一种维奈克拉纳米干混悬剂及其制备方法

本发明涉及药物制剂，具体涉及一种难溶性药物维奈克拉的纳米干混悬剂及其制备方法，属于口服固体制剂领域。

背景技术：

1、维奈克拉（venetoclax，abt-199）是由abbvie公司开发的高选择性b细胞淋巴瘤-2（bcl-2）小分子抑制剂，通过选择性结合bcl-2蛋白并诱导肿瘤细胞凋亡，在慢性淋巴细胞白血病（cll）、小淋巴细胞淋巴瘤（sll）及急性髓系白血病（aml）等恶性血液系统疾病治疗中显示出良好的临床疗效。目前，维奈克拉已在多个国家和地区获批上市，中国国家药品监督管理局于2020年批准维奈克拉片与阿扎胞苷联合用于特定成人急性髓系白血病患者的治疗。

2、维奈克拉属于生物药剂学分类系统bcs iv类化合物，具有水溶性差与膜渗透性不足双重缺陷。已有研究表明，其口服吸收受到药物溶出过程限制，并具有明显的食物效应。现有上市产品venclexta®主要采用无定形固体分散体技术制备，通过聚合物载体改善药物溶出性能。然而，药品说明书显示，维奈克拉需随餐服用，不同进食状态下药物暴露水平存在明显差异（空腹与进食auc比值约为2.4倍），提示现有制剂在提高吸收稳定性和降低个体差异方面仍有进一步优化空间。

3、此外，目前上市维奈克拉主要为口服片剂，常用临床剂量为每日400 mg，规格包括10 mg、50 mg及100 mg。对于老年患者、吞咽困难患者、儿童患者以及需要个体化剂量调整的患者，片剂在服用便利性和剂量调节方面存在一定局限。

4、现有维奈克拉新型制剂研究主要围绕无定形固体分散体、脂质制剂、自微乳/自纳米乳化系统、环糊精包合物、纳米晶及其固态化技术等方向展开。其中，纳米晶技术通过减小药物粒径、增大比表面积，可有效提高难溶性药物的溶出速率和表观溶解度，已被广泛应用于多种难溶性药物制剂开发。然而，液态纳米混悬剂在长期储存过程中容易发生颗粒聚集、沉降、奥氏熟化及粒径增长等现象，从而影响制剂稳定性。

5、针对维奈克拉纳米化制剂，现有技术中已有相关公开报道。例如，中国专利申请cn108836947a公开了一种维奈妥拉（即维奈克拉）纳米晶体口服固体药物组合物，其采用高压均质技术将维奈克拉制成纳米晶混悬液，再经喷雾干燥制备成纳米晶体，进一步压片或灌装胶囊。该方案虽实现了维奈克拉的纳米化，但存在以下不足：（1）采用喷雾干燥进行固态化，高温气流易导致纳米颗粒不可逆聚集，复溶后粒径难以恢复；（2）最终剂型为片剂或胶囊，对于吞咽困难及需灵活剂量调整的患者仍不便利；（3）未披露冻干保护剂的选择策略及冻干复溶后的粒径控制效果。

6、纳米干混悬剂将药物以纳米级形态分散于固态载体中，加水可快速恢复纳米级分散状态，兼具纳米制剂与干混悬剂的双重优势。纳米化可显著增大比表面积，依据noyes-whitney方程与ostwald-freundlich效应提升溶出速率与饱和溶解度，同时其固态形式稳定性远高于液态纳米混悬剂，便于储存运输，再分散后可灵活调整给药剂量，适配吞咽困难、老年、儿童及重症患者。

7、目前，纳米混悬剂的固态化工艺主要包括喷雾干燥和冷冻干燥等方法。其中，冷冻干燥能够在较大程度上保持纳米颗粒原有粒径特征和微观结构，是纳米制剂固态化的重要技术路线之一。然而，在冻干过程中仍可能发生颗粒聚集及再分散性能下降的问题，因此需要合理选择稳定剂和冻干保护剂以维持纳米颗粒的稳定性。特别是对于维奈克拉这一特定结构的bcs iv类药物，其晶体表面性质复杂，不同辅料组合对其纳米体系的稳定效果存在巨大差异，本领域目前尚缺乏针对维奈克拉纳米干混悬剂的系统性辅料筛选方案。

