用于预防肠易激综合征肠外症状的短双歧杆菌益生菌的制作方法

本发明涉及短双歧杆菌（bifidobacterium breve）以及保藏编号为dsm 32356的短双歧杆菌（bifidobacterium breve），其用于在预防、减轻或改善肠易激综合征或腹泻型肠易激综合征的疲劳症状中使用。此外，本发明涉及包含该细菌的组合物。

背景技术：

1、肠易激综合征（ibs）是一种基于症状的肠-脑相互作用障碍，产生腹痛。ibs在成人中的全球患病率被评估为4%-9%，其中腹泻型肠易激综合征（ibs-d）是最常见的亚型，达31.5%（priya oka, heather parr, brigida barberio, christopher j. black,edoardo v. savarino, alexander c. ford (2020) global prevalence of irritablebowel syndrome according to rome iii or iv criteria: a systematic review andmeta-analysis [依据罗马iii或iv 标准的肠易激综合征全球患病率：系统综述与荟萃分析].lancet gastroenterol hepatol [柳叶刀·胃肠病学与肝脏病学].  十月; 5 (10):908-917）。根据罗马iv诊断标准（max j schmulson和douglas a drossman (2017) whatis new in rome iv [罗马iv的新内容].j neurogastroenterol motil [神经胃肠病学与运动学杂志].4月30日; 23 (2): 151-163）ibs被定义为一种功能性肠障碍，其中患者报告在过去3个月中平均每周至少一天复发性腹痛，伴有两种或更多种症状，诸如排便时疼痛、排便频率改变和大便形状改变。ibs-d被定义为：超过四分之一（25%）的排便为布里斯托大便分类法（bristol stool scale）6-7型，且少于四分之一（25%）为1-2型。非胃肠（gi）症状，诸如抑郁、焦虑和疲劳，可在ibs中与gi 症状组合出现（han cj和yang gs, fatigue inirritable bowel syndrome [肠易激综合征中的疲劳] (2016)；a systematic reviewand meta-analysis of pooled frequency and severity of fatigue [合并疲劳频率与严重程度的系统综述和荟萃分析]. asian nurs res [亚洲护理研究] (korean soc nurssci) [韩国护理科学学会], 三月; 10 (1): 1-10）。此外，疲劳已被报道为这些肠外症状中最常见和最令人困扰的症状之一（anna-karin norlin, susanna walter, adrianeicenhour, åsa v. keita, sigrid elsenbruch, olga bednarska, michael p. jones5, rozalyn simon, maria engström (2021).fatigue in irritable bowel syndromeis associated with plasma levels of tnf-α and mesocorticolimbic connectivity[肠易激综合征中的疲劳与血浆tnf-α水平及中脑皮质边缘连接性相关].brain behavimmun [脑、行为与免疫], 二月: 92: 211-222）。一项最近采用粪菌移植（fmt）的研究的结果近期表明fmt对ibs中疲劳的作用（johnsen ph, hilpüsch f, valle pc, goll r(2020).the effect of fecal microbiota transplantation on ibs related qualityof life and fatigue in moderate to severe non-constipated irritable bowel:secondary endpoints of a double blind, randomized, placebo-controlled trial[粪菌移植对中度至重度非便秘型肠易激的ibs相关生活质量和疲劳的作用：双盲、随机、安慰剂对照试验的次要终点].ebiomedicine [电子生物医学], 一月; 51: 102562）。

2、当疲劳与肠易激综合征（ibs）相关时，治疗方法可涉及处理ibs的胃肠症状和疲劳本身二者。源自ibs的疲劳的治疗策略可涉及生活方式调整、饮食改变以及在一些情况下的药物的组合。

3、ibs患者的微生物组中双歧杆菌属（bifidobacteria）与乳杆菌属（lactobacilli）的水平相较于健康对照者通常更低。因此，已进行采用低聚果糖（fos）、低聚半乳糖（gos）等益生元以及双歧杆菌属（bifidobacteria）、乳杆菌属（lactobacilli）等益生菌治疗ibs患者及腹痛、腹胀和胃肠胀气等ibs相关症状的尝试。然而，由于仅可获得有限数据且这些研究具有异质性，采用益生元和益生菌治疗ibs及ibs相关症状，所述益生菌与益生元疗法尚未被胃肠病学界普遍接受（sofia d shaikh, natalie sun, andrew canakis, william ypark和horst christian weber (2023) irritable bowel syndrome and the gutmicrobiome: a comprehensive review [肠易激综合征与肠道微生物组：综合综述], jclin med [临床医学杂志]. 2023年3月28日; 12 (7): 2558）。

4、因此，存在提供用于预防、减轻和/或改善与ibs相关的包括ibs相关疲劳在内的症状的方案的需求。

技术实现思路

1、本发明的目的是解决上述缺点，特别是获得能够预防、减轻和/或改善ibs的疲劳症状的益生菌。

2、根据第一方面，通过提供用于在有需要的受试者中预防、减轻和/或改善肠易激综合征（ibs）的疲劳症状中使用的短双歧杆菌或保藏编号为dsm 32356的短双歧杆菌菌株，实现此目的以及其他目的。

3、保藏编号为dsm 32356的短双歧杆菌菌株也称为bif195。

4、在优选的实施例中，该ibs为腹泻型肠易激综合征（ibs-d）。

5、该短双歧杆菌或短双歧杆菌菌株（dsm 32356）可以以活菌、死菌或片段化培养物的形式提供，或者以可冷冻干燥和/或以胶囊形式提供的组合物形式提供。

6、在另一实施例中，该培养物和/或组合物包含至少一种其他细菌菌株。在一个实施例中，该培养物或组合物包含短双歧杆菌或短双歧杆菌菌株（dsm 32356）作为唯一益生菌组分。

