一种吡虫啉莫昔克丁分级挥发自乳化长效滴剂及其制备方法与应用与流程

本发明涉及兽用抗寄生虫药物制剂，具体为一种吡虫啉莫昔克丁分级挥发自乳化长效滴剂及其制备方法与应用。

背景技术：

1、吡虫啉与莫昔克丁复配制剂为犬猫体内外一体驱虫的主流药物，吡虫啉对跳蚤、虱子、蜱虫等体外节肢寄生虫具有良好杀灭效果，莫昔克丁可有效驱杀蛔虫、钩虫、心丝虫、耳螨、疥螨等体内外寄生虫，二者复配可实现寄生虫全覆盖防治，应用广泛。

2、现有市售吡虫啉莫昔克丁滴剂多为单一油性溶液或普通混合溶液制剂，存在诸多技术缺陷：传统制剂无专属黏附缓释结构，药物易因宠物擦拭、皮脂冲刷流失，驱虫窗口期仅3-4天，给药频繁；单一溶剂体系无法兼顾速效与长效，高挥发溶剂易造成药物析晶失效，低挥发溶剂铺展性差、易沾染毛发；传统制剂无自乳化结构，药物颗粒大、透皮效率低，起效延迟；莫昔克丁易氧化降解，常规二元抗氧化体系稳定性不足，货架期短；部分制剂采用高刺激性助溶剂，无法适配幼犬、幼猫、孕宠等敏感群体。

3、目前现有技术缺乏一款同时具备快速铺展、自乳化速效、高皮肤滞留、长效缓释、高稳定、低刺激的一体化驱虫滴剂，因此研发本发明技术方案具有重要的产业价值与技术创新意义。

技术实现思路

1、本发明提供一种吡虫啉莫昔克丁分级挥发自乳化长效滴剂及其制备方法与应用，旨在解决上述背景技术提出的问题。

2、本发明提供一种吡虫啉莫昔克丁分级挥发自乳化长效滴剂，以每 100 毫升制剂中各组分的克数计，由如下组分组成：吡虫啉8.0～12.0份、莫昔克丁1.5～2.5份、油相组分22.0～32.0份、自乳化表面活性剂18.0～28.0份、分级挥发溶剂34.0～52.0份、高分子成膜剂0.5～1.5份、透皮促渗剂4.0～6.0份、复合抗氧化剂0.17～0.7份、抗氧化螯合辅助剂0.02～0.1份；各组分重量份总和为100份。

3、所述油相组分由肉豆蔻酸异丙酯10.0～18.0份、油酸乙酯4.0～8.0份、中链甘油三酯4.0～8.0份组成；所述自乳化表面活性剂由辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯12.0～18.0份、聚山梨酯80 3.0～6.0份、司盘80 1.5～3.5份组成；所述分级挥发溶剂由无水乙醇30.0～40.0份、二乙二醇单乙醚4.0～12.0份组成，且二者质量比为1:0.1～0.4。

4、所述高分子成膜剂为聚乙烯吡咯烷酮k30；所述透皮促渗剂由氮酮1.0～2.0份、丙二醇3.0～5.0份组成；所述复合抗氧化剂由维生素e 0.1～0.5份、丁基羟基茴香醚0.02～0.1份组成；所述抗氧化螯合辅助剂为柠檬酸。

5、本发明通过参数精准联动限定保障制剂性能稳定：油相与自乳化表面活性剂质量比1:0.7～1.2；25℃、50%rh环境下溶剂平均挥发速率0.008～0.04ml/min；制剂可自发形成80～130nm、pdi≤0.25的均匀纳米乳；给药0.5h皮肤残留率≥85%，168h累积释放率≥85%，168h皮肤残留率≥25%。

6、本发明优选技术方案：每100重量份制剂包含吡虫啉10.0份、莫昔克丁2.5份、肉豆蔻酸异丙酯15.0份、油酸乙酯7.0份、中链甘油三酯6.0份、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯14.0份、聚山梨酯80 4.0份、司盘80 2.5份、无水乙醇38.5份、二乙二醇单乙醚6.0份、pvp k301.0份、氮酮1.5份、丙二醇4.0份、维生素e 0.3份、bha 0.1份、柠檬酸0.05份，总份数100份。

7、本发明还提供该滴剂的制备方法，包括油相配制、乳化助剂相配制、自乳化前驱液制备、挥发溶剂相配制、混匀过滤灌装五大步骤，全程低温常压制备，工艺稳定可控。

8、本发明通过多体系协同作用形成完整药物递送与稳化闭环：

9、1、分级挥发控释机制：快挥发无水乙醇保障制剂快速铺展、无毛发沾染；慢挥发二乙二醇单乙醚延缓体系极性突变，保护自乳化胶束，杜绝药物析晶，精准调控干燥与释药节奏。

