一种缓释药用制剂及其制备方法与流程

本发明涉及药物制剂，具体涉及一种缓释药用制剂及其制备方法。

背景技术：

1、口服缓释制剂因可减少给药次数、降低血药浓度波动、提高患者依从性，在慢性疾病长期治疗中占据重要地位。目前口服缓释制剂主要包括骨架型、膜控型、渗透泵型等技术类型。其中，蜡质骨架缓释制剂以其制备工艺相对简单、不受胃肠道ph值影响、释药重现性好等特点，在工业生产中应用广泛。

2、现有蜡质骨架缓释制剂通常以巴西棕榈蜡、硬脂酸、氢化蓖麻油、山嵛酸甘油酯等疏水性蜡质材料为骨架，药物分散于骨架内部，通过孔道扩散与骨架溶蚀实现药物释放。为调节释药速率，处方中常加入致孔剂，如聚乙二醇、糖类、聚乙烯吡咯烷酮等水溶性物质。公开号为cn101002739a的专利申请公开了一种缓释片及其制备方法，采用亲水凝胶骨架材料与溶蚀性骨架材料联合制备缓释制剂。公开号为cn1994283a的专利申请公开了一种尼可地尔缓释制剂，使用含水量较高的亲水凝胶骨架材料达到缓释效果，但仅能缓释12小时，难以达到24小时长效缓释目标。

3、现有蜡质骨架缓释技术存在以下局限性：致孔剂与蜡质材料采用物理混合方式加入，致孔剂在骨架内部分布不均，表面区域致孔剂含量高，导致制剂接触释放介质初期产生明显突释效应，临床应用中存在血药浓度超标的安全隐患；若减少致孔剂用量以降低突释，则制剂内部孔道不足，后期药物释放速率急剧下降，释放不完全，生物利用度降低；常规制备工艺如熔融法、湿法制粒法难以精确控制孔道的尺寸和分布，批间释放行为差异较大。

4、上述问题构成了蜡质骨架缓释制剂领域长期存在的核心技术矛盾，即突释控制与释放完全性难以同时兼顾，本领域技术人员通过常规处方优化手段难以有效解决该矛盾。

技术实现思路

1、本发明的首要目的是提供一种缓释药用制剂及其制备方法。

2、本发明的进一步目的是，提供一种缓释药用制剂，以总质量为基准计，由以下质量百分比的组分制备而成：活性药物成分20%至40%，蜡质骨架材料35%至60%，乳化剂2%至5%，造孔剂5%至10%，填充剂5%至15%，润滑剂0.5%至2%；所述蜡质骨架材料由山嵛酸甘油酯与十六醇按照质量比2:1至4:1组成；所述乳化剂为山梨坦单硬脂酸酯；所述造孔剂为聚乙二醇6000；所述缓释药用制剂的内部具有均匀分布的孔道结构，孔道平均孔径为5μm至30μm，孔径变异系数小于25%，孔道内壁附着有造孔剂。

3、优选的，所述蜡质骨架材料中山嵛酸甘油酯与十六醇的质量比为2.5:1至3.5:1。

4、优选的，所述活性药物成分为盐酸二甲双胍。

5、优选的，所述填充剂为微晶纤维素，所述润滑剂为硬脂酸镁。

6、一种制备如权利要求1所述缓释药用制剂的方法，包括以下步骤：

7、步骤一，油相制备：称取处方量的山嵛酸甘油酯和十六醇，置于水浴加热的密闭容器中，升温至78℃至85℃，搅拌至完全熔融；加入处方量的活性药物成分和山梨坦单硬脂酸酯，在转速300r/min至500r/min条件下搅拌20min至30min，得到均匀分散的油相混合物；

8、步骤二，水相制备：称取处方量的聚乙二醇6000，溶解于纯化水中，配制成质量浓度为20%至35%的聚乙二醇6000水溶液，加热至75℃至80℃保温，得到水相溶液；其中，纯化水的加入质量为蜡质骨架材料总质量的30%至50%；