7、该短双歧杆菌或该特定短双歧杆菌菌株（dsm 32356）可以至少1×107 cfu/天的量施用，例如以107 cfu/天、108 cfu/天、109 cfu/天或1010 cfu/天的量使用。在一个实施例中，该短双歧杆菌菌株（dsm 32356）可以以1×108 cfu/天至1×1010 cfu/天范围内的量施用，例如以15×109 cfu/天或46×109 cfu/天或50×109 cfu/天的量使用。

8、在本发明的另一方面，通过提供一种预防、减轻和/或改善肠易激综合征的疲劳症状的方法实现上述目的，该方法包括向有需要的受试者施用该短双歧杆菌菌株。

9、本发明还涉及一种在有需要的受试者中预防、减轻和/或改善肠易激综合征的疲劳症状的方法，该方法包括向所述有需要的受试者施用如本文所述的短双歧杆菌或保藏编号为dsm 32356的短双歧杆菌菌株。

10、短双歧杆菌或短双歧杆菌菌株（dsm 32356）可以以饲料或食品、膳食补充剂或药物组合物的形式向患者施用，该饲料或食品、膳食补充剂或药物组合物包含所述短双歧杆菌或短双歧杆菌菌株短双歧杆菌（dsm 32356）。

11、发明详细披露内容

12、除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域技术人员通常所理解的相同的含义。尽管等同于或类似于本文所述的那些方法和材料的任何方法和材料可用于本披露的实践，但仍描述了典型的方法和材料。除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法均可以以任何合适的顺序进行。本发明可以在本文阐述的权利要求的范围内以许多不同的形式实施，且不应被解释为限于本文所述的实施例；相反，提供这些实施例是为了彻底性和完整性。

13、本发明基于随机对照临床试验的结果，其中招募了被诊断为腹泻型肠易激综合征（ibs-d）的患者，以评估短双歧杆菌dsm 32356与安慰剂对不同症状结果的作用，其中一种症状结果是疲劳。

14、ibs中的疲劳可能与胃肠症状相关。ibs和ibs-d主要涉及与消化系统相关的症状。常见症状包括：

15、-腹痛或不适，其通常可在排便后缓解

16、-腹胀：一种腹压增加或饱胀感

17、-排便习惯改变：排便频率和大便稠度的变化，包括腹泻、便秘或两者兼有。

18、ibs或ibs-d中的疲劳也可能为餐后疲劳，因为其通常与进餐或排便后相关。这种精力耗竭可能与身体对消化过程的反应以及相关症状相关。

19、压力相关疲劳：压力和焦虑可加重ibs症状，包括疲劳。压力管理对于管理ibs相关疲劳至关重要。

20、腹泻型肠易激综合征（ibs-d）是肠易激综合征的亚型之一，其特征在于腹泻反复发作以及其他胃肠症状。与ibs-d相关的症状其严重程度可能不同，并且可能包括：

21、-频繁腹泻：患有ibs-d的个体经历稀便或水样便的反复发作，通常伴有排便的紧急需求。

22、-紧迫感：有一种上厕所的紧迫感，并且排空肠道的需求可能突然且强烈。

23、-排便不完全：尽管有紧迫感，个体可能感觉其没有完全排空其肠道。

24、-排便期间或之后的腹部不适：疼痛或不适在腹泻发作期间或之后可能特别明显。

25、该研究入组了61名根据rome-iv标准（rome iv diagnostic questionnaires andtables for investigators and clinicians [研究者与临床医师用罗马iv诊断问卷及量表], 2016出版，rome foundation [罗马基金会]）被诊断为ibs-d的患者，其疾病活动度为中度至重度（palsson, o. s., whitehead, w. e., van tilburg, m. a. l., chang,l., chey, w., crowell, m. d., keefer, l., lembo, a. j., parkman, h. p., rao,s. s. c., sperber, a., spiegel, b., tack, j., vanner, s., walker, l. s.,whorwell, p., & yang, y. (2016). rome iv diagnostic questionnaires and tablesfor investigators and clinicians [研究者与临床医师用罗马iv诊断问卷及量表].gastroenterology [胃肠病学], 150 (6), 1481-1491）。疾病活动度被定义为ibs症状严重程度评分（ibs-sss）≥175（francis, c. y., morris, j., & whorwell, p. j.(1997). the irritable bowel severity scoring system: a simple method ofmonitoring irritable bowel syndrome and its progress [肠易激综合征严重度评分系统：监测肠易激综合征及其病情进展的简易方法]. alimentary pharmacology &therapeutics [消化道药理学与治疗学], 11 (2), 395-402）。

26、在8周内，参与者补充了保藏编号为dsm 32356的短双歧杆菌（b. breve dsm32356）胶囊或安慰剂，并在额外的8周内随访，无补充。

27、疲劳通过疲劳数字评定量表（疲劳nrs）测量（gladman, d., nash, p., goto,h., birt, j. a., lin, c. y., orbai, a. m., & kvien, t. k. (2020).原创文章：fatigue numeric rating scale validity, discrimination and responderdefinition in patients with psoriatic arthritis [银屑病关节炎患者疲劳数字评定量表的效度、区分度及应答者定义], rmd open [rmd开放期刊], 6 (1)），其为一种单项患者报告结局（pro），其中参与者在开始干预前7天以及结束干预前7天每日评估其主观疲劳感受。

28、根据本文，本发明涉及保藏编号为dsm 32356的短双歧杆菌，其用于在预防、减轻或改善肠易激综合征的疲劳症状、特别是腹泻型肠易激综合征的症状中使用。