8、综上所述，现有维奈克拉制剂仍存在口服吸收受限、食物效应明显、特殊人群给药不便以及纳米体系长期稳定性不足等问题。因此，开发一种兼具良好再分散性、储存稳定性和给药便利性的维奈克拉纳米干混悬剂，对于改善维奈克拉口服递送性能及满足临床用药需求具有重要意义。

技术实现思路

1、本发明的目的在于解决现有维奈克拉制剂口服生物利用度低、食物效应显著、特殊人群用药不便以及现有纳米化固态化过程中颗粒易聚集、复溶性能差等技术问题，提供一种维奈克拉纳米干混悬剂及其制备方法。该制剂通过特定辅料的协同组合，实现了冻干复溶后纳米粒粒径近零增长，显著提高口服生物利用度，消除食物效应，并具备优异的储存稳定性和临床用药顺应性。

2、为实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：

3、一种维奈克拉纳米干混悬剂，所述干混悬剂由以下重量百分比的组分组成：活性成分维奈克拉10%～55%、空间稳定剂1.0%～10.0%、静电稳定剂0.005%～0.5%、冻干保护剂20.0%～80.0%；

4、其中，空间稳定剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、泊洛沙姆、聚乙二醇及其可接受衍生物中的一种或多种；

5、所述静电稳定剂为胆酸钠、脱氧胆酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠中的一种或多种；

6、所述冻干保护剂为蔗糖、甘露醇、海藻糖、乳糖中的一种或多种。

7、优选的，所述空间稳定剂为聚乙烯吡咯烷酮（pvp），所述静电稳定剂为十二烷基硫酸钠（sds），所述冻干保护剂为乳糖、或蔗糖与乳糖的组合；

8、优选地，所述聚乙烯吡咯烷酮与十二烷基硫酸钠的质量比为（30～100）:1。优选为30:1。

9、优选地，以冻干前混悬液的总质量计，所述乳糖的质量百分含量为60%～80%。

10、优选地，所述蔗糖与甘露醇的质量比为（0.5:1）～（2:1），优选为1:1。

11、优选地，以冻干前混悬液的总质量计，所述维奈克拉的质量百分含量为10～30%。

12、所述维奈克拉以纳米颗粒形式分散于体系中，所述纳米颗粒的平均粒径为50～300nm，优选为100～300nm；

13、所述干混悬剂用水复溶后，其平均粒径与冷冻干燥前相比的增长幅度不超过10%。

14、根据实施例之一，维奈克拉纳米干混悬剂，由以下重量百分比的成分组成：

15、维奈克拉纳米干混悬液（以干颗粒计） 55.5%

16、蔗糖 22.25%

17、乳糖 22.25%

18、根据实施例之一，维奈克拉纳米干混悬剂，由以下重量百分比的成分组成：

19、维奈克拉纳米干混悬液（以干颗粒计） 27.8%

20、蔗糖 36.1%

21、甘露醇 36.1%

22、其中，维奈克拉纳米混悬液由以下重量百分比的成分组成：

23、维奈克拉 2.0%

24、十二烷基硫酸钠 0.025%

25、聚乙烯吡咯烷酮 0.75%

26、纯化水 余量。

27、本发明的另一个目的在于提供维奈克拉纳米干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：

28、（1）将空间稳定剂和静电稳定剂溶解于水中，得到稳定剂溶液；

29、（2）向所述稳定剂溶液中加入维奈克拉原料药，制得预分散液；

30、（3）采用湿法研磨工艺对所述预分散液进行纳米化处理，获得维奈克拉纳米混悬液；

31、（4）向所述纳米混悬液中加入冻干保护剂；

32、（5）对所得体系进行冷冻干燥，获得维奈克拉纳米干混悬剂。

33、具体的，本发明的制备方法包括以下步骤：

