放射性元素标记的产品及其应用的制作方法

本发明属于放射性药物领域，涉及一种可以快速标记卤族放射性元素的产品及其医药用途。

背景技术：

1、放射性药物利用放射性核素或其标记化合物实现对疾病的诊断和治疗，是肿瘤精准诊疗的新手段，未来有望成为肿瘤治疗的主要方向之一。这种新技术的诞生，推动了放射性药物的创新研究，将促进越来越多的放射性药物走进诊疗一线，对疑难杂症患者实施精准诊疗。在过去的几十年里新的诊断/预后工具尤其是影像学检查，在临床实践中被引入，以便更好的支持癌症患者的诊疗。此外，lu177氧奥曲肽、lu177特昔维匹肽等一系列药物的获批上市，激发了放射性药物的研发热潮。这两个上市的放射性偶联药物所用的核素均为β核素，而α核素相较于β核素在肿瘤治疗中理论上具有更强大的杀伤作用和安全性。这是由于α核素杀伤肿瘤的能量超过β核素100倍，并且α核素的射程更短，对癌旁正常组织的影响更小，从而更安全，尤其对小型肿瘤和微转移肿瘤。

2、目前进入临床阶段的α核素有金属核素212pb，225ac；卤族元素211at。其中pb和ac这两种金属核素均通过非共价键与相应的配体螯合，且其衰变路径较为复杂，衰变过程中会出现α核素反冲导致的放射性元素逃逸的情况。211at作为一种卤族元素，在放射性偶联药物中是以共价键的形式连接。在生产路径方面，利用α束流回旋加速器，通过209bi(α,2n)211at核反应生产砹(211at)，靶材是廉价天然的金属209bi，可实现以合理的高产率批量生产。在分离纯化方面，通过干馏或湿化学的方法从辐照靶材中分离出211at，该方法在商业量产上具有可持续性。且211at的衰变过程非常简单，每次衰变只产生一个α离子，211at具有优良的衰变特性。211at作为一种α射线释放核素，其半衰期只有7.2小时，因此以211at 为标记核素的药物作用时间短，可以在门诊治疗。另外，由于是短寿命核素，具有副作用迁延的风险更小的优点，作为新型抗癌药，其有效性备受期待。但是较短的半衰期是把双刃剑，在诸多优势的背后，也对linker的标记效率，标记时间和稳定性有着苛刻的要求。

3、因此，可以快速标记卤族放射性元素的linker需要继续研究。

技术实现思路

1、放射性卤素在标记时往往需要对一些敏感基团进行保护。本发明公开了一系列用于放射性卤素标记的双功能基团linker，该类linker在卤素标记过程中无需保护和脱保护反应，大大缩短了标记反应时间，提高了标记效率，这对一些半衰期较短的放射性卤素，尤其是211at有着极大的优势，且linker的芳香基团上引入给电子基团或者peg链，这些基团增加了211at标记后的稳定性，减少放射性卤素在体内的脱卤效应。

2、为此，在本发明的一方面，本发明提供了连接子放射性卤素偶联物，其包含连接子和放射性卤素，所述连接子和所述放射性卤素共价连接，所述连接子包含式i所示的结构或其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体或立体异构体，

3、

4、式i

5、其中：

6、ra选自氢、氰基、硝基、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、ra-la-；

7、la选自-(ch2)m1-、-o-、-s-、-nh-；

8、ra选自胍基、质子化胍基、；

9、m1为选自1-5的整数；

10、m2为选自1-20的整数；

11、l1选自羰基、-(ch2)n1-c(=o)-、-l11-l12-；

12、l11选自羰基、-(ch2)n1-c(=o)-；

13、l12为氨基酸残基、由2-10个氨基酸残基形成的短肽或由2-10个氨基酸残基形成的异肽，所述氨基酸为天然氨基酸或非天然氨基酸；

14、n1为选自1-5的整数；

15、l2选自、、、；

16、l21选自直接键、-(ch2)n21-、-o-、-s-；

17、l22选自聚乙二醇链、聚肌氨酸链；

18、l23选自直接键、-(ch2)n23-、-o-、-s-；

19、r1选自氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫基、；

20、r2选自氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫基、；

21、n21为选自1-5的整数；

22、n23为选自1-5的整数；

23、n25为选自1-20的整数；

24、l3选自直接键、羰基、、、、、、；

25、r3选自氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫基、c2-c6烯基、c2-c6炔基；

26、n31、n32、n33、n34、n35、n36各自独立地选自1-5的整数；

27、rb选自、、、、；

28、rb1选自c1-c6烷基；

29、rb2、rb3各自独立地选自氢、氰基、硝基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫基；

30、rb4、rb5、rb6各自独立地选自氢、氰基、硝基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫基；