9、步骤三，乳液制备：在78℃至82℃温度条件下，将步骤二所得水相溶液缓慢滴加至步骤一所得油相混合物中，滴加过程伴随高速剪切乳化，剪切速率为8000r/min至12000r/min；水相加完后继续剪切5min至10min，得到油包水型乳液；

10、步骤四，梯度固化：将步骤三所得乳液转移至带搅拌装置的冷却容器中，开启搅拌，转速为80r/min至150r/min；以每分钟1.5℃至2.5℃的降温速率将体系温度从78℃降至55℃，保温搅拌10min至15min；继续以每分钟0.8℃至1.2℃的降温速率将体系温度从55℃降至35℃，保温搅拌20min至30min，得到半固化颗粒状物料；

11、步骤五，整粒干燥：将步骤四所得半固化颗粒状物料过24目筛整粒，收集合格颗粒；将颗粒置于热风循环烘箱中，在40℃至45℃条件下干燥4h至6h，至颗粒水分含量小于2.0%，得到多孔蜡质骨架颗粒；

12、步骤六，总混压片：称取处方量的填充剂和润滑剂，与步骤五所得多孔蜡质骨架颗粒混合均匀，压片，即得缓释药用制剂。

13、优选的，步骤三中高速剪切乳化的剪切速率为9000r/min至11000r/min，剪切时间为6min至8min。

14、优选的，步骤四中第一阶段降温速率为每分钟1.8℃至2.2℃，第二阶段降温速率为每分钟0.9℃至1.1℃。

15、优选的，步骤二中聚乙二醇6000水溶液的质量浓度为23%至28%。

16、与现有技术相比，本发明的有益效果是：

17、1、本发明采用乳液模板法原位构建孔道网络，孔道尺寸均一、空间分布均匀，从结构上解决了蜡质骨架缓释制剂突释与释放完全性的矛盾；2小时药物释放量控制在8.7%至11.9%，24小时药物释放率达到92%以上，实现了低突释与高释放完全性的统一。

18、2、本发明通过程序降温的梯度固化工艺，使蜡质骨架在乳液液滴周围逐层凝固，保证了孔道结构的完整性和均匀性；两阶段降温策略避免了快速冷却造成的孔道塌陷或变形，提高了批间释放行为的一致性。

19、3、本发明制备工艺简便，无需复杂设备，以常规熔融设备和剪切乳化设备即可实现，易于工业化放大生产。

20、4、本发明制剂释放行为受胃肠道ph值和蠕动强度影响小，体内外相关性好，临床应用中血药浓度平稳，安全性高。

1.一种缓释药用制剂，其特征在于，以总质量为基准计，由以下质量百分比的组分制备而成：活性药物成分20%至40%，蜡质骨架材料35%至60%，乳化剂2%至5%，造孔剂5%至10%，填充剂5%至15%，润滑剂0.5%至2%；所述蜡质骨架材料由山嵛酸甘油酯与十六醇按照质量比2:1至4:1组成；所述乳化剂为山梨坦单硬脂酸酯；所述造孔剂为聚乙二醇6000；所述缓释药用制剂的内部具有均匀分布的孔道结构，孔道平均孔径为5μm至30μm，孔径变异系数小于25%，孔道内壁附着有造孔剂。

2.根据权利要求1所述的缓释药用制剂，其特征在于，所述蜡质骨架材料中山嵛酸甘油酯与十六醇的质量比为2.5:1至3.5:1。

3.根据权利要求1所述的缓释药用制剂，其特征在于，所述活性药物成分为盐酸二甲双胍。

4.根据权利要求1所述的缓释药用制剂，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素，所述润滑剂为硬脂酸镁。

5.一种制备如权利要求1所述缓释药用制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤三中高速剪切乳化的剪切速率为9000r/min至11000r/min，剪切时间为6min至8min。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤四中第一阶段降温速率为每分钟1.8℃至2.2℃，第二阶段降温速率为每分钟0.9℃至1.1℃。

8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤二中聚乙二醇6000水溶液的质量浓度为23%至28%。