物。多聚核苷酸可以包含修饰的核苷酸，例如甲基化的核苷酸和核苷酸类似物。如果存在该修饰，则对核苷酸的结构修饰可以在组装多聚核苷酸之前或之后进行。核苷酸的序列可以被非核苷酸组分中断。聚合后可以进一步修饰多聚核苷酸，例如通过与标记组分缀合。这个术语也指双链和单链分子。除另有说明或要求外，本发明的任何多聚核苷酸的实施例包括双链形式和已知或预测构成双链形式的两种可互补单链形式中的每一种。

762、多聚核苷酸或多聚核苷酸序列（或多肽或抗体序列）与另一序列有具有一定百分比（例如90%、95%、98%或者99%）的“同一性或序列同一性”是指当序列比对时，所比较的两个序列中该百分比的碱基（或氨基酸）相同。可以使用目测或本领域已知的软件程序来确定该比对和同一性百分比或序列同一性，比如ausubel et al. eds.（2007）在currentprotocols in molecular biology中所述的软件程序。优选使用默认参数进行比对。其中一种比对程序是使用默认参数的blast，例如blastn和blastp，两者使用下列默认参数：geneticcode=standard；filter=none；strand=both；cutoff=60；expect=10；matrix=blosum62；descriptions=50sequences；sortby=highscore；databases=non-redundant；genbank+embl+ddbj+pdb+genbankcdstranslations+swi ssprotein+spupdate+pir。生物学上等同的多聚核苷酸是具有上述指定百分比的同一性并编码具有相同或相似生物学活性的多肽的多聚核苷酸。

763、抗体或免疫球蛋白分子的氨基酸序列的微小变化都涵盖在本发明之内，条件是氨基酸序列的同一性保持至少90％，如至少92％、95％、98％或99％。在一些实施方案中，变化为保守氨基酸取代。保守氨基酸取代是在其侧链中相关的氨基酸家族内发生的取代。基因编码的氨基酸大致分以下类：（1）酸性氨基酸为天冬氨酸盐、谷氨酸盐；（2）碱性氨基酸为赖氨酸、精氨酸、组氨酸；（3）非极性氨基酸为丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸）；以及（4）无电荷的极性氨基酸为甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸。其它家族的氨基酸包括（i）脂肪族-羟基家族的丝氨酸和苏氨酸；（ii）含酰胺家族的天冬酰胺和谷氨酰胺；（iii）脂肪族家族的丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸；以及（iv）芳族家族的苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸。在一些实施方案中，保守氨基酸取代组为：缬氨酸-亮氨酸-异亮氨酸、苯丙氨酸-酪氨酸、赖氨酸-精氨酸、丙氨酸-缬氨酸、谷氨酸-天冬氨酸、以及天冬酰胺-谷氨酰胺。例如，可以合理地预测用异亮氨酸或缬氨酸单独的置换亮氨酸，用谷氨酸盐置换天冬氨酸盐，用丝氨酸置换苏氨酸，或用一个结构相关的氨基酸类似的置换一个氨基酸，且对所得分子的结合或特性不会有重要影响，特别是该置换不涉及结合位点内的氨基酸。氨基酸改变是否产生功能性肽可以容易地通过测定多肽衍生物的比活性来确定。所述测定在本文进行了详细描述。抗体或免疫球蛋白分子的片段或类似物可由本领域普通技术人员容易地制备。

764、在一些实施方案中，氨基酸取代具有如下效果：（1）降低对蛋白水解作用的敏感性，（2）降低对氧化作用的敏感性，（3）改变用于形成蛋白复合物的结合亲和力，（4）改变结合亲和力，和（5）赋予或改进此类类似物的其它物理化学或功能特性。类似物可包括序列不同于天然存在的肽序列的各种突变蛋白。例如，可在天然存在的序列（优选在形成分子间接触的结构域之外的多肽部分中）中进行单个或多个氨基酸取代（优选保守氨基酸取代）。保守氨基酸取代不应当显著改变亲本序列的结构特性（例如，置换的氨基酸不应当趋于破坏亲本序列中存在的螺旋结构，或破坏表征亲本序列的其它类型二级结构）。