31、y选自卤素；

32、q为选自1-5的整数；

33、并且，当rb选自，ra为胍基，l2选自，且l22为聚乙二醇链，r1为氢，r2为氢时，l1不为羰基。

34、在一些实施方案中，ra选自氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫基、ra-la-。

35、在一些实施方案中，ra选自氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、ra-la-。

36、在一些实施方案中，ra选自氢、甲基、甲氧基、、、。

37、在一些实施方案中，la选自-(ch2)m1-、-o-、-s-。

38、在一些实施方案中，la选自-(ch2)m1-、-o-。

39、在一些实施方案中，la选自-ch2-、-o-。

40、在一些实施方案中，ra选自、、。

41、在一些实施方案中，ra选自、、。

42、在一些实施方案中，m1为选自1-3的整数，优选为1。

43、在一些实施方案中，m2为选自1-10的整数，优选为选自1-5的整数，更优选为3。

44、在一些实施方案中，l1选自羰基、-ch2-c(=o)-、-l11-l12-。

45、在一些实施方案中，l1选自羰基、-ch2-c(=o)-、、、、、。

46、在一些实施方案中，l11选自羰基、-ch2-c(=o)-。

47、在一些实施方案中，l12为氨基酸残基、由2-3个氨基酸残基形成的短肽或由2-3个氨基酸残基形成的异肽，所述氨基酸为天然氨基酸或非天然氨基酸。

48、在一些实施方案中，l12为由2-3个氨基酸残基形成的短肽，所述氨基酸为天然氨基酸或非天然氨基酸。

49、在一些实施方案中，所述氨基酸选自谷氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、赖氨酸、。

50、在一些实施方案中，所述氨基酸选自l-谷氨酸、l-缬氨酸、l-甲硫氨酸、l-赖氨酸、。

51、在一些实施方案中，l12选自、、、、。

52、在一些实施方案中，n1为选自1-3的整数，优选为1。

53、在一些实施方案中，l2选自、、、，

54、n22为选自1-20的整数，

55、n24为选自1-20的整数。

56、在一些实施方案中，l2选自、、、、、、、、、、、。

57、在一些实施方案中，l21选自直接键、-(ch2)n21-。

58、在一些实施方案中，l23选自直接键、-(ch2)n23-。

59、在一些实施方案中，r1选自氢、c1-c6烷基、。

60、在一些实施方案中，r1选自氢、。

61、在一些实施方案中，r2选自氢、c1-c6烷基、。

62、在一些实施方案中，r2选自氢、。

63、在一些实施方案中，n21为选自1-3的整数，优选为1或2。

64、在一些实施方案中，n22为选自1-10的整数，优选为选自2-8的整数，更优选为2、3、4或8。

65、在一些实施方案中，n23为选自1-3的整数，优选为1或2。

66、在一些实施方案中，n24为选自1-10的整数，优选为选自5-10的整数，更优选为6或7。

67、在一些实施方案中，n25为选自1-10的整数，优选为选自1-5的整数，更优选为4。

68、在一些实施方案中，l3选自直接键、羰基、、、、、、、。

69、在一些实施方案中，r3选自氢、c1-c6烷基。

70、在一些实施方案中，r3选自氢、甲基。

71、在一些实施方案中，n31为选自1-3的整数，优选为3。

72、在一些实施方案中，n32为选自1-3的整数，优选为1。

73、在一些实施方案中，n33为选自1-3的整数，优选为2。

74、在一些实施方案中，n34为选自1-3的整数，优选为2。

75、在一些实施方案中，n35为选自1-3的整数，优选为2。

76、在一些实施方案中，n36为选自1-3的整数，优选为2。

77、在一些实施方案中，rb1为甲基。

78、在一些实施方案中，rb2、rb3各自独立地选自氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫基。

79、在一些实施方案中，rb2、rb3各自独立地选自氢、c1-c6烷氧基。

80、在一些实施方案中，rb2、rb3中，任意一个为氢，另一个选自氢、c1-c6烷氧基。

81、在一些实施方案中，rb2、rb3各自独立地选自氢、甲氧基。

82、在一些实施方案中，rb2、rb3中，任意一个为氢，另一个选自氢、甲氧基。

83、在一些实施方案中，rb4、rb5、rb6各自独立地选自氢、氰基、硝基、c1-c6烷基。

84、在一些实施方案中，rb4、rb5、rb6各自独立地选自氢、氰基。

85、在一些实施方案中，rb4、rb5、rb6中，任意一个为氰基，其余为氢。

86、在一些实施方案中，y为-br。

87、在一些实施方案中，q为选自1-3的整数，优选为1。

88、在一些实施方案中，rb选自、、、、、。

89、在一些实施方案中，所述连接子包含式i-a或式i-b所示的结构或其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体或立体异构体，

90、

91、式i-a                                      式i-b

92、其中：

93、l1、l2、l3、ra、rb各自独立地如前所述。

94、在一些实施方案中，所述连接子包含式i-1a或式i-1b所示的结构或其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体或立体异构体，

95、

96、式i-1a                                        式i-1b

97、其中：

98、rb1选自、、、；

99、l1、l2、l3、ra、rb1、rb2、rb3、rb4、rb5、rb6、y、q各自独立地如前所述。

100、在一些实施方案中，所述连接子包含式i-2a或式i-2b所示的结构或其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体或立体异构体，

101、

102、式i-2a                                              式i-2b

103、其中：

104、l1、l2、l3、ra、rb1各自独立地如前所述；

105、并且，当ra为胍基，l2选自，且l22为聚乙二醇链，r1为氢，r2为氢时，l1不为羰基。

106、在一些实施方案中，所述连接子包含选自以下的结构或其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体或立体异构体，

107、。

108、在一些实施方案中，所述放射性卤素偶联物为具有式ii所示的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体或立体异构体，

109、

110、式ii

111、其中：

112、x为放射性卤素；

113、优选地，x选自18f、122i、123i、124i、125i、131i、75br、76br、77br、80mbr、211at；

114、更优选地，x选自125i、211at；

115、l1、l2、l3、ra、rb各自独立地如前所述；

116、并且，当rb选自，ra为胍基，l2选自，且l22为聚乙二醇链，r1为氢，r2为氢时，l1不为羰基。

117、在一些实施方案中，所述放射性卤素偶联物为具有式ii-a或式ii-b所示的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体或立体异构体，

118、

119、式ii-a                                   式ii-b

120、其中：

121、l1、l2、l3、ra、rb、x各自独立地如前所述。

122、在一些实施方案中，所述放射性卤素偶联物为具有式ii-1a或式ii-1b所示的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体或立体异构体，

123、

124、式ii-1a                                    式ii-1b

125、其中：

126、l1、l2、l3、ra、x各自独立地如前所述；

127、rb1如前所述。

128、在一些实施方案中，所述放射性卤素偶联物为具有式ii-2a或式ii-2b所示的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体或立体异构体，

129、

130、式ii-2a                                         式ii-2b

131、其中：

132、l1、l2、l3、ra、x各自独立地如前所述；

133、rb1如前所述；

134、并且，当ra为胍基，l2选自，且l22为聚乙二醇链，r1为氢，r2为氢时，l1不为羰基。

135、在一些实施方案中，所述放射性卤素偶联物选自以下结构所示的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体或立体异构体，

136、。

137、在本发明的另一方面，本发明提供了式iii所示的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体或立体异构体，

