心脏治疗的制作方法

本发明涉及用于减少或预防心肌缺血灌注损伤，包括减少或预防对象心脏组织因缺血组织再灌注而导致的炎症、细胞功能障碍和心肌细胞死亡的方法和药物组合物。

背景技术：

1、继发于动脉粥样硬化的缺血性心脏病是全球首要死因。心肌细胞死亡或心肌梗死作为缺血或缺血-再灌注的结果而发生（konstantinidis, k. et al. arterioscler.thromb. vasc. biol. 32, 1552–1562 (2012)）。鉴于内在再生能力的缺乏，减少梗死（if）面积和保护心脏功能以预防心力衰竭（hf）是治疗急性冠状动脉综合征（acs）如心肌梗死（mi）的核心目标。直接经皮冠状动脉介入治疗（pci）常用于治疗acs，以恢复诱发acs的罪犯血管的血流。

2、及时的pci使受累区域的心肌得到再灌注，这对于挽救存活心肌、限制心肌if面积和预防心力衰竭的发生至关重要。然而，矛盾的是，再灌注可引发进一步的炎症，并导致多达50%的最终if面积（yellon, d.m. & hausenloy, d.j. n engl j med 357, 1121-1135(2007)）。在这方面，再灌注引起的突然创伤启动了一场局部风暴，涉及受损和去内皮化的血管内皮、血小板活化、中性粒细胞和单核细胞的粘附与浸润，在acs已造成的损伤之外引起进一步的心肌if形成。这种由再灌注造成的损伤即为被称为心肌缺血-再灌注（m/ir）损伤的现象。

3、心肌缺血-再灌注损伤可导致梗死后左心室（lv）重构和纤维化，这是心力衰竭（hf）的标志性特征。lv重构发生在三分之一的st段抬高型心肌梗死（stemi）患者pci术后6个月内，而hf在1年内发生于20–30%的患者中（sulo, g., et al. j am heart assoc 5,e002667 (2016)）。全球有2600万人患有hf，其中560万在美国。仅美国一国，随着其发病率和相关成本的增加，预计到2030年与hf相关的年费用将超过700亿美元。目前尚无获批的心脏保护剂可在mi情况下减少if面积。新兴的抗炎药物（如卡那单抗、托珠单抗、秋水仙碱和泽韦奇单抗）尚未显示出在急性mi后减少acs复发的效果，并可能使患者面临感染风险。

4、m/ir损伤导致心肌细胞死亡和心脏功能障碍的发生，引发心室扩张、心脏纤维化、收缩功能受损和hf（murphy, s.p., et al. j am coll cardiol 75, 1324-1340(2020)）。复杂的分子和细胞过程支撑着这些事件。这些涉及一系列可诱导的促炎反应，包括转录因子（如klf5、egr1）、基质金属蛋白酶（如mmp2、mmp3）和细胞因子（如tnfα、il1β、il6）基因表达。心肌细胞和循环炎症细胞中的炎症小体（nlrp3）被激活，导致半胱天冬酶-1活化及随之而来的il1β成熟。损伤相关分子模式（damps，如s100a8、hmgb1、hsp）的释放通过damp感应受体（如toll样受体tlr2、tlr4）引起心肌细胞死亡，并刺激白细胞募集至if区。

5、目前需要一种能够抑制或减少再灌注后心脏组织中心肌细胞死亡、炎症和心脏功能障碍的药剂。

技术实现思路

1、本发明人发现，化合物bt2（式（ii）化合物）为心脏组织提供针对再灌注后m/ir损伤的心脏保护作用。在这方面，本发明人发现，bt2减少或预防再灌注后心脏组织中的炎症和心肌细胞死亡，从而减少if面积，并减少或预防再灌注后左心室重构、心脏纤维化、心功能损失，并降低再灌注后心力衰竭的风险。

2、第一方面提供了一种用于在对象中减少或预防心肌缺血灌注（m/ir）损伤的方法，包括施用有效量的式（i）化合物或其药学上可接受的盐：

3、

4、式(i)