765、在一些实施方案中，基于半胱氨酸的偶联通过甲基磺酰基嘧啶与硫醇通过亲核芳香取代机理进行反应。在一些实施方案中，基于半胱氨酸的偶联为定点偶联。在一些实施方案中，基于半胱氨酸的偶联为非定点偶联。

766、在一些实施方案中，糖基定点偶联为利用igg型抗体fc端的每个重链ch2结构域n297位置存在着保守的糖基化位点的糖基定点偶联。

767、例如，首先通过糖苷内切酶 (如endo s、endo s2) 或重组bgaa酶（半乳糖苷酶外切酶）酶切抗体n297位置的糖，再由糖基转移酶(如beta-1,4-galactosyltransferase)引入叠氮基，最后利用叠氮与环辛炔反应形成稳定的adc。比如描述于wo2014065661a1的方法。

768、vl、vh的保守氨基酸取代的氨基酸数目可以为约1个、约2个、约3个、约4个、约5个、约6个、约8个、约9个、约10个、约11个、约13个、约14个、约15个保守氨基酸取代，或这些数值中的任何两个值之间的范围（包括端值）或其中任何值。重链恒定区、轻链恒定区、重链或轻链的保守氨基酸取代的氨基酸数目可以为约1个、约2个、约3个、约4个、约5个、约6个、约8个、约9个、约10个、约11个、约13个、约14个、约15个、约18个、约19个、约22个、约24个、约25个、约29个、约31个、约35个、约38个、约41个、约45个保守氨基酸取代，或这些数值中的任何两个值之间的范围（包括端值）或其中任何值。

769、本文所用术语“试剂”表示化学化合物、化学化合物混合物、生物大分子或由生物材料制得的提取物。

770、如本文所用，术语“标记”或“经标记的”是指掺入可检测标记，例如，通过掺入放射性标记的氨基酸，或者附着于可由标记的亲和素（例如，含有荧光标记或可由光学方法或量热法检测的酶活性的链霉亲和素）检测的生物素基部分的多肽。在某些情况下，标记物或标记也可为治疗性的。标记多肽和糖蛋白的各种方法是本领域已知的并且可以使用。用于多肽的标记物的示例包括但不限于以下项：放射性同位素或放射性核素（例如，3h、14c、15n、35s、90y、99tc、111in、125i、131i），荧光标记物（例如，fitc、罗丹明、镧系磷光体），酶标记物（例如，辣根过氧化酶、β-半乳糖苷酶、荧光素酶、碱性磷酸酶），化学发光标记，生物素酰基，被二级报告基因识别的预定多肽表位（例如，亮氨酸拉链对序列、二级抗体结合位点、金属结合结构域、表位标签）。在一些实施方案中，标记通过各种长度的间隔臂连接以减小可能的空间位阻。

771、术语“药剂”或“药物”是指适当施用于患者时能够诱导期望的治疗效果的化合物或组合物。

772、“约”指相关技术领域技术人员容易知道的相应数值的常规误差范围。在一些实施方式中，本文中提到“约”指所描述的数值以及其±10%、±5%或±1%的范围。

773、“ec50”即半最大效应浓度（concentration for 50% of maximal effect, ec50）是指能引起50%最大效应的浓度。

774、“ic50”表示50%抑制浓度，即对指定的生物过程抑制一半时所需的药物或者抑制剂的浓度。

775、“治疗”是指治疗性治疗和预防性或防治性措施，其目的是预防、减缓、改善或停止不良的生理改变或紊乱，例如疾病的进程，包括但不限于以下无论是可检测还是不可检测的结果，症状的缓解、疾病程度的减小、疾病状态的稳定（即不恶化）、疾病进展的延迟或减缓、疾病状态的改善、缓和、减轻或消失（无论是部分还是全部）、延长与不接受治疗时预期的生存期限等。需要治疗的患者包括已经患有病症或紊乱的患者，容易患有病症或紊乱的患者，或者需要预防该病症或紊乱的患者，可以或预期从施用本发明的抗体或药物组合物用于检测、诊断过程和/或治疗中受益的患者。

