一种复合载药微球系统及其在肠炎中的应用

本发明属于生物医药和纳米材料，具体涉及一种复合载药微球系统及其在肠炎中的应用。

背景技术：

1、炎症性肠病（inflammatory bowel disease，ibd）是一组在结肠和小肠中引起长期炎症的疾病，主要包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，uc）和克罗恩病（crohn’sdisease,cd），具有慢性、缺乏治愈、发病年龄小、死亡率低等特点，因此随着时间的推移，患病率会逐渐增加。ibd患者常遭受频繁的腹痛、腹泻、恶心和便血等临床症状。 研究还发现，ibd患者中有25-40%会出现肠外表现，影响到几乎所有的人体器官系统， 如肌肉、骨骼、皮肤、胰腺、眼睛、肾脏和肺部，这些肠外炎症表现进一步加剧了疾病的严重性。因此，ibd不仅对患者的肠道健康造成了破坏，也对全身健康构成了巨大风险。口服给药是传统给药方式之一，因其方便性和优秀的患者依从性，口服给药已经成为许多疾病治疗方式的主要给药途径。另外由于肠道微生物群在ibd的病因学中起着重要作用，因此人们对调节微生物群、减轻炎症并促进肠道稳态的益生菌补充剂在ibd治疗领域非常关注。所以目前已有多种口服给药和益生菌疗法的传统治疗方法已经成为预防和治疗多种胃肠道疾病的一部分。

2、但是，许多药物存在着稳定性差、溶解度低和靶向作用弱等问题，直接口服的生物利用度较低、治疗效果较差。例如姜黄素在溃疡性结肠炎的防治中展现出优异的效果。然而，姜黄素的营养保健或药用应用常受其口服生物利用度低以及易发生氧化降解（尤其是光诱导降解）的限制。并且益生菌在口服过程中，容易受到胃肠道内多种不利因素的影响，例如胃酸的低ph环境、消化酶的作用以及胆汁酸的破坏，这些因素会降低其生物利用度。以上这些因素会限制其预期治疗效果的有效发挥。

3、因此，设计开发一种新型的益生菌微球载药系统，对炎症性肠病的有效治疗至关重要。

技术实现思路

1、为应对口服给药面临的困境，本发明借助载体来提高药物的稳定性、增强生物利用度与治疗效果，同时维持适宜的药物浓度范围并降低副作用。合成一种纳米级镓基金属有机框架（gamof）纳米颗粒，它可以作为载体负载具有抗炎作用的姜黄素（gamof@cur），针对靶向性问题，益生菌作为一种潜力载体，能够定植于肠道黏膜表面，不易引发强烈免疫反应，且具有一定的免疫调节功能，将负载姜黄素的gamof（gamof@cur）修饰到益生菌表面合成ecn/gamof@cur。与此同时，将具有胃肠道微环境响应性的海藻酸盐多糖修饰到ecn/gamof@cur表面。海藻酸盐多糖通过螯合钙离子，可在益生菌表面构建一层胶状保护框架，使其在口服后能够有效抵御胃酸的侵蚀。当抵达肠道时，该包覆层在中性ph环境中逐渐溶解，进而释放其中负载的益生菌及治疗药物，从而达到协同治疗肠炎的效果。

2、为了达到上述效果，本发明采用的技术方案是：

3、第一方面，本发明提供了一种复合载药微球系统，包括：益生菌；负载抗炎药物的镓基金属有机框架纳米颗粒（gamof@cur）；以及包被于最外层的海藻酸钙保护涂层；所述gamof@cur修饰于益生菌表面，形成ecn/gamof@cur复合物，所述海藻酸钙涂层包裹于所述复合物外部。