5、其中：

6、r1为直链或支链c1-c6烷基；且

7、r2为直链或支链c1-c6烷基，

8、或者r2为

9、

10、其中q为1、2、3或4；且r3为直链或支链c1-c6烷基。

11、替代性的第一方面提供了式（i）化合物或其药学上可接受的盐，用于在对象中减少或预防心肌缺血灌注损伤；或式（i）化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在对象中减少或预防心肌缺血灌注损伤的药物中的用途。

12、第二方面提供了一种用于在对象中减少或预防心肌缺血灌注损伤的方法，包括施用有效量的式（ii）化合物或其药学上可接受的盐：

13、

14、式（ii）。

15、替代性的第二方面提供了式（ii）化合物或其药学上可接受的盐，用于在对象中减少或预防心肌缺血灌注损伤；或式（ii）化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在对象中减少或预防心肌缺血灌注损伤的药物中的用途。

16、第三方面提供了一种减少或预防对象的心脏缺血组织再灌注后对象的心脏组织中的炎症和/或心肌细胞死亡的方法，包括施用有效量的式（i）化合物或其药学上可接受的盐。

17、替代性的第三方面提供了式（i）化合物或其药学上可接受的盐，用于减少或预防对象的心脏缺血组织再灌注后对象的心脏组织中的炎症和/或心肌细胞死亡；或式（i）化合物或其药学上可接受的盐在制备用于减少或预防对象的心脏缺血组织再灌注后对象的心脏组织中的炎症和/或心肌细胞死亡的药物中的用途。

18、第四方面提供了一种减少或预防对象的心脏缺血组织再灌注后对象的心脏组织中的炎症和/或心肌细胞死亡的方法，包括施用有效量的式（ii）化合物或其药学上可接受的盐。

19、替代性的第四方面提供了式（ii）化合物或其药学上可接受的盐，用于减少或预防对象的心脏缺血组织再灌注后对象的心脏组织中的炎症和/或心肌细胞死亡；或式（ii）化合物或其药学上可接受的盐在制备用于减少或预防对象的心脏缺血组织再灌注后对象的心脏组织中的炎症和/或心肌细胞死亡的药物中的用途。

20、第五方面提供了一种减少或预防对象的心脏缺血组织再灌注后对象的左心室重构的方法，包括施用有效量的式（i）化合物或其药学上可接受的盐。

21、替代性的第五方面提供了式（i）化合物或其药学上可接受的盐，用于减少或预防对象的心脏缺血组织再灌注后对象的左心室重构；或式（i）化合物或其药学上可接受的盐在制备用于减少或预防对象的心脏缺血组织再灌注后对象的左心室重构的药物中的用途。

22、第六方面提供了一种减少或预防对象的心脏缺血组织再灌注后对象的左心室重构的方法，包括施用有效量的式（ii）化合物或其药学上可接受的盐。

23、替代性的第六方面提供了式（ii）化合物或其药学上可接受的盐，用于减少或预防对象的心脏缺血组织再灌注后对象的左心室重构；或式（ii）化合物或其药学上可接受的盐在制备用于减少或预防对象的心脏缺血组织再灌注后对象的左心室重构的药物中的用途。

24、第七方面提供了一种在减少或预防对象的心脏缺血组织再灌注后心脏纤维化的方法，包括施用有效量的式（i）化合物或其药学上可接受的盐。

25、替代性的第七方面提供了式（i）化合物或其药学上可接受的盐，用于减少或预防对象的心脏缺血组织再灌注后心脏纤维化；或式（i）化合物或其药学上可接受的盐在制备用于减少或预防对象的心脏缺血组织再灌注后心脏纤维化的药物中的用途。

26、第八方面提供了一种减少或预防对象的心脏缺血组织再灌注后心脏纤维化的方法，包括施用有效量的式（ii）化合物或其药学上可接受的盐。

27、替代性的第八方面提供了式（ii）化合物或其药学上可接受的盐，用于减少或预防对象的心脏缺血组织再灌注后心脏纤维化；或式（ii）化合物或其药学上可接受的盐在制备用于减少或预防对象的心脏缺血组织再灌注后心脏纤维化的药物中的用途。

