一种贯叶连翘制剂及应用

本发明涉及中药天然药物制剂，具体涉及一种贯叶连翘制剂（口服制剂、鼻制剂等）及作为用于抑郁、焦虑障碍辅助治疗药物中的应用。

背景技术：

1、抑郁与焦虑障碍是临床十分常见的精神情绪类疾病，具有发病率高、复发率高、致残率高的特点，严重影响患者生活质量。贯叶连翘作为传统药用植物，其提取物富含贯叶金丝桃素、金丝桃素类、总黄酮等多类活性成分，可通过调控中枢 5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺等单胺神经递质水平，发挥抗抑郁、抗焦虑药理作用，安全性相对温和，已成为天然药物干预情绪障碍的重要研究对象，部分贯叶连翘口服制剂也已应用于轻中度抑郁焦虑的辅助治疗。

2、现有贯叶连翘相关制剂首先面临活性成分纯化与纯度短板：多数研究直接采用普通大孔树脂简单纯化贯叶连翘粗提物，提取物中大量鞣质、多糖、树脂类刺激性杂质无法有效去除；一方面，杂质会带来黏膜刺激风险，尤其不适合鼻腔给药；另一方面粗提物中目标活性物质富集度低，为达到药效必须大幅提高制剂投料量，制剂固形物占比高，用于鼻用制剂时易出现喷雾堵塞喷头、雾滴粒径不合格等问题；同时贯叶连翘中贯叶金丝桃素、金丝桃素对光、氧高度敏感，普通粗提产物缺少复合稳定剂体系，储存过程活性成分易氧化降解，直接造成制剂药效衰减、有效期难以保障。

3、其次，目前已上市及研究阶段的贯叶连翘制剂以口服固体制剂为主，包括片剂、胶囊、颗粒剂等，该类产品仍存在诸多固有缺陷。首先，口服给药需要经过胃肠道吸收，贯叶连翘部分活性成分对胃肠道存在一定刺激性，部分患者服用后易出现胃部不适、恶心等不良反应；其次，药物进入机体后需经过肝脏代谢，存在显著的肝脏首过效应，造成活性成分生物利用度下降；更为关键的是，贯叶连翘中多数活性物质分子量大、脂水分配系数不理想，难以穿透血脑屏障，药物在脑组织内富集浓度低，起效周期长，很难快速改善患者焦虑、抑郁发作时的情绪症状。

4、鼻腔给药是实现脑靶向递送的重要无创给药途径，药物可经嗅黏膜嗅球通路绕过血脑屏障直接递送至脑部，同时能够规避肝脏首过效应，为贯叶连翘活性成分快速入脑提供了可行的给药思路。普通鼻用溶液喷雾虽然给药便捷，但药液喷入鼻腔后，极易被鼻腔黏液、纤毛快速清除，鼻腔嗅区滞留时间短，药物与黏膜接触时间有限，实际脑部递送效率提升有限。

5、温敏凝胶鼻喷剂结合了喷雾剂给药便捷与温敏凝胶原位成胶的优势，室温下为流动性液体，可通过喷雾装置雾化给药，接触鼻腔生理温度后能够发生溶胶-凝胶相变，在鼻腔黏膜表面形成凝胶层，延长药物滞留时间，成为鼻-脑靶向制剂的热门剂型。但现有针对情绪障碍的贯叶连翘温敏凝胶鼻用制剂研究仍然存在明显短板：第一，多数配方缺少高效的鼻腔黏膜促渗引脑组分，仅依靠凝胶延长药物停留时间，无法有效打开鼻腔上皮紧密连接，活性成分穿透嗅黏膜上皮的能力不足，即便延长滞留，仍难以实现药物高效入脑，脑靶向效果有限；第二，部分温敏凝胶基质配比设计不合理，相变温度偏离鼻腔生理温度区间：相变温度过低，室温下即发生凝胶化，无法实现喷雾给药；相变温度过高，进入鼻腔后成胶缓慢甚至无法成胶，达不到长效滞留的效果；部分配方凝胶强度不足，凝胶易被鼻黏液冲刷脱落，实际滞留提升效果有限。

6、综上，现有技术仍然缺少一种兼顾低黏膜刺激、活性成分稳定性好、鼻-脑靶向效率高、起效迅速、适合轻中度抑郁焦虑干预的贯叶连翘温敏凝胶鼻喷剂。

技术实现思路

1、为了解决现有技术中存在的问题，本发明目的在于提供一种贯叶连翘制剂（口服制剂、鼻制剂等）及作为用于抑郁、焦虑障碍辅助治疗药物中的应用。

2、为实现上述目的，本发明采用技术方案为：

3、一种贯叶连翘制剂，活性成分和药用辅料，所述分级纯化贯叶连翘复合提取物为取贯叶连翘干燥药材粉碎过筛，采用含复合稳定剂的丙酮溶剂进行多次浸提；浸提液经正己烷脱脂除杂，分别富集得到金丝桃素类和总黄酮类与贯叶连翘浸膏；将两部分产物混合，加入复合稳定剂，减压干燥粉碎得到分级纯化贯叶连翘复合提取物。

