MM-102在制备改善或治疗系统性红斑狼疮的产品中的用途

本发明涉及生物医药，尤其涉及mm-102在制备改善或治疗系统性红斑狼疮的产品中的用途。

背景技术：

1、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，sle）是一种慢性、系统性自身免疫性疾病，其临床表现复杂且个体差异较大，可累及皮肤、黏膜、关节、血液系统、肾脏、神经系统、心血管系统及肺等多个器官或组织。sle好发于育龄期女性，病程通常呈现疾病活动与缓解交替的特点，部分患者可因疾病反复活动而发生持续性器官损伤，严重影响生活质量和长期预后。

2、sle的发生和发展涉及遗传易感性、免疫调节异常、性激素以及环境因素等多方面因素。紫外线照射、感染和某些药物等因素可能诱发或加重疾病。sle患者体内可出现免疫耐受异常、自身反应性淋巴细胞活化、自身抗体产生以及免疫复合物形成等变化。免疫复合物在组织中沉积后，可进一步诱发炎症反应并造成相应的组织和器官损伤。

3、sle的治疗原则是早诊早治和达标治疗（treat-to-target，t2t），进而通过长期维持控制，减少疾病复发和药物相关不良反应，最终降低器官损伤和死亡风险，提高患者生活质量。作为t2t策略的核心内容，临床指南推荐采用两个经国际广泛验证的目标状态，即“临床缓解”和“狼疮低疾病活动状态”。其中，“临床缓解”以系统性红斑狼疮缓解定义为依据，强调临床指标无活动，并允许使用稳定的低剂量激素和抗疟药。上述两种状态均可作为短期治疗和长期治疗的目标，适用于不同风险等级和病情阶段的患者。

4、目前sle的治疗主要包括糖皮质激素、羟氯喹、免疫抑制剂、生物制剂及小分子靶向药物等。糖皮质激素能够快速控制急性炎症，但长期使用可能导致骨质疏松、感染、糖代谢和脂质代谢紊乱、库欣综合征、股骨头坏死等不良反应。甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯及环磷酰胺等免疫抑制剂可能引发骨髓抑制、肝肾功能损害和机会性感染。生物制剂和小分子靶向药物虽然具有相对明确的作用靶点，但仍存在治疗应答率有限、感染风险、费用较高及部分患者复发等问题。

5、同时，sle患者的临床表现、免疫学特征和器官受累情况具有明显异质性。部分患者经现有药物治疗后仍不能达到临床缓解或低疾病活动状态；部分患者虽然短期症状得到控制，但仍存在自身抗体异常、肾脏免疫复合物沉积或免疫细胞亚群失衡；还有部分患者因药物不良反应而难以维持足量、足疗程治疗。尤其对于伴有狼疮性肾炎的患者，如何在控制系统性免疫异常的同时减轻肾脏组织损伤，仍是需要持续解决的问题。

6、mm-102的分子式为c35h49f2n7o4，其cas号为1417329-24-8。有研究表明，mm-102在急性髓系白血病等恶性增殖模型中展现出强效的抑瘤活性。mm-102作为工具药，不仅可下调促增殖基因，还具备重塑炎性细胞因子转录网络的潜力。但mm-102在自身免疫性疾病中的作用尚不清楚。因此，研究mm-102是否能改善或治疗系统性红斑狼疮至关重要。

技术实现思路

1、本发明旨在提供mm-102在系统性红斑狼疮治疗或改善方面的新用途，以解决现有sle治疗方案作用机制相对非特异、长期使用不良反应明显、难以同时改善自身抗体异常、肾脏免疫复合物沉积及t细胞亚群失衡等问题。

2、在第一方面，本发明提出化合物在制备改善或治疗系统性红斑狼疮的产品中的用途，所述化合物如式i所示：

3、。

4、在第二方面，本发明提出一种改善或治疗系统性红斑狼疮的产品，包括：化合物和药学上可接受的辅料；所述化合物如式i所示：

5、。

6、在一个实施方案中，所述产品中所述化合物的浓度为0.5-10mg/ml，优选为5mg/ml。

7、在一个实施方案中，所述辅料包括但不限于水溶性辅料（如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、有机酸等）、难溶性辅料（如乙基纤维素、胆固醇硬脂酸酯等）、肠溶性辅料（如醋酸纤维素酞酸酯、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素等）。

8、在另一个实施方案中，药学上可接受的辅料还包括着色剂、防腐剂、香料、甜味剂或其它材料。

9、在一个实施方案中，所述产品可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。

10、在另一个实施方案中，所述产品的剂型包括口服制剂或注射制剂。

11、具体地，所述口服制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、糖浆剂、口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂。