28、第九方面提供了一种减少或预防对象的心脏缺血组织再灌注后对象的心功能损失的方法，包括施用有效量的式（i）化合物或其药学上可接受的盐。

29、替代性的第九方面提供了式（i）化合物或其药学上可接受的盐，用于减少或预防对象的心脏缺血组织再灌注后对象的心功能损失；或式（i）化合物或其药学上可接受的盐在制备用于减少或预防对象的心脏缺血组织再灌注后对象的心功能损失的药物中的用途。

30、第十方面提供了一种减少或预防对象的心脏缺血组织再灌注后对象的心功能损失的方法，包括施用有效量的式（ii）化合物或其药学上可接受的盐。

31、替代性的第十方面提供了式（ii）化合物或其药学上可接受的盐，用于减少或预防对象的心脏缺血组织再灌注后对象的心功能损失；或式（ii）化合物或其药学上可接受的盐在制备用于减少或预防对象的心脏缺血组织再灌注后对象的心功能损失的药物中的用途。

32、第十一方面提供了一种降低对象的心脏缺血组织再灌注后发生心力衰竭风险的方法，包括施用有效量的式（i）化合物或其药学上可接受的盐。

33、替代性的第十一方面提供了式（i）化合物或其药学上可接受的盐，用于降低对象的心脏缺血组织再灌注后发生心力衰竭风险；或式（i）化合物或其药学上可接受的盐在制备用于降低对象的心脏缺血组织再灌注后发生心力衰竭风险的药物中的用途。

34、第十二方面提供了一种降低对象的心脏缺血组织再灌注后对象发生心力衰竭风险的方法，包括施用有效量的式（ii）化合物或其药学上可接受的盐。

35、替代性的第十二方面提供了式（ii）化合物或其药学上可接受的盐，用于降低对象的心脏缺血组织再灌注后发生心力衰竭风险；或式（ii）化合物或其药学上可接受的盐在制备用于降低对象的心脏缺血组织再灌注后发生心力衰竭风险的药物中的用途。

36、第十三方面提供了一种治疗罹患缺血事件的对象的方法，包括：

37、(a) 施用式（i）化合物或其药学上可接受的盐；和

38、(b) 恢复对缺血组织的血流。

39、替代性的第十三方面提供了式（i）化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗罹患缺血事件的对象，其中所述化合物在恢复对缺血组织的血流之前和/或期间施用于所述对象；或式（i）化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗罹患缺血事件的对象的药物中的用途，其中所述化合物在恢复对缺血组织的血流之前和/或期间施用于所述对象。

40、第十四方面提供了一种治疗罹患缺血事件的对象的方法，包括：

41、(c) 施用式（ii）化合物或其药学上可接受的盐；和

42、(d) 恢复对缺血组织的血流。

43、替代性的第十四方面提供了式（ii）化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗罹患缺血事件的对象，其中所述化合物在恢复对缺血组织的血流之前和/或期间施用于所述对象；或式（i）化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗罹患缺血事件的对象的药物中的用途，其中所述化合物在恢复对缺血组织的血流之前和/或期间施用于所述对象。

44、第十五方面提供了一种用于治疗心肌缺血灌注损伤的试剂盒，所述试剂盒包含式（i）化合物或其药学上可接受的盐。

45、第十六方面提供了一种用于治疗心肌缺血灌注损伤的试剂盒，所述试剂盒包含式（ii）化合物或其药学上可接受的盐。

46、第十七方面提供了一种用于减少或预防对象的心脏缺血组织再灌注后对象的心脏中的炎症和/或心肌细胞死亡的试剂盒，所述试剂盒包含式（i）化合物或其药学上可接受的盐。

47、第十八方面提供了一种用于减少或预防对象的心脏缺血组织再灌注后对象的心脏中的炎症和/或心肌细胞死亡的试剂盒，所述试剂盒包含式（ii）化合物或其药学上可接受的盐。