双重PI3K/mTOR抑制剂的局部制剂的制作方法

背景技术：

1、哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白（mtor）是一种大型丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，其可与蛋白结合伴侣结合形成两种功能不同的mtor复合物（mtorc1和mtorc2）中的一种，以调节不同的细胞过程。可以通过抑制上游激酶（例如pi3k和/或akt）或通过变构（例如通过雷帕霉素）或通过atp位点导向抑制剂直接抑制mtor激酶来抑制mtor（saxton ra,sabatini dm cell, (2017) 168:960-976）。

2、有证据表明，pi3k/mtor信号传导在皮肤病的进展中发挥作用。例如，pi3k/mtor信号传导与非黑色素瘤皮肤癌（nmsc）有关，特别是与光化性角化病（ak）和皮肤鳞状细胞癌（cscc）的进展有关（ayli ee等, j. cutaneous pathology (2008) 35:273-277）。对mtor信号通路及其在血管增生中的下游影响的理解的最新进展，进一步将mtor抑制剂的临床应用扩展到许多具有挑战性的遗传性皮肤病，例如结节性硬化症、先天性厚甲症、复杂血管畸形和炎症性皮肤病（a. l. fogeld等, j. am. acad. dermatol., (2015) 72:879-89，以及其中引用的参考文献）。

3、bimiralisib是一种双重pi3k/mtor抑制剂，其在例如ak和cscc等皮肤病症的小鼠模型中显示出活性（wo 2017/198347）。

4、在人类和猪中，角质层（sc）是表皮的最外层。其形成包含死组织的保护屏障。当施用药物的局部制剂时，sc可以作为储库，隔离局部制剂的活性剂，从而限制其渗透到皮肤更深层（例如表皮和真皮）的能力。这会限制此类局部药物制剂的有效性。

5、wo 2019/087158教导了一种包含恶唑烷-2-酮-嘧啶化合物的制剂。然而，尝试制备包含该化合物的局部盖仑组合物面临困难，因为该化合物显示出有限的溶解度，而溶解度是影响载药量的重要因素。此外，还发现该化合物在例如peg400等溶剂的存在下不稳定（wo 2019/087158）。因此，wo 2019/087158中教导的局部药物组合物仅包含至多0.3%的活性化合物，在小型猪研究中即使每天一次施用两周后仅提供1.12 µg/g的皮肤浓度。需注意的是，1.12 µg/g的值是在未预先去除角质层的情况下获得的，因此代表了包括角质层中的浓度的皮肤中的药物浓度。如上所述，角质层可以作为储库将活性剂与例如表皮和真皮隔离。因此，需要临床上可接受的pi3k和/或双重pi3k/mtor抑制剂的局部制剂，其能够穿透角质层到达人皮肤的表皮和真皮。

技术实现思路

1、本发明涉及包含式（i）的化合物的局部药物组合物。如下文所述，发现本发明的局部药物组合物包含溶剂和赋形剂（例如，聚乙二醇和二乙二醇单乙醚）的混合物，该混合物出人意料地能够以协同方式溶解增加量的式（i）的化合物。因此，与基于式（i）的化合物在单独溶剂和单独赋形剂中的溶解度所预测的量相比，能够溶解在本发明的局部药物组合物中的式（i）的化合物的量更大。由此得到的式（i）的化合物在本发明的局部药物浓度中增加的溶解度有助于式（i）的化合物在人类皮肤和猪皮肤模型中表现出的更大的皮肤渗透。不希望受理论的束缚，预期式（i）的化合物穿透角质层并进入表皮和真皮的增加能够使患有皮肤病变（包括ak和cscc）的患者获得更有利的临床结果。此外，发现式（i）的化合物在大多数加速降解的条件下是稳定的。当配制在本文公开的本发明的局部药物组合物中时，发现式（i）的化合物在加速降解条件下也是稳定的。

2、同样出人意料地，测试的其他制剂不能以协同的方式溶解增加量的式（i）的化合物。例如，包含小于50%的聚乙二醇（例如，小于45%、小于30%的聚乙二醇）的组合物能够溶解的式（i）的化合物少于基于式（i）的化合物在单独溶剂和单独赋形剂中的溶解度所预期的。