34、（1）稳定剂水溶液配制：取纯化水，置于洁净烧杯中，加入一定量的稳定剂，室温下搅拌直至完全溶解，得到均一、澄清的稳定剂水溶液；

35、（2）预分散：向上述稳定剂水溶液中加入一定量的维奈克拉原料药，搅拌得到均匀的维奈克拉预分散液；

36、（3）湿磨：将预分散液转移至珠磨机中，加入0.2mm氧化锆研磨珠，控制研磨珠填充率为70%，设定研磨转速为3000rpm，研磨温度控制在40℃；

37、（4）筛分：将达到目标粒径的纳米混悬液通过0.1mm筛网过滤，去除研磨珠，得到维奈克拉纳米混悬液；

38、（5）冻干保护剂添加：向上述纳米混悬液中加入冻干保护剂，搅拌溶解后，调节体系中维奈克拉的质量百分比，得到冻干前混悬液；

39、（6）冷冻干燥：将冻干前混悬液分装至冻干瓶中，置于冷冻干燥机内，按照预设工艺参数进行冷冻干燥：先在-80℃下预冻使混悬液完全冻结；随后经冷冻真空干燥去除体系中的自由水；冻干结束后，密封保存，即得维奈克拉纳米干混悬剂。

40、其中，所述湿法研磨采用珠磨工艺进行，研磨介质为氧化锆研磨珠。

41、其中，所述氧化锆研磨珠粒径为0.1～1.0 mm。

42、其中，所述湿法研磨后的维奈克拉纳米混悬液平均粒径为50～300nm。

43、本发明的另一个目的在于提供维奈克拉纳米干混悬剂在制备用于治疗b细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤或急性髓系白血病药物中的应用。

44、与现有维奈克拉片剂相比，本发明提供的维奈克拉纳米干混悬剂具有以下有益效果：

45、（1）冻干复溶稳定性显著改善：现有药物冻干制剂中，甘露醇、蔗糖、乳糖等均为常用冻干保护剂，但在纳米药物体系中，不同保护剂对纳米颗粒冻干过程中的聚集行为、复溶粒径及再分散性能具有明显差异。本发明通过冻干保护剂筛选发现，不同常用冻干保护剂对维奈克拉纳米体系的保护效果存在显著差异。单独使用蔗糖时，制剂复溶后粒径变化较小，但冻干粉末黏度较高、流动性较差；单独使用乳糖时，复溶粒径基本稳定，粉体流动性较好，但复溶体系沉降速度较快、物理稳定性不足，且蔗糖与乳糖联用后沉降稳定性改善有限；单独使用甘露醇时，复溶后粒径及pdi明显增大，提示颗粒聚集较为明显。本发明进一步筛选得到蔗糖与甘露醇复配的冻干保护体系，在控制复溶粒径和pdi的同时，兼顾冻干粉末成型性、流动性及复溶后沉降稳定性，获得了更适用于维奈克拉纳米干混悬剂的优化保护方案。

46、（2）特定辅料组合协同稳定纳米体系：本发明进一步发现，稳定剂体系与冻干保护体系之间存在明显的协同作用。处方筛选结果显示，采用sds与pvp复配作为稳定剂时，可同时提供静电排斥作用和空间位阻效应，有利于维持维奈克拉纳米颗粒的分散状态；而将pvp替换为hpc-lf，或将sds替换为f68后，所得体系粒径增大、复溶稳定性下降，表明常规稳定剂之间并不能任意替换。结合冻干保护剂筛选结果可知，本发明所采用的sds、pvp及蔗糖-甘露醇复配保护体系能够在湿法研磨、冷冻干燥及复溶过程中共同维持纳米颗粒稳定，表现出优于单一辅料或其他常规辅料组合的协同增稳效果。

47、（3）口服生物利用度显著提升，食物效应降低：药代动力学结果显示，本发明制剂空腹状态下的auc为市售制剂的6.17倍，食物效应从2.44倍降至1.14倍。该提升幅度超出了纳米晶技术通常预期的2～3倍改善范围。

48、综上所述，本发明通过湿法研磨获得纳米级药物颗粒，显著提高药物分散状态；采用空间稳定剂与静电稳定剂协同稳定体系，有利于维持纳米颗粒粒径稳定性；通过冷冻干燥获得可复溶纳米干混悬剂，提高制剂储存稳定性；药代动力学研究表明，本发明制剂可显著提高维奈克拉体内暴露水平，并降低食物因素对药物吸收的影响，提高给药后体内暴露的一致性。