776、术语“癌症”意指或意在描述哺乳动物的生理状态，其典型特征是细胞生长失控。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤或白血病。此类癌症的更具体实例包括但不限于大肠癌、肺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、腹膜癌、输卵管癌、胰腺癌、甲状腺癌、头颈鳞形细胞癌、鼻咽癌、喉癌、肺腺癌、肺鳞癌、肝癌、肝细胞癌、胃肠道癌、成胶质细胞瘤、乳腺癌、脑癌、肾癌、肾细胞癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、外阴癌、睾丸癌、鳞状细胞癌、小细胞肺癌、子宫颈癌、膀胱癌、视网膜母细胞瘤、神经胶母细胞瘤、间皮瘤、口腔上皮样癌、绒毛膜癌和头颈癌。

777、术语“过表达”或“过表达的”可互换地指一种基因，与正常细胞相比，其通常在某些细胞，如癌细胞中以可检测到的更高水平的转录或翻译。过表达可以是蛋白质或rna的过表达(由于增加的转录，转录后加工，翻译，翻译后加工，改变的稳定性和改变的蛋白质降解)，以及蛋白质运输模式改变导致的局部过表达(核定位增加)和增强的功能活性，例如，如增加底物的酶水解。过表达可以是比正常细胞或对照细胞表达量多1%、5%、10%、20%、30%、50%、60%、70%、80%、90%或更多。

778、如本文所用，术语“给予”、“给药”和“施用”可互换使用，意指递送物质（例如，adc）以实现治疗目的。给予方式可以是肠胃外、肠内和局部。肠胃外给予通常是通过注射，包括但不限于静脉、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、以及胸骨内注射和输注。

779、如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指药物，例如抗体或adc的量，该量足以降低或改善病症(例如癌症)或其一种或多种症状的严重程度和/或持续时间；预防病症进展；引起病症消退；预防与病症相关的一种或多种症状复发、发展、发作或进展；检测病症；或增强或改善另一疗法(例如预防剂或治疗剂)的预防或治疗效果的量。例如，抗体的有效量可以抑制肿瘤生长(例如，抑制肿瘤体积的增加)；减少肿瘤生长(例如，减小肿瘤体积)；减少癌细胞的数量；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。例如，有效量可以改善无病生存(dfs)、改善总体存活(os)或降低复发的可能性。

780、术语“患者”和“受试者”可互换使用，是指需要诊断、预后或治疗的任何哺乳动物，包括但不限于人类、狗、猫、豚鼠、兔子、大鼠、小鼠、马、牛等。

781、如本文所用，术语“有需要”是指已将患者鉴定为需要特定方法或治疗。在一些实施例中，可以通过任何诊断方式进行识别。在本文描述的任何方法和治疗中，患者可能需要。

782、本文所用术语“治疗肿瘤的药物”是指具有抑制肿瘤在人体中发展或累进的功能特性的试剂，尤其是恶性（癌性）病变，诸如癌、肉瘤、淋巴瘤或白血病。抑制转移在很多情况下是抗肿瘤药的特性。

783、术语“抗体药物偶联物”或“adc”是指与一个或多个化学药物连接的结合蛋白(如抗体或抗原结合片段)，其可以任选地为治疗剂或细胞毒性剂。在优选的实施例中，adc包括抗体，药物(例如细胞毒性药物)和能够使药物与抗体附接或偶联的接头。可包含在adc中的药物的非限制性实例是有丝分裂抑制剂、抗肿瘤抗生素、免疫调节剂、用于基因治疗的载体、烷化剂、抗血管生成剂、抗代谢物、含硼剂、化学保护剂、激素、抗激素剂、皮质类固醇、光活性治疗剂、寡核苷酸、放射性核素剂、拓扑异构酶抑制剂、dna损伤应答（ddr）抑制剂、ras抑制剂、激酶抑制剂(例如，tec-家族激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)和放射增敏剂。