138、

139、式iii

140、其中：

141、x1为f、cl、br或i，优选为i；

142、l1、l2、l3、ra、rb各自独立地如前所述；

143、并且，当rb选自，ra为胍基，l2选自，且l22为聚乙二醇链，r1为氢，r2为氢时，l1不为羰基。

144、在一些实施方案中，所述化合物具有式iii-a或式iii-b所示的结构，

145、

146、式iii-a                                  式iii-b

147、其中：

148、l1、l2、l3、ra、rb、x1各自独立地如前所述。

149、在一些实施方案中，所述化合物具有式iii-1a或式iii-1b所示的结构，

150、

151、式iii-1a                                  式iii-1b

152、其中：

153、l1、l2、l3、ra、x1各自独立地如前所述；

154、rb1如前所述。

155、在一些实施方案中，所述化合物具有式iii-2a或式iii-2b所示的结构，

156、

157、式iii-2a                                    式iii-2b

158、其中：

159、l1、l2、l3、ra、x1各自独立地如前所述；

160、rb1如前所述；

161、并且，当ra为胍基，l2选自，且l22为聚乙二醇链，r1为氢，r2为氢时，l1不为羰基。

162、在一些实施方案中，所述化合物选自以下：

163、。

164、在本发明的另一方面，本发明提供了连接子放射性卤素偶联物前体化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体或立体异构体，其中，所述前体化合物具有式iv所示的结构，

165、

166、式iv

167、其中：

168、x2为离去基团；

169、优选地，x2选自-snrc3、-sirc3、-b(oh)2；

170、rc选自c1-c6烷基；

171、优选地，rc为甲基；

172、ra’选自氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、ra’-la-；

173、优选地，ra’选自氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫基、ra’-la-；

174、更优选地，ra’选自氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、ra’-la-；

175、最优选地，ra’选自氢、甲基、甲氧基、、、、；

176、ra’选自胍基、质子化胍基、具有一个或多个氨基保护基的胍基、具有一个或多个氨基保护基的质子化胍基、；

177、优选地，ra’选自胍基、质子化胍基、具有一个或多个氨基保护基的胍基、；

178、更优选地，ra’选自、、、；

179、最优选地，ra’选自、、、；

180、l1’选自羰基、-(ch2)n1-c(=o)-、-l11-l12’-；

181、优选地，l1’选自羰基、-ch2-c(=o)-、-l11-l12’-；

182、更优选地，l1’选自羰基、-ch2-c(=o)-、、、、、、、、、；

183、l12’为氨基酸残基、由2-10个氨基酸残基形成的短肽或由2-10个氨基酸残基形成的异肽，所述氨基酸为天然氨基酸或非天然氨基酸，且所述氨基酸任选地具有一个羧基保护基；

184、优选地，l12’为氨基酸残基、由2-3个氨基酸残基形成的短肽或由2-3个氨基酸残基形成的异肽，所述氨基酸为天然氨基酸或非天然氨基酸，且所述氨基酸任选地具有一个羧基保护基；

185、更优选地，l12’为由2-3个氨基酸残基形成的短肽，所述氨基酸为天然氨基酸或非天然氨基酸，且所述氨基酸任选地具有一个羧基保护基；

186、优选地，所述氨基酸选自谷氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、赖氨酸、，且所述赖氨酸、各自独立任选地具有一个羧基保护基；

187、优选地，所述氨基酸选自l-谷氨酸、l-缬氨酸、l-甲硫氨酸、l-赖氨酸、、、；

188、最优选地，l12’选自、、、、、、、、；

189、l2、l3、rb、la、m2、l11、n1各自独立地如前所述；

190、并且，当rb选自，ra’选自胍基、具有一个或多个氨基保护基的胍基，l2选自，且l22为聚乙二醇链，r1为氢，r2为氢时，l1’不为羰基。

191、在一些实施方案中，所述前体化合物具有式iv-a或式iv-b所示的结构，

192、

193、式iv-a                                      式iv-b

194、其中：

195、l1’、l2、l3、ra’、rb、x2各自独立地如前所述。

196、在一些实施方案中，所述前体化合物具有式iv-1a或式iv-1b所示的结构，

197、

198、式iv-1a                                        式iv-1b

199、其中：

200、l1’、l2、l3、ra’、x2各自独立地如前所述；

201、rb1如前所述。

202、在一些实施方案中，所述前体化合物具有式iv-2a或式iv-2b所示的结构，

203、

204、式iv-2a                                     式iv-2b

205、其中：

206、l1’、l2、l3、ra’、x2各自独立地如前所述；

207、rb1如前所述；

208、并且，当ra’选自胍基、具有一个或多个氨基保护基的胍基，l2选自，且l22为聚乙二醇链，r1为氢，r2为氢时，l1’不为羰基。

209、在一些实施方案中，所述前体化合物选自以下：

210、。

211、在本发明的另一方面，本发明提供了能够特异性结合frα的单域抗体或其抗原结合片段，其包含：

212、如seq id no: 4所示的重链可变区（vhh）中含有的cdr1或其变体、如seq id no:4所示的重链可变区（vhh）中含有的cdr2或其变体以及如seq id no: 4所示的重链可变区（vhh）中含有的cdr3或其变体；

213、其中，所述变体与其所源自的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加（例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加）；优选地，所述置换为保守置换。

214、在一些实施方案中，所述单域抗体或其抗原结合片段包含：如seq id no: 4所示的重链可变区（vhh）中含有的cdr1、cdr2以及cdr3。

215、在一些实施方案中，所述vhh中含有的3个cdr由kabat、imgt或chothia编号系统定义。

216、在一些实施方案中，所述单域抗体或其抗原结合片段包含：如seq id no: 1所示的cdr1，如seq id no: 2所示的cdr2，以及如seq id no: 3所示的cdr3。

217、在一些实施方案中，所述vhh中含有的3个cdr由kabat编号系统定义。

218、在一些实施方案中，所述单域抗体或其抗原结合片段包含免疫球蛋白的重链框架区序列（例如，人源或驼源免疫球蛋白重链框架区序列）。

219、在一些实施方案中，所述单域抗体或其抗原结合片段包含人免疫球蛋白的重链框架区。

220、在一些实施方案中，所述单域抗体或其抗原结合片段包含人重链胚系基因所编码的氨基酸序列中所包含的重链框架区；优选地，所述重链框架区任选地包含一个或多个（例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个）从人源残基至驼源残基的回复突变。