12、优选地，剂型为片剂时，可以广泛使用本领域公知的各种辅料。关于辅料的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。

13、进一步地，片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

14、优选地，剂型为丸剂时，可以广泛使用本领域公知的各种辅料。关于辅料的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、高岭土、滑石粉等；粘合剂如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。

15、具体地，所述注射制剂包括注射液、粉针剂。

16、优选地，剂型为注射液时，如溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和混悬剂，可以使用本领域常用的所有稀释剂，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。

17、进一步地，注射液进一步制成等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、ph调节剂等。

18、具体地，所述注射制剂的给药方式，包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射和腔内注射等。

19、进一步地，所述产品还包括二甲基亚砜、聚乙二醇300、吐温80和水。

20、更进一步地，二甲基亚砜、聚乙二醇300、吐温80和水的体积比为50：400：50：500。

21、在一个实施方案中，所述产品还包括：羟氯喹、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂、小分子靶向药物中的至少一种。

22、所述羟氯喹作为sle治疗的基石药物，可减少疾病活动度、降低复发风险，长期使用需监测视网膜毒性。

23、所述糖皮质激素用于控制急性期炎症，但长期使用易引发骨质疏松、糖尿病、感染等副作用，目前指南强调尽量降低剂量并尽早减停。

24、具体地，所述糖皮质激素为泼尼松。

25、所述免疫抑制剂常与糖皮质激素联用，用于控制疾病活动，尤其适用于激素依赖或难治性患者，但需监测肝肾功能、骨髓抑制等不良反应。

26、具体地，免疫抑制剂为甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯中的至少一种。

27、具体地，生物制剂为贝利尤单抗、阿尼鲁单抗、奥滨尤单抗中的至少一种。

28、所述贝利尤单抗（belimumab）可靶向b细胞激活因子（baff），可减少自身抗体产生，适用于非肾性sle，能降低疾病活动度、减少激素用量。

29、所述阿尼鲁单抗（anifrolumab）靶向i型干扰素受体，对黏膜皮肤、关节症状改善显著，适用于中重度sle，但可能增加感染风险。

30、所述奥滨尤单抗（obinutuzumab）靶向cd20的b细胞，对狼疮性肾炎患者可提高肾脏完全缓解率。

31、具体地，小分子靶向药物为伏环孢素、巴瑞替尼、托法替布中的至少一种。

32、所述伏环孢素（voclosporin）为新型钙调磷酸酶抑制剂，用于狼疮性肾炎，可改善肾功能、减少蛋白尿，安全性优于传统环孢素。

33、所述巴瑞替尼和所述托法替布为jak抑制剂，通过抑制jak-stat通路调节免疫反应，对皮肤、关节症状有效，但需注意血栓、感染等风险。

34、在第三方面，本发明提出上述的产品在制备改善或治疗系统性红斑狼疮的药物中的用途。

35、在一个实施方案中，所述系统性红斑狼疮为活动期系统性红斑狼疮、重症型系统性红斑狼疮、皮肤损伤型系统性红斑狼疮、抗双链dna抗体阳性的系统性红斑狼疮、抗核抗体阳性的系统性红斑狼疮中的任一种；或者，所述系统性红斑狼疮为伴有皮肤受累、肾脏受累、淋巴结肿大、脾脏肿大、自身抗体异常或免疫细胞亚群失衡中至少一种表现的系统性红斑狼疮。

36、具体地，所述活动期系统性红斑狼疮的sledai-2000评分≥6分。

37、具体地，所述肾脏受累包括狼疮性肾炎、肾脏免疫复合物沉积、肾小球增生性病变、肾小球基底膜或系膜区域损伤、肾间质炎症细胞浸润或肾功能异常中的至少一种。

38、优选地，所述狼疮性肾炎为免疫复合物相关性狼疮性肾炎，增生性狼疮性肾炎，肾脏igg沉积相关性狼疮性肾炎，伴有肾小球增生性病变的狼疮性肾炎，伴有肾间质炎症性损伤的狼疮性肾炎，isn/rps病理分型中的iii型、iv型或v型狼疮性肾炎中至少一种。

39、具体地，所述自身抗体异常包括抗双链dna抗体升高或/和抗核抗体升高；所述免疫细胞亚群失衡包括th17细胞比例升高、treg细胞比例降低或th17/treg免疫失衡中的至少一种。