784、术语“抗体药物偶联物”和“adc”可互换使用，其中抗体与一种或多种药物偶联。

785、术语“药物抗体偶联比”或“dar”是指adc的与抗体附接的药物（例如，依喜替康、dxd、atr抑制剂、parp抑制剂、mek抑制剂、ras抑制剂等）的数量。adc的dar可以在1到12的范围内，但是取决于抗体上的连接位点的数量，更高的载荷（例如20）也是可能的。提及载荷到单个抗体上的药物的数量时，或可替代地，提及一组adc的平均或均值dar时，可以使用术语dar。在一些实施方式中，其值选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。当考虑小分子药物的平均结合个数时，即抗体的药物平均结合数，或称为平均药物抗体偶联比，其值选自约0至约12，约0至约10，或约2至约10，或约2至约8，或约4，或约6，或约8，或约10，或约12。dar值在本文可用p或v表示。adc的dar值可利用紫外可见吸收光谱法（uv-vis）、高效液相色谱-疏水色谱（hplc-hic）、高效液相色谱-反相色谱（rp-hplc）、液相色谱质谱联用（lc-ms）等测定。这些技术在ouyang, j. methods mol biol, 2013, 1045: p. 275-83中有记载。

786、“chk抑制剂”或“chki”即检查点激酶抑制剂（checkpoint kinase inhibitors），其属于丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。检查点激酶是细胞周期和dna损伤反应通路的关键调控因子，已鉴定出两种亚型：chk1和chk2。在一些实施方案中，chk抑制剂为chk1抑制剂（chk1i）。在一些实施方案中，chk抑制剂为chk2抑制剂（chk2i）。

787、细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase，cdk)是催化丝氨酸/苏氨酸磷酸化的蛋白激酶家族，目前已经发现21种不同的cdk，根据具体功能差异可分为两类：一类为调控细胞周期相关的cdk，包括cdk1、2、4、6和7，另一类为调控rna转录相关的cdk，包括cdk7、8、9、11、12和13。“cdk抑制剂”或“cdki”即细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，可阻断cdk激酶的活性，导致细胞周期停滞和/或细胞凋亡。在一些实施方案中，cdk抑制剂为cdk12抑制剂（cdk12i）。