221、在一些实施方案中，所述单域抗体或其抗原结合片段包含选自下列的氨基酸序列：

222、（i）如seq id no: 4所示的序列；

223、（ii）与seq id no: 4所示的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加（例如1个，2个，3个，4个或5个氨基酸的置换、缺失或添加）的序列；或

224、（iii）与seq id no: 4所示的序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、或100%的序列同一性的序列；

225、优选地，所述置换为保守置换。

226、在本发明的另一方面，本发明提供了前述的连接子放射性卤素偶联物用于制备放射性标记的蛋白质/肽中的用途。

227、在本发明的另一方面，本发明提供了放射性核素偶联药物，其包含连接子放射性卤素偶联单元和靶向配体，所述连接子放射性卤素偶联单元与所述靶向配体共价连接，所述连接子放射性卤素偶联单元包含式v所示的结构或其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体或立体异构体，

228、

229、式v

230、其中：

231、x为放射性卤素；

232、优选地，x选自18f、122i、123i、124i、125i、131i、75br、76br、77br、80mbr、211at；

233、更优选地，x选自125i、211at；

234、rb’选自、、、、，其中，1号位点与l3相连接；

235、l1、l2、l3、ra、rb2、rb3、rb4、rb5、rb6、q各自独立地如前所述；

236、并且，当rb’为，ra为胍基，l2选自，且l22为聚乙二醇链，r1为氢，r2为氢时，l1不为羰基。

237、在一些实施方案中，所述连接子放射性卤素偶联单元包含式v-a或v-b所示的结构或其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体或立体异构体，

238、

239、式v-a                                   式v-b

240、其中：

241、l1、l2、l3、ra、rb’、x各自独立地如前所述。

242、在一些实施方案中，所述连接子放射性卤素偶联单元包含式v-1a或v-1b所示的结构或其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体或立体异构体，

243、

244、式v-1a                                          式v-1b

245、其中：

246、rb1’选自 、、、，其中，1号位点与l3相连接；

247、l1、l2、l3、ra、x、rb2、rb3、rb4、rb5、rb6、q各自独立地如前所述。

248、在一些实施方案中，所述连接子放射性卤素偶联单元包含式v-2a或v-2b所示的结构或其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体或立体异构体，

249、

250、式v-2a                                         式v-2b

251、其中：

252、l1、l2、l3、ra、x各自独立地如前所述；

253、并且，当ra为胍基，l2选自，且l22为聚乙二醇链，r1为氢，r2为氢时，l1不为羰基。

254、在一些实施方案中，所述连接子放射性卤素偶联单元包含选自以下的结构或其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体或立体异构体，

255、；

256、x为放射性卤素；

257、优选地，各x独立地选自18f、122i、123i、124i、125i、131i、75br、76br、77br、80mbr、211at；

258、更优选地，各x独立地选自125i、211at。

259、在一些实施方案中，所述放射性核素偶联药物为具有式vi所示的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体或立体异构体，

260、

261、式vi

262、其中：

263、ab为靶向配体，优选为蛋白质/肽；

264、优选地，ab为抗体或其抗原结合片段；

265、优选地，ab为单域抗体或其抗原结合片段；

266、优选地，ab为能够特异性结合frα的单域抗体或其抗原结合片段；

267、优选地，所述能够特异性结合frα的单域抗体或其抗原结合片段如前所述；

268、rb’选自、、、、，其中，1号位点与l3相连接，2号位点与ab相连接；

269、l1、l2、l3、ra、x、rb2、rb3、rb4、rb5、rb6、q各自独立地如前所述；

270、并且，当rb’为，ra为胍基，l2选自，且l22为聚乙二醇链，r1为氢，r2为氢时，l1不为羰基。

271、在一些实施方案中，所述放射性核素偶联药物为具有式vi-a或式vi-b所示的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体或立体异构体，

272、

273、式vi-a                                            式vi-b

274、其中：

275、l1、l2、l3、ra、x、rb’、ab各自独立地如前所述。

276、在一些实施方案中，所述放射性核素偶联药物为具有式vi-1a或式vi-1b所示的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体或立体异构体，

277、

278、式vi-1a                                       式vi-1b

279、其中：

280、rb1’选自、、、，其中，1号位点与l3相连接，2号位点与ab相连接；

281、l1、l2、l3、ra、x、rb2、rb3、rb4、rb5、rb6、q、ab各自独立地如前所述。

282、在一些实施方案中，所述放射性核素偶联药物为具有式vi-2a或式vi-2b所示的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体或立体异构体，

283、

284、式vi-2a                                          式vi-2b

285、其中：

286、l1、l2、l3、ra、x、ab各自独立地如前所述；

287、并且，当ra为胍基，l2选自，且l22为聚乙二醇链，r1为氢，r2为氢时，l1不为羰基。

288、在一些实施方案中，所述放射性核素偶联药物选自以下结构所示的物质或其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体或立体异构体，

289、，

290、其中：

291、x为放射性卤素；

292、优选地，各x独立地选自18f、122i、123i、124i、125i、131i、75br、76br、77br、80mbr、211at；

293、更优选地，各x独立地选自125i、211at；

294、ab为靶向配体，优选为蛋白质/肽；

295、优选地，ab为抗体或其抗原结合片段；

296、优选地，ab为单域抗体或其抗原结合片段；

297、优选地，ab为能够特异性结合frα的单域抗体或其抗原结合片段；

298、优选地，所述能够特异性结合frα的单域抗体或其抗原结合片段如前所述。

299、在本发明的另一方面， 本发明提供了药物组合物，其包含前述的连接子放射性卤素偶联物，或者前述的放射性核素偶联药物。

300、在一些实施方案中，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体和/或赋形剂。

301、在本发明的另一方面，本发明提供了试剂盒，其包含前述的连接子放射性卤素偶联物，或者前述的放射性核素偶联药物。

302、在本发明的另一方面，本发明提供了前述的连接子放射性卤素偶联物或者前述的放射性核素偶联药物或者前述的药物组合物在制备治疗和/或预防疾病的药物中的用途。

303、在本发明的另一方面，本发明提供了前述的连接子放射性卤素偶联物或者前述的放射性核素偶联药物或者前述的药物组合物，其用于治疗和/或预防疾病。

304、在本发明的另一方面，本发明提供了治疗和/或预防疾病的方法，其包括给予有需要的受试者有效量的前述的连接子放射性卤素偶联物或者前述的放射性核素偶联药物或者前述的药物组合物。