40、优选地，所述th17细胞为cd4+rorγt+细胞或/和cd4+il-17a+细胞。

41、在第四方面，本发明提出一种体外降低系统性红斑狼疮患者外周血单核细胞或/和脾脏细胞中th17亚群比例的方法，采用化合物培养或处理系统性红斑狼疮患者外周血单核细胞或脾脏细胞；所述化合物如式i所示：

42、。

43、在第五方面，本发明提出一种体外升高系统性红斑狼疮患者脾脏细胞中treg亚群比例的方法，采用化合物培养或处理系统性红斑狼疮患者的脾脏细胞；所述化合物如式i所示：

44、。

45、在第六方面，本发明提出一种改善或治疗系统性红斑狼疮的方法，向系统性红斑狼疮患者给予有效量的化合物，或给予有效量的上述改善或治疗系统性红斑狼疮的产品；所述化合物如式i所示：

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47、在一个实施方案中，所述有效量为在系统性红斑狼疮患者中实现治疗系统性红斑狼疮的剂量，优选为10-20μg/g体重，具体为15μg/g体重。

48、在另一个实施方案中，所述患者为哺乳动物，如啮齿动物或灵长类动物。

49、与现有的技术相比，本发明具有如下有益效果：

50、（1）改善系统性红斑狼疮相关的外在疾病表型：mm-102能够减轻皮肤损害，改善与系统性红斑狼疮疾病活动相关的皮肤表型。而且，mm-102能够减轻淋巴结肿大和脾脏肿大，表明其对系统性红斑狼疮相关的免疫器官异常具有改善作用。

51、（2）降低系统性红斑狼疮相关的自身抗体水平：抗双链dna抗体及抗核抗体异常升高是系统性红斑狼疮的重要血清学表现，mm-102能够降低血清中的抗双链dna抗体和抗核抗体水平，表明mm-102能够改善自身抗体异常。

52、（3）改善系统性红斑狼疮相关的肾功能异常：血清肌酐是评价肾功能状态的指标之一，mm-102能够降低因系统性红斑狼疮所造成的血清肌酐水平，表明mm-102对系统性红斑狼疮相关的肾功能异常具有改善作用。

53、（4）减轻系统性红斑狼疮相关的肾脏组织病理损伤：mm-102能够减轻系统性红斑狼疮所带来的肾小球结构异常、肾小球增生性病变以及肾间质炎症细胞浸润，并能够改善肾小球基底膜和/或系膜区域的病理改变，表明mm-102能够从组织病理学层面减轻系统性红斑狼疮相关的肾脏损伤。

54、（5）减少肾脏组织中的igg沉积：肾脏免疫球蛋白沉积是狼疮性肾炎的重要病理表现之一，mm-102能够减少系统性红斑狼疮所造成的肾脏组织中igg沉积，表明mm-102能够改善与免疫球蛋白沉积相关的肾脏病理改变，因而具有用于改善狼疮性肾炎的应用潜力。

55、（6）降低异常升高的th17细胞比例：mm-102能够降低系统性红斑狼疮患者外周血单核细胞和脾脏总细胞中的th17细胞比例。其中，外周血单核细胞中的rorγt阳性细胞比例由5.99-7.94%降低至3.75-4.64%，而脾脏总细胞中的rorγt阳性细胞比例由9.93-16.70%降低至6.53-7.95%。上述结果表明，mm-102能够抑制系统性红斑狼疮模型动物中异常增强的th17细胞反应。

56、（7）调节系统性红斑狼疮相关的免疫细胞亚群异常：mm-102在降低外周血单核细胞和脾脏总细胞中th17细胞比例的同时，对treg细胞比例及th17/treg平衡产生调节作用。因此，mm-102能够从免疫细胞亚群层面改善系统性红斑狼疮相关的免疫失衡，为系统性红斑狼疮提供一种新的免疫调节手段。

57、综上所述，本发明通过系统性红斑狼疮模型动物实验首次验证了mm-102对系统性红斑狼疮相关病理表现的改善作用。mm-102能够同时改善模型动物的外在疾病表型、血清学异常、肾脏功能及组织病理损伤和免疫细胞亚群异常，表明其具有制备用于改善或治疗系统性红斑狼疮，特别是用于改善伴有狼疮性肾炎的系统性红斑狼疮的药物的应用价值。尤其值得注意的是，mm-102并非仅改善单一疾病指标，而是同时降低自身抗体水平和th17细胞比例，减少肾脏igg沉积，并减轻肾脏组织病理损伤及肾功能异常，显示出对系统性红斑狼疮的血清学异常、细胞免疫异常及器官损伤的综合改善效果。