4、所述含复合稳定剂的丙酮溶剂中复合稳定剂的终浓度为1wt%；其中，复合稳定剂为体积比为100:50:1的vc、ve和柠檬酸。

5、所述制剂为口服制剂、鼻制剂、注射制剂、透皮制剂、直肠给药制剂。

6、所述口服制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、口服液或滴丸。

7、所述鼻制剂为鼻用温敏凝胶、鼻喷雾剂、鼻用粉雾剂或滴鼻剂。

8、所述注射制剂为注射液或无菌冻干粉针。

9、所述透皮制剂为贴剂、凝胶剂、软膏剂或乳膏剂。

10、所述直肠给药制剂为栓剂或直肠凝胶。

11、贯叶连翘提取物温敏凝胶鼻喷剂为活性组分、促渗引脑组分、温敏凝胶基质及药用辅料组成；其中，活性组分与促渗引脑组分质量比为3～10:1，所述活性组分为分级纯化贯叶连翘复合提取物，促渗引脑组分为冰片。

12、所述活性组分与冰片的质量比优选为5～8:1。

13、所述温敏凝胶鼻喷剂按重量计，活性组分 0.2～0.5 wt%、促渗引脑组分 0.03～0.08 wt%、温敏凝胶基质 17～31 wt%，余量为药用辅料。

14、所述温敏凝胶基质为泊洛沙姆407与泊洛沙姆188的复合基质，二者质量比为3～6:1。

15、所述温敏凝胶鼻喷剂以每100ml制剂计，泊洛沙姆407 15～25g、泊洛沙姆188 2～6g、冰片30～80mg、分级纯化贯叶连翘复合提取物0.2～0.5g、丙二醇2～5ml、70%乙醇5～10ml、抗坏血酸30～80mg、黏膜黏附剂30～80mg，余量为pbs缓冲液，体系ph值为5.5～6.5。

16、优选，所述温敏凝胶鼻喷剂以每100ml制剂计，泊洛沙姆407 18～22g、泊洛沙姆188 3～5g、冰片40～60mg、分级纯化贯叶连翘复合提取物0.25～0.35g、丙二醇2.5～3.5ml、70%乙醇6～8ml、抗坏血酸40～60mg、黏膜黏附剂40～60mg，余量为pbs缓冲液，体系ph值为5.8～6.2。

17、所述黏膜黏附剂为交联羧甲基纤维素钠。

18、一种贯叶连翘制剂的应用，所述贯叶连翘制剂在制备抑郁、焦虑情绪障碍干预药物中的应用。

19、所述贯叶连翘提取物温敏凝胶鼻喷剂在制备抑郁、焦虑情绪障碍干预中鼻给药方式药物中的应用。

20、本发明的有益效果：

21、本发明以分级纯化贯叶连翘复合提取物作为制剂活性成分，将其与药用辅料制备相应剂型，其中将其与冰片促渗引脑组分、温敏凝胶基质及药用辅料科学复配，解决其口服给药存在肝脏首过效应、胃肠刺激、难以透过血脑屏障入脑起效慢，以及普通鼻用制剂药物滞留时间短、脑递送效率低的缺陷，进而制备成温敏凝胶鼻喷剂，其采用鼻腔给药途径，可在鼻腔生理温度下发生原位相变形成凝胶，大幅延长药物鼻腔滞留时间，减少药液流失，提升药物吸收利用率。具体为：

22、1．采用分级纯化工艺，可充分提取贯叶连翘中金丝桃素、总黄酮类等活性成分，有效成分转移率高，提取物中目标成分含量显著提升，远大于市。

23、2.本发明温敏凝胶鼻喷剂中以冰片作为促渗引脑组分，其可逆开放鼻腔黏膜上皮紧密连接，介导贯叶连翘活性成分经嗅通路入脑，实现鼻脑靶向递送，同时冰片自身可调节中枢神经、改善脑部微循环，与贯叶连翘提取物形成多靶点协同抗抑郁、抗焦虑作用。

24、3.本发明温敏凝胶鼻喷剂采用泊洛沙姆 407 与泊洛沙姆 188 复配的温敏凝胶基质，精准调控制剂相变温度适配人体鼻腔生理温度区间；制剂在室温环境保持低黏度液态，可顺利雾化喷出，满足鼻喷剂喷雾给药的使用要求；当药液经喷雾到达鼻腔黏膜后，受鼻腔温度触发快速发生溶胶-凝胶原位相变，在嗅区黏膜表面形成具有一定黏附能力的凝胶层，克服普通鼻喷溶液易被鼻腔纤毛、鼻黏液快速冲刷清除的弊端，显著延长药物在嗅黏膜部位的驻留时间。不同于简单物理增稠制剂，该温敏体系不会增大室温下药液黏度，避免喷雾堵塞喷头，同时配合黏膜黏附剂进一步加固凝胶在黏膜表面的附着，使活性成分能够持续与嗅上皮接触，为冰片介导药物嗅通路入脑提供充足的吸收时间，协同提升脑部药物暴露量，实现长效、靶向给药的预料不到技术效果。

25、4.本发明制剂规避口服制剂的肝脏首过效应与胃肠刺激，给药依从性高，对轻中度抑郁、焦虑障碍干预效果显著，兼具起效快、靶向性强、作用持久、携带方便等特点，配方与工艺标准化程度高，适于工业化生产。