788、各种取代基如下定义。在一些情况下，取代基（例如，烷基、烯基、炔基、烷氧基、氨基烷氧基、氨基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基、杂环基、杂环氨基、和芳基）中碳原子的数量由前缀“cx-cy”或“cx-y”指示，其中x是碳原子的最小值并且y是碳原子的最大值。因此，例如，“c1-c6烷基”是指含有从1至6个碳原子的烷基。如果取代基被描述为“被……取代的”，则碳或氮上的至少一个氢原子被非氢基团取代。例如，被取代的烷基取代基是烷基取代基，其中烷基上的至少一个氢原子被非氢基团取代。用于说明，单氟烷基是被一个氟基取代的烷基，并且二氟烷基是被两个氟基取代的烷基。应该认识到，如果在取代基上存在一个以上的取代，则每个取代可以是相同的或不同的(除非另有说明)。如果取代基被描述为“任选被……取代”，则取代基可以是(1)未被取代的或(2)被取代的。可能的取代基包括但不限于羟基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c1-c6氨基烷氧基、卤素、硝基、氰基、巯基、烷硫基、氨基、c1-c6氨基烷基、c1-c6氨基烷基氨基、连接至杂环的c1-c6烷基、连接至杂环的c1-c6烷基氨基、杂环基、氨基取代的杂环基、杂环氨基、氨基甲酰基、吗啉-1-基、哌啶-1-基、-(ch2)q-ch3、-(chrn)q-ch3、c3-c8碳环基、-o-(ch2)q-ch3、亚芳基-ch3、-(ch2)q-亚芳基-ch3、-亚芳基-(ch2)q-ch3、-(ch2)q-(c3-c8碳环基)-ch3、-(c3-c8碳环基)-(ch2)q-ch3、c3-c8杂环基、-(ch2)q-(c3-c8杂环基)-ch3、-(c3-c8杂环基)-(ch2)q-ch3、-(ch2)qc(o)nrn(ch2)q-ch3、-(ch2ch2o)q-ch3、-(ch2ch2o)q-ch2-ch3、-(ch2)qc(o)nrn(ch2ch2o)q-ch3、-(ch2)qc(o)nrn(ch2ch2o)q-ch2-ch3、-(ch2ch2o)qc(o)nrn(ch2ch2o)q-ch3、-(ch2ch2o)qc(o)nrn(ch2ch2o)q-ch2-ch3、或-(ch2ch2o)qc(o)nrn(ch2)q-ch3；其中各rn独立为h、c1-c6烷基、c3-c8碳环基、苯基或苄基；并且各q独立为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

789、“烷基”指饱和脂肪族烃基基团，该术语包括直链和支链烃基。例如，c1-c20烷基，如c1-c6烷基。c1-c20烷基指具有1至20个碳原子的烷基，例如具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子、10个碳原子、11个碳原子、12个碳原子、13个碳原子、14个碳原子、15个碳原子、16个碳原子、17个碳原子、18个碳原子、19个碳原子或20个碳原子的烷基。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基等。所述烷基可以是非取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基包括但不限于烷基、烷氧基、氰基、羟基、羰基、羧基、芳基、杂芳基、胺基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、膦酰基等。

790、“烷氧基”是指烷基中至少1个碳原子被氧原子取代所形成的基团。非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。所述的烷基定义与本文所述的“烷基”定义相同。

791、“烯基”是指含有1至10个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个)碳-碳双键，由2至20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个)碳原子的烯基，更优选2至8个碳原子的烯基，进一步优选2至6个碳原子的烯基。非限制性实例包括乙烯基、丙烯-2-基、丁烯-2-基、戊烯-2-基、戊烯-4-基、己烯-2-基、己烯-3基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、辛烯-3-基、壬烯-3-基、癸烯-4-基和十一烯-3-基。所述的烯基可以是非取代的或被1个或者多个取代基所取代。

792、“炔基”是指含有1至10个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个)碳-碳叁键，由2至20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子的炔基，更优选2至8个碳原子的炔基，进一步优选2至6个碳原子的炔基。非限制性实例包括乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基、3,3-二甲基丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、己炔-1-基、1-庚炔-1-基、庚炔-3-基、庚炔-4-基、辛炔-3-基、壬炔-3-基、癸炔-4-基、十一炔-3-基、十二炔-4-基。所述的炔基可以是非取代的或被一个或多个取代基所取代。

793、“碳环基”是指仅仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳香族的单环或多环的烃自由基，其可包括稠合或桥接环系统，具有3至15个碳原子，例如具有3至10个（例如3、4、5、6、7、8、9或10个）碳原子，并且其是饱和的或不饱和的并且通过单键与分子的剩余部分连接。单环自由基包括，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环自由基包括，例如金刚烷基、降冰片基、十氢萘基等。“碳环基”可以为稠环，桥环或者螺环。当在说明书中具体说明时，碳环基可被独立地选自下列中的一种或多种取代基任选取代：烷基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、氧代、芳基、芳烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基。