3、该技术的其他特征和优势在下面的具体实施方式中描述。

4、一方面，本发明提供了一种局部药物组合物，其包含：

5、至少0.1重量%的式（i）的化合物：

6、 式（i），

7、式中：

8、w是h或f，

9、y是n或ch，

10、r1和r2彼此独立地为式（ii）的吗啉基，

11、 式（ii），

12、式中，r3和r4彼此独立地为h或c1-c3烷基，或者，r3和r4结合形成二价的c1-c3亚烷基残基；

13、至少30重量%的聚亚烷基二醇，优选至少45重量%的聚亚烷基二醇；以及

14、至少10重量%的二乙二醇单乙醚，优选至少15重量%的二乙二醇单乙醚。

15、一方面，本发明提供了一种局部药物组合物，其包含：

16、至少0.3重量%的式（i）的化合物：

17、 式（i），

18、式中：

19、w是h或f，

20、y是n或ch，

21、r1和r2彼此独立地为式（ii）的吗啉基，

22、 式（ii），

23、式中，r3和r4彼此独立地为h或c1-c3烷基，或者，r3和r4结合形成二价的c1-c3亚烷基残基；

24、至少30重量%的聚亚烷基二醇，优选至少45重量%的聚亚烷基二醇；以及

25、至少10重量%的二乙二醇单乙醚，优选至少15重量%的二乙二醇单乙醚。

26、一方面，本发明提供了一种局部药物组合物，其包含：

27、至少0.5重量%的式（i）的化合物：

28、 式（i），

29、式中：

30、w是h或f；

31、y是n或ch；

32、r1和r2彼此独立地为式（ii）的吗啉基，

33、 式（ii），

34、式中r3和r4彼此独立地为h或c1-c3烷基，或者，r3和r4结合形成二价的c1-c3亚烷基残基；

35、至少30重量%的聚亚烷基二醇，优选至少45重量%的聚亚烷基二醇；以及

36、至少10重量%的二乙二醇单乙醚，优选至少15重量%的二乙二醇单乙醚。

37、一方面，本发明提供了一种局部药物组合物，其包含：

38、至少0.9重量%的式（i）的化合物：

39、 式（i），

40、式中：

41、w是h或f；

42、y是n或ch；

43、r1和r2彼此独立地为式（ii）的吗啉基，

44、 式（ii），

45、式中，r3和r4彼此独立地为h或c1-c3烷基，或者，r3和r4结合形成二价的c1-c3亚烷基残基；

46、至少45重量%的聚亚烷基二醇；以及

47、至少15重量%的二乙二醇单乙醚。

48、一方面，本发明提供了一种局部药物组合物，其包含：

49、至少1.5重量%的式（i）的化合物：

50、 式（i），

51、式中：

52、w是h或f；

53、y是n或ch；

54、r1和r2彼此独立地为式（ii）的吗啉基，

55、 式（ii），

56、式中，r3和r4彼此独立地为h或c1-c3烷基，或者，r3和r4结合形成二价的c1-c3亚烷基残基；

57、至少45重量%的聚亚烷基二醇；以及

58、至少15重量%的二乙二醇单乙醚。

59、一方面，本发明提供了一种局部药物组合物，其包含：

60、至少1.9重量%的式（i）的化合物：

61、 式（i），

62、式中：

63、w是h或f，

64、y是n或ch，

65、r1和r2彼此独立地为式（ii）的吗啉基，

66、 式（ii），

67、式中，r3和r4彼此独立地为h或c1-c3烷基，或者，r3和r4结合形成二价的c1-c3亚烷基残基；

68、至少45重量%的聚亚烷基二醇；以及

69、至少15重量%的二乙二醇单乙醚。

70、一方面，本发明提供了本文所述的局部药物组合物用于在治疗受试者的皮肤病变或皮肤病症的方法中的用途；优选其中所述皮肤病变或皮肤病症是光化性角化病（ak）。