苯并咪唑类化合物在抑制质粒接合转移中的应用

本发明涉及医药，特别涉及一种苯并咪唑类化合物在抑制质粒接合转移中的应用。

背景技术：

1、自20世纪40年代抗生素问世以来，细菌感染的防治水平迎来突破性发展，挽救了无数生命。然而，随着抗生素的广泛使用和细菌的持续进化，细菌耐药性已成为21世纪最严峻的公共卫生挑战之一。细菌耐药性的快速传播与水平基因转移密切相关，其允许细菌在同种甚至不同菌种之间直接交换遗传物质，主要包括转化、转导、接合以及近年来发现的非经典机制。在水平基因转移的多种途径中，质粒介导的接合转移是临床与环境中最主要、效率最高的方式。然而，非抗生素类药物对质粒接合转移的抑制作用的研究还不够完善。

2、苯并咪唑是一类由苯环与咪唑环稠合而成的含氮杂环芳香化合物，其独特的双环体系赋予了该类化合物广泛的生物活性。基于这一核心结构，目前已开发出多种临床和农业用途的代表性药物。在抗寄生虫领域，阿苯达唑、芬苯达唑、甲苯咪唑和奥芬达唑等是高效广谱的驱虫药物，通过结合微管蛋白β亚基，抑制微管聚合，从而破坏寄生虫细胞骨架和能量代谢；在消化系统疾病治疗中，奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑等质子泵抑制剂作为苯并咪唑衍生物，通过共价结合胃h+，k+-atp酶不可逆抑制胃酸分泌；在农业方面，多菌灵和噻菌灵等苯并咪唑类杀菌剂被广泛用于防治多种植物真菌病害。苯并咪唑由苯环与咪唑环在4,5位稠合而成，分子式为c7h6n2。化学式如下所示：

3、

4、苯并咪唑类化合物具备优势母核结构，具有易获取、低毒等优点，但目前尚无作为质粒接合转移抑制剂候选物方面的研究。

技术实现思路

1、本发明的第一个目的是提供苯并咪唑类化合物在制备抑制质粒接合转移的药物中的应用。

2、本发明的第二个目的是提供一种抑制体外质粒接合转移的方法。

3、本发明的最后一个目的是提供一种抑制体外质粒接合转移的方法在制备防控耐药基因从环境中传播的药物中的应用。

4、技术方案：为了解决上述技术问题，本发明提供了苯并咪唑类化合物在制备抑制质粒接合转移的药物中的应用，所述苯并咪唑类化合物结构通式如下：

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6、其中，所述苯并咪唑类化合物包括奥苯达唑、芬苯达唑、多菌灵、2-胍啶苯并咪唑、苯并咪唑、泮托拉唑或噻菌灵。

7、其中，所述质粒接合转移为细菌间的质粒转移，作为优选，所述细菌为革兰阴性菌。

8、其中，所述质粒包括tet(x4)质粒、rp4-7质粒或blandm-5质粒。

9、其中，所述质粒接合转移中的供体菌包括同种属或不同种属的细菌，作为优选，所述同种属包括大肠杆菌，所述不同种属包括肺炎克雷伯菌。

10、其中，所述苯并咪唑类化合物的使用浓度为0.1 μg/ml~640 μg/ml。

11、本发明还提供了一种抑制体外质粒接合转移的方法，包括以下步骤：将有效使用浓度的苯并咪唑类化合物与细菌接触使其抑制所述细菌间的质粒接合转移。

12、其中，所述苯并咪唑类化合物包括奥苯达唑，奥苯达唑的使用浓度为0.1 μg/ml~1μg/ml。

13、其中，所述细菌包括携带rp4-7质粒的耐药菌e. coli dh5α、携带blandm-5质粒的耐药菌k. pneumoniae c12或e. coli l65，或携带tet(x4)质粒的耐药菌e. coli rs3-1或e.coli rf2-1。

14、本 技术实现要素： 还提供了一种抑制体外质粒接合转移的方法在制备防控耐药基因从环境中传播的药物中的应用。

15、有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下突出的显著优点：本发明首次公开了苯并咪唑类化合物在抑制质粒接合转移中的效果。具体表现为，苯并咪唑类化合物奥苯达唑能有效抑制工程质粒（rp4-7）和两种临床质粒（blandm-5和tet(x4)）的接合转移，其中，0.1μg/ml~1 μg/ml的低剂量奥苯达唑能够对含有不同耐药菌包括大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的质粒接合转移均有抑制作用。面对日趋严峻的耐药问题，该发明为新型防控策略开发提供了新方向，也为阻遏耐药基因传播提供了可行方案。

1.苯并咪唑类化合物在制备抑制质粒接合转移的药物中的应用，所述苯并咪唑类化合物结构通式如下：

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述苯并咪唑类化合物包括奥苯达唑、芬苯达唑、多菌灵、2-胍啶苯并咪唑、苯并咪唑、泮托拉唑或噻菌灵中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述质粒接合转移为细菌间的质粒转移，作为优选，所述细菌为革兰阴性菌。

4.根据权利要求1或3所述的应用，其特征在于，所述质粒包括tet(x4)质粒、rp4-7质粒或blandm-5质粒。

5.根据权利要求1或3所述的应用，其特征在于，所述质粒接合转移中的供体菌包括同种属或不同种属的细菌，作为优选，所述同种属包括大肠杆菌，所述不同种属包括肺炎克雷伯菌。

6.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述苯并咪唑类化合物的使用浓度为0.1 μg/ml~640 μg/ml。

7.一种抑制体外质粒接合转移的方法，其特征在于，包括以下步骤：将有效使用浓度的苯并咪唑类化合物与细菌接触使其抑制所述细菌间的质粒接合转移。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述苯并咪唑类化合物包括奥苯达唑，奥苯达唑的使用浓度为0.1 μg/ml~1 μg/ml。

9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述细菌包括携带rp4-7质粒的耐药菌e.coli dh5α、携带blandm-5质粒的耐药菌k. pneumoniae c12或e. coli l65，或携带tet(x4)质粒的耐药菌e. coli rs3-1或e. coli rf2-1。

10.一种权利要求7所述的方法在制备防控耐药基因从环境中传播的药物中的应用。