305、在一些实施方案中，所述疾病为与frα相关的疾病。

306、在一些实施方案中，所述疾病选自卵巢癌、乳腺癌（如三阴性乳腺癌）、子宫内膜癌、间皮瘤、肺癌、宫颈癌、结直肠癌、头颈部鳞癌、前列腺癌。

307、在本发明的另一方面，本发明提供了前述的连接子放射性卤素偶联物或者前述的放射性核素偶联药物在制备显像诊断剂中的用途。

308、在一些实施方案中，所述显像为spect显像、pet显像或ct显像。

309、在一些实施方案中，所述显像诊断剂用于诊断疾病。

310、在本发明的另一方面，本发明提供了前述的连接子放射性卤素偶联物或者前述的放射性核素偶联药物，其用于诊断疾病。

311、在本发明的另一方面，本发明提供了诊断疾病的方法，其包括给予有需要的受试者有效量的前述的连接子放射性卤素偶联物或者前述的放射性核素偶联药物。

312、在一些实施方案中，所述诊断为显像诊断。

313、在一些实施方案中，所述显像为spect显像、pet显像或ct显像。

314、在一些实施方案中，所述疾病为与frα相关的疾病。

315、在一些实施方案中，所述疾病选自卵巢癌、乳腺癌（如三阴性乳腺癌）、子宫内膜癌、间皮瘤、肺癌、宫颈癌、结直肠癌、头颈部鳞癌、前列腺癌。

316、术语定义

317、除非提供具体定义，否则本文所述的结合分子生物学、分析化学、合成有机化学以及医学及药物化学所用的命名法及这些学科的方法及技术是本领域熟知且常用的那些命名法以及方法及技术。标准技术可用于化学合成及化学分析。某些此类技术及方法可见于例如“carbohydrate modifications in antisense research”由sangvi及cook编american chemical society,华盛顿,1994；“remington’s pharmaceutical sciences,”mack publishing co., easton, pa., 第18版, 1990；以及“antisense drugtechnology, principles, strategies, and applications”由stanley t. crooke编,crc press, boca raton, fla.；以sambrook等人,“molecular cloning, a laboratorymanual,”第2版, cold spring harbor laboratory press, 1989，将其通过引用并入用于任何目的。在允许的情况下，本披露通篇引用的所有专利、申请、公开申请以及其他出版物及其他数据以全文引用的方式并入。

318、如本文中所使用的，术语“抗体”是在最广泛的意义上使用的，包括各种抗体结构，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体（例如，双特异性抗体）和抗体片段，只要它们表现出所需的抗原结合活性。例如，可由两对多肽链（每对具有一条轻链(lc)和一条重链(hc)）组成的免疫球蛋白分子。抗体轻链可分类为κ（kappa）和λ（lambda）轻链。重链可分类为μ、δ、γ、α或ε，并且分别将抗体的同种型定义为igm、igd、igg、iga和ige。在轻链和重链内，可变区和恒定区通过大约12或更多个氨基酸的“j”区连接，重链还包含大约3个或更多个氨基酸的“d”区。各重链由重链可变区(vh)和重链恒定区(ch)组成。重链恒定区由3个结构域(ch1、ch2和ch3)组成。各轻链由轻链可变区(vl)和轻链恒定区(cl)组成。轻链恒定区由一个结构域cl组成。恒定结构域不直接参与抗体与抗原的结合，但展现出多种效应子功能，如可介导免疫球蛋白与宿主组织或因子，包括免疫系统的各种细胞(例如，效应细胞)和经典补体系统的第一组分(c1q)的结合。vh和vl区还可被细分为具有高变性的区域(称为互补决定区(cdr))，其间散布有较保守的称为构架区(fr)的区域。各vh和vl由按下列顺序：fr1、cdr1、fr2、cdr2、fr3、cdr3、fr4从氨基末端至羧基末端排列的3个cdr和4个fr组成。各重链/轻链对的可变区(vh和vl)分别形成抗原结合部位。氨基酸在各区域或结构域的分配可遵循kabat, sequences of proteins of immunological interest (nationalinstitutes of health, bethesda, md. (1987 and 1991))，或chothia & lesk (1987)j. mol. biol. 196:901-917; chothia等人 (1989) nature 342:878-883的定义。

319、在本文中，除非上下文明确指出，否则当提及术语“抗体”时，其不仅包括完整抗体，而且包括抗体的抗原结合片段。

320、如本文中所使用的，术语“单域抗体”（single-domain antibody, sdab）具有本领域技术人员通常理解的含义，其是指由单个单体可变抗体结构域（例如单个重链可变区，vhh）所组成的抗体片段，通常来源于重链抗体（例如骆驼科动物抗体或鲨鱼抗体）的可变区。单域抗体也称为纳米抗体（nanobody），两者可互换使用。典型地，纳米抗体由4个构架区和3个互补决定区组成，具有fr1-cdr1-fr2-cdr2-fr3-cdr3-fr4的结构。纳米抗体可在n端或c端处截短以使其仅包含部分fr1和/或fr4，或缺少那些骨架区中的一个或两个，只要其实质上保持抗原结合和特异性即可。

321、如本文中所使用的，术语“互补决定区”或“cdr”是指抗体可变区中负责抗原结合的氨基酸残基。这些氨基酸残基的精确边界可根据本领域已知的各种编号系统进行定义，例如可按照kabat编号系统（kabat et al., sequences of proteins of immunologicalinterest, 5th ed. public health service, national institutes of health,bethesda, md., 1991）或chothia编号系统（chothia & lesk (1987) j. mol. biol.196:901-917; chothia等人 (1989) nature 342:878-883）或imgt编号系统（lefranc etal., dev. comparat. immunol. 27:55-77, 2003）中的定义。对于给定的抗体，本领域技术人员将容易地鉴别各编号系统所定义的cdr。并且，不同编号系统之间的对应关系是本领域技术人员熟知的（例如，可参见lefranc et al., dev. comparat. immunol. 27:55-77,2003）。