10、2、自乳化透皮增效机制：三元复配表面活性剂与油相精准配比，接触皮肤水分、皮脂后自发形成纳米乳，大幅降低透皮阻力，较传统制剂透皮速率提升40%以上，实现快速起效。

11、3、复合成膜滞留机制：溶剂梯度挥发后，油相与pvp k30协同沉积形成柔性复合保护膜，油相贴合皮肤锁药，高分子网络缓释阻滞，有效抵御冲刷与擦拭，实现七天长效缓释。

12、4、三元螯合抗氧化机制：维生素e、bha清除体系自由基，柠檬酸螯合金属离子、阻断氧化催化路径，双重稳化，从根源解决莫昔克丁易氧化降解的行业难题。

13、由于采用上述方案，本发明的有益效果是：突破行业技术矛盾，兼顾速效与长效。通过分级挥发体系解决传统制剂“快干失效、慢干沾染”的缺陷，既实现快速铺展、快速透皮起效，又实现168小时长效缓释，大幅延长驱虫窗口期。

14、纳米自乳化递送，驱虫效率显著提升。可自发形成均匀纳米乳，药物分散度高、皮肤相容性好，24h寄生虫杀灭率显著优于常规制剂，驱虫更彻底。

15、复合成膜高滞留，药效不衰减。独创油相-高分子复合成膜结构，药物锁定能力强，有效解决药物易流失问题，长效防护稳定可靠。

16、抗氧化能力优异，贮存稳定性高。三元螯合抗氧化体系可大幅降低莫昔克丁降解率，制剂长期贮存无分层、沉淀、泛黄，可满足2年以上货架期要求。

17、配方温和低刺激，适用范围广。采用低毒医用级辅料，无高刺激溶剂，皮肤刺激指数为0，可安全用于幼犬、幼猫、孕宠等敏感群体。

18、工艺简单可控，适配工业化量产。全程低温常压反应，无需特殊设备，参数容错性高、批次稳定性好，产业化价值高。

1.一种吡虫啉莫昔克丁分级挥发自乳化长效滴剂，其特征在于，以每 100 毫升制剂中各组分的克数计，由如下组分组成：吡虫啉8.0～12.0份、莫昔克丁1.5～2.5份、油相组分22.0～32.0份、自乳化表面活性剂18.0～28.0份、分级挥发溶剂34.0～52.0份、高分子成膜剂0.5～1.5份、透皮促渗剂4.0～6.0份、复合抗氧化剂0.17～0.7份、抗氧化螯合辅助剂0.02～0.1份；各组分重量份总和为100份；

2.根据权利要求1所述的吡虫啉莫昔克丁分级挥发自乳化长效滴剂，其特征在于，所述分级挥发溶剂中，无水乙醇与二乙二醇单乙醚的质量比为1:0.1～0.4。

3.根据权利要求1所述的吡虫啉莫昔克丁分级挥发自乳化长效滴剂，其特征在于，所述油相与自乳化表面活性剂的质量比为1:0.7～1.2。

4.根据权利要求1所述的吡虫啉莫昔克丁分级挥发自乳化长效滴剂，其特征在于，所述滴剂满足以下性能参数：在25℃、相对湿度50%环境下，分级挥发溶剂平均挥发速率为0.008～0.04ml/min；滴剂接触皮肤水分或皮脂后自发形成粒径80～130nm、pdi≤0.25的o/w型纳米乳；给药0.5h人工皮肤残留率≥85%，168h累积释放率≥85%，168h皮肤残留率≥25%。

5.根据权利要求1所述的吡虫啉莫昔克丁分级挥发自乳化长效滴剂，其特征在于，以每100 毫升制剂中各组分的克数计，由如下组分组成：吡虫啉10.0份、莫昔克丁2.5份、肉豆蔻酸异丙酯15.0份、油酸乙酯7.0份、中链甘油三酯6.0份、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯14.0份、聚山梨酯80 4.0份、司盘80 2.5份、无水乙醇38.5份、二乙二醇单乙醚6.0份、聚乙烯吡咯烷酮k30 1.0份、氮酮1.5份、丙二醇4.0份、维生素e 0.3份、丁基羟基茴香醚0.1份、柠檬酸0.05份，各组分总和为100份。

6.一种权利要求1-5任一项所述吡虫啉莫昔克丁分级挥发自乳化长效滴剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中聚乙烯吡咯烷酮k30采用低温溶料方式。

8.一种权利要求1-5任一项所述吡虫啉莫昔克丁分级挥发自乳化长效滴剂的应用，其特征在于，用于制备犬猫体内外寄生虫防治药物，所述寄生虫包括跳蚤、虱子、蜱虫、耳螨、疥螨、蛔虫、钩虫、鞭虫、心丝虫。