794、“芳基”指具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或全碳稠合环，通常具有5-14个碳原子，例如，6个、10个、12个、14个碳原子。芳基可以是非取代的，或被一个或多个取代基所取代，所述取代基包括但不限于烷基、烷氧基、氰基、羟基、羧基、芳基、芳烷基、胺基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、膦酰基。非取代的芳基实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。

795、“杂芳基”是指芳香环，其可以是5至8元(例如5、6、7、8元)的单环、8至12元(例如8、9、10、11、12元)双环或者12至15元(例如12、13、14、15元)三环体系，且包含1至6个(例如1、2、3、4、5、6个)选自n、o或s的杂原子，优选5至8元杂芳基，杂芳基的环中选择性取代的1至4个(例如1、2、3、4个)n、s可被氧化成各种氧化态。杂芳基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂芳基可以是稠环，桥环或者螺环，非限制性实例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基。杂芳基可以是非取代的或被1个或多个取代基所取代。

796、“环烷基”是指饱和的环烃基，其环可以为3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至20元(例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20元)多环体系，环碳原子优选3至10个碳原子，进一步优选3至8个碳原子。“环烷基”非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、1,5-环辛二烯基、1,4-环己二烯基和环庚三烯基等。当环烷基被取代时，可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。

797、“杂环烷基”是指饱和非芳香环基，其可以是3至8元(例如3、4、5、6、7、8元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，且包含1、2或3个选自n、o或s的杂原子，例如3至8元杂环烷基。“杂环烷基”的环中的1、2或3个n、s可被氧化成各种氧化态；“杂环烷基”可以在杂原子或者碳原子上与分子其他部分连接；“杂环烷基”可以为桥环或者螺环。“杂环烷基”非限制性实例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。杂环烷基可以是非取代的或被1个或多个取代基所取代。

798、“杂环基”是指稳定的3元至18元芳香性或非芳香性环取代基，其由2至8个（例如2、3、4、5、6、7或8个）碳原子和选自氮、氧和硫中的1至6个（1、2、3、4、5或6个）杂原子组成。除非在说明书中另外具体说明，杂环基可以是单环、双环、三环或四环环系统，其可以包括稠合或桥接环系统；且杂环基中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子任选地被季铵化；且杂环基可以部分或完全饱和。此类杂环基的实例包括但不限于，二氧戊环基、二噁英基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、哌咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、1,2,4-亚噻二唑-5(4

h)-基、四氢呋喃基、三氧杂环己基、三噻烷基、三嗪烷基(triazinanyl)、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。当在说明书中具体说明时，杂环基可以被选自下列中的一个或多个取代基任选取代：烷基、烯基、卤素、卤代烷基、氰基、氧代、硫代(thioxo)、硝基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基。