4、进一步的，所述益生菌为大肠杆菌nissle 1917（ecn）。

5、进一步的，所述抗炎药物为姜黄素（curcumin）。

6、进一步的，所述镓基金属有机框架纳米颗粒由硝酸镓和1,3,5-苯三甲酸通过溶剂热反应合成，粒径为50-70 nm。

7、进一步的，所述海藻酸钙保护涂层由海藻酸钠与氯化钙通过静电喷雾交联形成，微球粒径为200-280 μm。

8、进一步的，所述系统在模拟胃液中可保护益生菌存活率显著高于游离益生菌。

9、第二方面，本发明提供了所述复合载药微球系统在制备治疗肠炎药物中的应用。

10、进一步的，所述药物用于减轻肠炎相关体重下降、降低促炎因子il-1β水平、调节肠道菌群稳态。

11、进一步的，所述调节肠道菌群稳态包括增加乳酸菌（lactobacillus）丰度、减少幽门螺杆菌（helicobacter）丰度、增加厚壁菌门（firmicutes）丰度、减少弯曲菌门（campylobacterota）丰度。

12、将姜黄素负载于镓基金属有机框架（gamof）纳米颗粒中以提高其稳定性与口服利用率，借助益生菌进行肠道靶向递送，采用海藻酸钙微球进行包封，避免益生菌受到胃肠道内不利因素的影响，从而达到协同治疗肠炎的目的。

13、本发明创造达到的技术效果是：

14、（1）提高姜黄素的口服生物利用度：通过将姜黄素负载于gamof纳米颗粒中，并修饰于益生菌表面，避免了姜黄素在胃液中的氧化降解，使其顺利到达肠道释放，显著提高生物利用度。

15、（2）保护益生菌活性：海藻酸钙涂层在胃液（ph 2.5）中保持稳定，保护ecn免受强酸和胃蛋白酶破坏；在模拟胃液中孵育2小时后，ecn/gamof@cur微球中ecn的存活率显著高于游离ecn。

16、（3）靶向递送与可控释放：海藻酸钙涂层在中性肠液中逐渐溶解，实现炎症部位的靶向递送和药物释放。

17、（4）显著缓解结肠炎症状：在dss诱导的结肠炎小鼠模型中，口服ecn/gamof@cur微球显著减轻体重下降，降低血浆中促炎因子il-1β水平。

18、（5）调节肠道菌群稳态：治疗组小鼠肠道菌群的shannon指数和simpson指数升高，乳酸菌（lactobacillus）和厚壁菌门（firmicutes）丰度增加，幽门螺杆菌（helicobacter）和弯曲菌门（campylobacterota）丰度降低，表明该系统促进肠道微生态平衡，修复肠道屏障。

1.一种复合载药微球系统，其特征在于，包括：益生菌；负载抗炎药物的镓基金属有机框架纳米颗粒gamof@cur；以及包被于最外层的海藻酸钙保护涂层；所述gamof@cur修饰于益生菌表面，形成ecn/gamof@cur复合物，所述海藻酸钙涂层包裹于所述复合物外部。

2.根据权利要求1所述的复合载药微球系统，其特征在于，所述益生菌为大肠杆菌nissle 1917。

3.根据权利要求1所述的复合载药微球系统，其特征在于，所述抗炎药物为姜黄素。

4.根据权利要求1所述的复合载药微球系统，其特征在于，所述镓基金属有机框架纳米颗粒由硝酸镓和1,3,5-苯三甲酸通过溶剂热反应合成，粒径为50-70 nm。

5.根据权利要求1所述的复合载药微球系统，其特征在于，所述海藻酸钙保护涂层由海藻酸钠与氯化钙通过静电喷雾交联形成，微球粒径为200-280 μm。

6.根据权利要求1所述的复合载药微球系统，其特征在于，所述系统在模拟胃液中可保护益生菌存活率显著高于游离益生菌。

7.权利要求1至6任一项所述复合载药微球系统在制备治疗肠炎药物中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述药物用于减轻肠炎相关体重下降、降低促炎因子il-1β水平、调节肠道菌群稳态。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述调节肠道菌群稳态包括增加乳酸菌丰度、减少幽门螺杆菌丰度、增加厚壁菌门丰度、减少弯曲菌门丰度。