322、在本发明中，本发明的抗体或其抗原结合片段含有的cdr可根据本领域已知的各种编号系统确定。在某些实施方案中，本发明的抗体或其抗原结合片段含有的cdr优选地通过imgt、kabat或chothia编号系统确定。

323、如本文中所使用的，术语“构架区”或“fr”残基是指，抗体可变区中除了如上定义的cdr残基以外的那些氨基酸残基。

324、如本文中所使用的，术语抗体的“抗原结合片段”是指完整抗体以外的分子，它包括完整抗体的一部分，与完整抗体所结合的抗原结合。例如，抗原结合片段可以是全长抗体的片段的多肽，其保持特异性结合全长抗体所结合的相同抗原的能力，和/或与全长抗体竞争对抗原的特异性结合，其也被称为“抗原结合部分”。通常参见，fundamentalimmunology, ch. 7 (paul, w., ed., 第2版，raven press, n.y. (1989)，其以其全文通过引用合并入本文，用于所有目的。可通过重组dna技术或通过完整抗体的酶促或化学断裂产生抗体的抗原结合片段。抗原结合片段包含足以赋予多肽特异性抗原结合能力的抗体的至少一部分。工程改造的抗体变体综述于holliger等, 2005; nat biotechnol, 23:1126-1136中。

325、如本文中所使用的，术语“特异性结合”是指，两分子间的非随机的结合反应，如抗体和其所针对的抗原之间的反应。特异性结合相互作用的强度或亲和力可以该相互作用的平衡解离常数(kd)或半最大效应浓度（ec50）表示。

326、两分子间的特异性结合性质可使用本领域公知的方法进行测定。一种方法涉及测量抗原结合位点/抗原复合物形成和解离的速度。“结合速率常数”（ka或kon）和“解离速率常数”（kdis或koff）两者都可通过浓度及缔合和解离的实际速率而计算得出（参见malmqvist m, nature,1993, 361:186-187）。kdis/kon的比率等于解离常数kd（参见davies等人, annual rev biochem, 1990; 59:439-473）。可用任何有效的方法测量kd、kon和kdis值。在某些实施方案中，可以使用生物发光干涉测量法（例如fortebio octet法）来测量解离常数。除此以外还可用表面等离子共振技术（例如biacore）或kinexa来测量解离常数。

327、如本文中所使用的，术语“同一性”用于指两个多肽之间或两个核酸之间序列的匹配情况。当两个进行比较的序列中的某个位置都被相同的碱基或氨基酸单体亚单元占据时(例如，两个dna分子的每一个中的某个位置都被腺嘌呤占据，或两个多肽的每一个中的某个位置都被赖氨酸占据)，那么各分子在该位置上是同一的。两个序列之间的“百分数同一性”是由这两个序列共有的匹配位置数目除以进行比较的位置数目×100的函数。例如，如果两个序列的10个位置中有6个匹配，那么这两个序列具有60%的同一性。例如，dna序列ctgact和caggtt共有50%的同一性(总共6个位置中有3个位置匹配)。通常，在将两个序列比对以产生最大同一性时进行比较。这样的比对可通过使用，例如，可通过计算机程序例如align程序(dnastar, inc.)方便地进行的needleman等人(1970)j. mol. biol. 48：443-453的方法来实现。还可使用已整合入align程序(版本2.0)的e. meyers和w. miller(comput. appl biosci.，4:11-17 (1988))的算法，使用pam120权重残基表(weightresidue table)、12的缺口长度罚分和4的缺口罚分来测定两个氨基酸序列之间的百分数同一性。此外，可使用已整合入gcg软件包(可在www.gcg.com上获得)的gap程序中的needleman和wunsch (j moi biol. 48:444-453 (1970))算法，使用blossum 62矩阵或pam250矩阵以及16、14、12、10、8、6或4的缺口权重(gap weight)和1、2、3、4、5或6的长度权重来测定两个氨基酸序列之间的百分数同一性。

328、如本文中所使用的，术语“保守置换”意指不会不利地影响或改变包含氨基酸序列的蛋白/多肽的预期性质的氨基酸置换。例如，可通过本领域内已知的标准技术例如定点诱变和pcr介导的诱变引入保守置换。保守氨基酸置换包括用具有相似侧链的氨基酸残基替代氨基酸残基的置换，例如用在物理学上或功能上与相应的氨基酸残基相似(例如具有相似大小、形状、电荷、化学性质，包括形成共价键或氢键的能力等)的残基进行的置换。已在本领域内定义了具有相似侧链的氨基酸残基的家族。这些家族包括具有碱性侧链(例如，赖氨酸、精氨酸和组氨酸)、酸性侧链(例如天冬氨酸、谷氨酸)、不带电荷的极性侧链(例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸)、非极性侧链(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸)、β分支侧链(例如，苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和芳香族侧链(例如，酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)的氨基酸。因此，优选用来自相同侧链家族的另一个氨基酸残基替代相应的氨基酸残基。鉴定氨基酸保守置换的方法在本领域内是熟知的(参见，例如，brummell等人，biochem. 32:1180-1187(1993); kobayashi等人protein eng. 12(10):879-884 (1999); 和burks等人proc.natl acad. set usa 94:412-417 (1997)，其通过引用并入本文)。

329、本文涉及的二十个常规氨基酸的编写遵循常规用法。参见例如，immunology-asynthesis (2nd edition, e. s. golub and d. r. gren, eds., sinauer associates,sunderland, mass. (1991))，其以引用的方式并入本文中。在本发明中，术语“多肽”和“蛋白质”具有相同的含义且可互换使用。并且在本发明中，氨基酸通常用本领域公知的单字母和三字母缩写来表示。例如，丙氨酸可用a或ala表示。

330、本发明中，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“…各自独立地选自”既可以是指在不同基团中，相同或不同的符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同或不同的符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。

331、本发明化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“c1-c6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基。