799、“卤素”是指氟（f）、氯（cl）、溴（br）或碘（i）。

800、“氨基”是指-nh2。

801、“氰基”是指-cn。

802、“硝基”是指-no2。

803、“羟基”是指-oh。

804、“羧基”是指-cooh。

805、“巯基”是指-sh。

806、“羰基”是指c=o。

807、当本文所述的“烷基”、“烷氧基”、“烯基”、“炔基”、“芳基”、“杂芳基”、“碳环基”、“碳环”、“杂环”、“环烷基”、“杂环烷基”或者“杂环基”被取代时，可以被1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10个独立选自f、cl、br、i、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、c1-6烷基氨基、=o、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、-nrq4rq5、=nrq6、-c(=o)oc1-6烷基、-oc(=o)c1-6烷基、-c(=o)nrq4rq5、c3-8环烷基、c3-8杂环烷基、c6-10芳基、c5-10杂芳基、-c(=o)oc6-10芳基、-oc(=o)c6-10芳基、-oc(=o)c5-10杂芳基、-c(=o)oc5-10杂芳基、-oc(=o)c3-8杂环烷基、-c(=o)oc3-8杂环烷基、-oc(=o)c3-8环烷基、-c(=o)oc3-8环烷基、-nhc(=o)c3-8杂环烷基、-nhc(=o)c6-10芳基、-nhc(=o)c5-10杂芳基、-nhc(=o)c3-8环烷基、-nhc(=o)c3-8杂环烷基、-nhc(=o)c2-6烯基或者-nhc(=o)c2-6炔基的取代基所取代，且其中所述的取代基c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、c3-8杂环烷基、c6-10芳基、c5-10杂芳基、-nhc(=o)c6-10芳基、-nhc(=o)c5-10杂芳基、-nhc(=o)c3-8杂环烷基或者-nhc(=o)c3-8环烷基任选进一步被1至3个选自oh、f、cl、br、i、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-nrq4rq5或者=o的取代基所取代；rq1选自c1-6烷基、c1-6烷氧基或者c6-10芳基；rq2、rq3选自h或者c1-6烷基；其中，rq4、rq5选自h、c1-6烷基、-nh(c=nrq1)nrq2rq3、-s(=o)2nrq2rq3、-c(=o)rq1或者-c(=o)nrq2rq3，其中所述的c1-6烷基任选进一步被1个或者多个选自oh、f、cl、br、i、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c6-10芳基、c5-10杂芳基、c3-8环烷基或者c3-8杂环烷基的取代基所取代；或者rq4与rq5及n原子形成一个3至8元杂环，所述杂环可以含有1个或者多个选自n、o或者s的杂原子。

808、“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。药学上可接受的盐包括抗体药物偶联物与该技术领域众所周知的各种各样的有机和无机抗衡离子产生的药学上可接受的盐，仅仅示例性盐包括，当分子含有酸性官能团时，有机或无机盐如钠盐﹑钾盐﹑钙盐﹑镁盐﹑铵盐﹑异丙胺﹑三甲胺﹑二乙胺基﹑三乙胺﹑三丙胺、乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基、哌啶、多胺树脂及四烷基铵盐等；以及当分子含有碱性官能团时，有机或无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、醋酸盐、马来酸盐和草酸盐。酸的其它非限制例子包括硫酸、硝酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸水杨酸等。溶剂合物包括水合物。

809、“药物组合物”是指一种或多种化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。

810、“药学上可接受的载体”是指不会对生物体产生明显刺激或毒性且不会消除所给予活性成分的生物活性和特性的材料，即，可以与活性成分一起施用于患者的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。这类药物载体可以是无菌液体，如水和油，包括石油、动植物或合成来源的油，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当药物组合物静脉内给药时，水是优选的载体。盐水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液也可用作液体载体，特别是用于注射溶液。“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。这些组合物可以采取溶液、悬液、乳剂、片剂、丸剂、胶囊、散剂、缓释制剂等形式。该组合物可以用传统的粘合剂和载体如甘油三酯配制成栓剂。口服制剂可以包括标准载体，例如药物等级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。合适的药物载体的实例在e. w. martin的remington's pharmaceutical sciences中有描述，在此通过引用并入本技术。此类组合物将含有临床有效剂量的抗体或抗原结合片段，优选以纯化后的形式，连同合适数量的载体，以提供适合于患者的给药形式。该制剂应该适用于给药模式。亲本制剂可以封装在安瓿瓶、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中。

811、“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体（也称为几何异构体或e-z异构体）、对映异构体和构象异构体。

812、“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。

813、有益效果

814、本发明的单偶联/双偶联抗体药物偶联物具有靶向递送的优势，可以增强疗效，降低耐药性。

815、本发明的双偶联抗体药物偶联物中两种不同的载荷可以协同作用，以不同的方式破坏癌细胞的存活和增殖，从而产生比单独使用任何一种载荷更强的抗肿瘤效果。

816、本发明的双偶联抗体药物偶联物可以通过降低每种载荷的剂量来进一步优化治疗指数，从而减少潜在的副作用。

817、本发明的双偶联抗体药物偶联物通过组合不同的载荷，以靶向癌细胞的特定弱点，或增强免疫系统激活等特定效应。