332、术语“c1-c6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链和支链烷基，优选“c1-c4烷基”，更优选“c1-c3烷基”，最优选“c1-c2烷基”。“c1-c6烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基（例如正丙基、异丙基）、丁基（例如正丁基、异丁基、叔丁基）、戊基（例如正戊基、异戊基、新戊基）等。“c1-c4烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基（例如正丙基、异丙基）、丁基（例如正丁基、异丁基、叔丁基）等。“c1-c3烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基（例如正丙基、异丙基）等。“c1-c2烷基”的实例包括甲基、乙基。

333、术语“c1-c6烷氧基”指的是任意上述定义的“c1-c6烷基”通过氧原子（-o-）连接到分子的其余部分，优选c1-c4烷氧基、c1-c3烷氧基或c1-c2烷氧基，实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。

334、术语“c1-c6烷硫基”指的是任意上述定义的“c1-c6烷基”通过硫原子（-s-）连接到分子的其余部分，优选c1-c4烷硫基、c1-c3烷硫基或c1-c2烷硫基，实例如甲硫基（即ch3-s-）。

335、术语“c2-c6烯基”是指由2至6个碳原子组成的直链或支链不饱和烃基，其结构中含有一个或多个碳碳双键（c=c），且双键位置可形成不同异构体（如1-丙烯基、2-丁烯基等）。

336、术语“c2-c6炔基”指的是由2至6个碳原子构成的直链或支链不饱和烃基，其结构中含有一个或多个碳碳三键（c≡c），且三键位置可形成异构体（如1-丙炔基、2-丁炔基等）。

337、本发明中，若无特别限定，则“卤素”指的是常规的非放射性卤素，例如f、cl、br、i。“放射性卤素”可以是18f、122i、123i、124i、125i、131i、75br、76br、77br、80mbr、211at等。

338、术语“直接键”指的是其两端的基团直接相连，例如，若l2为，且l21和l23为直接键，则l2为。其余类似的描述请参照前述定义进行理解。

339、本发明中，“所述氨基酸为天然氨基酸或非天然氨基酸，且所述氨基酸任选地具有一个羧基保护基”表示所述氨基酸中的羧基被一个羧基保护基所保护，例如，若氨基酸为，且羧基保护基为叔丁基时，则具有一个羧基保护基的该氨基酸的结构式为。其余类似的描述请参照该定义进行理解。

340、羧基保护基包括但不限于甲基、乙基、叔丁基、三甲基硅乙基（tmse）、三甲基硅基（tms）、三乙基硅基（tes）、叔丁基二甲基硅基（tbdms）、叔丁基二苯基硅基（tbdps）、三异丙基硅基（tips）等。

341、术语“氨基酸残基”指单个氨基酸分子通过缩合形成肽键（酰胺键）后，整合入蛋白质或多肽链或其他结构中的结构单元，其可以是α-氨基和α-羧基参与共价连接后失去完整独立性，保留侧链（r基团）的化学特征，也可以是α-氨基和侧链羧基参与共价连接后失去完整独立性，保留α-羧基的化学特征，也可以是侧链氨基和α-羧基参与共价连接后失去完整独立性，保留α-氨基的化学特征，也可以是α-氨基和侧链氨基参与共价连接后失去完整独立性，保留α-羧基的化学特征，还可以是α-羧基和侧链羧基参与共价连接后失去完整独立性，保留α-氨基的化学特征，其中，氨基酸可以是天然氨基酸，也可以是非天然氨基酸。例如，所述氨基酸残基可以是、、、、等。如前所述，若所述氨基酸具有一个羧基保护基时，氨基酸残基例如可以是、等。

342、术语“由2-10个氨基酸残基形成的短肽”指的是由2-10个（优选2-5个、2-4个或2-3个）前述的氨基酸残基通过典型肽键（α-氨基与α-羧基缩合连接形成酰胺键）线性串联缩合而成的寡肽，例如可以是、或等。

343、术语“由2-10个氨基酸残基形成的异肽”指的是由2-10个（优选2-5个、2-4个或2-3个）前述的氨基酸残基通过肽键线性串联缩合而成的寡肽，并且，所述肽键并非全部为典型肽键（α-氨基与α-羧基缩合连接形成酰胺键），而是包含至少一个（如1个、2个或更多个）异肽键。

344、术语“异肽键”是指由一种氨基酸的α-羧基与另一种氨基酸的侧链氨基，或由一种氨基酸的侧链羧基与另一种氨基酸的α-氨基之间通过缩合形成的酰胺键。与典型肽键（α-氨基与α-羧基缩合连接形成酰胺键）不同，异肽键涉及侧链官能团的参与。

345、本发明中，“多个”指的是两个、三个、四个、五个或更多个，优选为2-3个，更优选为2个。

346、本发明中，“胍基”指的是。

347、本发明中，“质子化胍基”指的是。

348、本发明中，“具有一个或多个氨基保护基的胍基”表示前述胍基中的氨基被一个或多个（优选2个）氨基保护基所保护，例如可以为。其余类似的描述请参照该定义进行理解。

349、氨基保护基包括但不限于boc（叔丁氧羰基）、fmoc（9-芴甲氧羰基）、cbz（苄氧羰基）、alloc（烯丙氧羰基）等。

350、本发明中，某个变量为选自1-n（n>1）的整数，其表示该变量可以为1至n中的任意整数点值或任意整数范围值，且端点1和n也包含在内。例如，m1为选自1-5的整数，其表示，m1可以为1、2、3、4或5，也可以为选自1-2、1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、2-5、3-4、3-5或4-5的任意整数。其余类似的描述请参照该定义进行理解。

351、术语“聚乙二醇链（polyethylene glycol chain, peg）”指的是由重复的乙二醇单元（-o-ch2-ch2-或-ch2-o-ch2-）构成的聚合物链。

352、术语“聚肌氨酸链”指的是由n-甲基甘氨酸（肌氨酸）通过酰胺键重复聚合而成的聚合物链。

353、术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。

354、互变异构现象指的是某些化合物中的一个官能团改变其结构成为另一种官能团异构体，并且这两种异构体能迅速地相互转换，这种快速且可逆的转化过程使得两种异构体在给定条件下以一定比例共存，形成一个动态平衡状态，例如烯醇-酮互变异构体。因此，本领域技术人员可以理解，互变异构体能迅速地相互转换，以便达到一定的平衡，本质上代表的是相同的化合物。或者说，对于在不同的互变异构形式存在的化合物，该化合物并不局限于任何特定的互变异构体，而是旨在涵盖所有的互变异构形式。

355、术语“立体异构体”是指与本发明的化合物的分子结构相同但空间构型不同的化合物。本发明化合物可包括一个或多个不对称中心，且因此可以存在多种立体异构体形式，例如，对映异构体和/或非对映异构体形式。例如，本发明化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体(例如顺式和反式异构体)，或者可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋体混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。单个异构体的分离或单独异构体的选择性合成是通过应用本领域技术人员熟知的各种方法来实现的。例如，异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包括但不限于：手性高压液相色谱法(hplc)以及手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。除非另有说明，否则所有这样的异构体及其混合物都包含在本文公开的化合物的范围内。除非另有说明，否则本文描述的结构也意味着包含该结构的所有立体化学形式；即每个不对称中心的(r)构型和(s)构型。因此，本领域技术人员通常认为稳定的本发明的化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体和非对映异构体混合物在本公开的范围内。

356、术语“盐”是指，(i) 本发明所提供的化合物中存在的酸性官能团（例如-cooh）与适当的无机或者有机阳离子（碱）形成的盐，并且包括但不限于，碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等；无机碱盐，如铵盐；有机碱盐，如叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、n-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、n,n’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、n-苄基-苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基胺盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐。以及，(ii) 本发明所提供的化合物中存在的碱性官能团（例如-nh2）与适当的无机或者有机阴离子（酸）形成的盐，并且包括但不限于，氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等；无机酸盐，如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对苯磺酸盐等；有机酸盐，如醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐、三氟乙酸盐等；氨基酸盐，如甘氨酸盐、三甲基甘氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等。

357、术语“药学上可接受的载体和/或赋形剂”是指载体、递送载体、稀释剂、辅料和/或其所形成的盐/酯/水合物等通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分（如本发明的sirna）相兼容，并在生理上与受试者相兼容。“药学上可接受的载体和/或赋形剂”在预期剂量下不发挥或不旨在发挥治疗作用。此类成分可以起到以下作用：a)在制造期间帮助药物递送系统的加工，b)保护、支持或增强活性成分的稳定性、生物利用度或患者可接受性，c)辅助产品鉴定，和/或d)增强在储存和使用期间活性成分的总体安全性、有效性、递送等任何其他属性的作用。“药学上可接受的载体和/或赋形剂”包括但不限于：病毒，脂质体，纳米颗粒，细菌，脂类纳米颗粒(lnp)，中性脂质体(nl)，聚合物纳米颗粒，双链rna结合基序(dsrbms)，ph调节剂，表面活性剂，佐剂，离子强度增强剂，稀释剂，维持渗透压的试剂，延迟吸收的试剂，防腐剂。例如，病毒包括但不限于逆转录病毒、腺病毒、慢病毒、杆状病毒、aav。脂质体包括但不限于lipofectamine、阳离子dotap、中性dopc。纳米颗粒包括但不限于阳离子聚合物，pei。细菌包括但不限于tkrnai。聚合物纳米颗粒包括但不限于低分子量聚合物或高分子量聚合物。例如，ph调节剂包括但不限于磷酸盐缓冲液。表面活性剂包括但不限于阳离子，阴离子或者非离子型表面活性剂，例如tween-80。离子强度增强剂包括但不限于氯化钠。防腐剂包括但不限于各种抗细菌试剂和抗真菌试剂，例如对羟苯甲酸酯，三氯叔丁醇，苯酚，山梨酸等。维持渗透压的试剂包括但不限于糖、nacl及其类似物。延迟吸收的试剂包括但不限于单硬脂酸盐和明胶。稀释剂包括但不限于水，水性缓冲液(如缓冲盐水)，醇和多元醇(如甘油)等。

358、术语“预防”是指，为了阻止或延迟疾病或病症或症状在受试者体内的发生而实施的方法；术语“治疗”是指，为了获得有益或所需临床结果而实施的方法。为了本发明的目的，有益或所需的临床结果包括但不限于，减轻症状、缩小疾病的范围、稳定（即，不再恶化）疾病的状态，延迟或减缓疾病的发展、改善或减轻疾病的状态、和缓解症状（无论部分或全部），无论是可检测或是不可检测的。此外，“治疗”还可以指，与期望的存活期相比（如果未接受治疗），延长存活期。

359、“受试者”指脊椎动物。在某些实施方案中，脊椎动物指哺乳动物。哺乳动物包括，但不限于，牲畜(诸如牛)、宠物(诸如猫、犬、和马)、灵长类动物、小鼠和大鼠。在某些实施方案中，哺乳动物指人。

360、“有效量”指在必需的剂量和时间上有效实现期望的治疗、预防或诊断效果的量。本发明的物质/分子的“治疗有效量”可根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重及该物质/分子在个体中引发期望应答的能力等因素而变化。治疗有效量还涵盖该物质/分子的治疗有益效果胜过任何有毒或有害后果的量。“预防有效量”指在必需的剂量和时间上有效实现期望的预防效果的量。通常而非必然，由于预防剂量是在疾病发作之前或在疾病的早期用于受试者的，因此预防有效量会低于治疗有效量。在癌症的情况中，药物的治疗有效量可减少癌细胞数；缩小肿瘤体积；抑制(即一定程度的减缓，优选停止)癌细胞浸润到周围器官中；抑制(即一定程度的减缓，优选停止)肿瘤转移；一定程度的抑制肿瘤生长；和/或一定程度的减轻与癌症有关的一种或多种症状。

361、有益效果

362、本发明提供了一种可以快速标记卤族放射性元素的linker（连接子）。该类linker在卤素标记过程中无需保护和脱保护反应，大大缩短了标记反应时间，提高了标记效率，可以快速地完成linker的放射性标记，减少放射性卤素，尤其是211at这种短半衰期卤族核素在标记过程中的衰变，同时该linker在卤素标记位点相对富电的电子特性或peg链的引入也可以对放射性卤族元素起到一定的稳定作用，减少脱卤副反应的发生。