一种泊沙康唑口服混悬液的制备方法与流程

本发明属于医药，具体涉及一种制备泊沙康唑口服混悬液的制备方法。

背景技术：

1、侵袭性真菌病(invasive fungal disease，ifd)系指真菌侵入人体组织、血液并在其中生长、繁殖，并导致组织损害、器官功能障碍和炎症反应的病理改变及病理生理过程。免疫抑制是主要的危险因素。随着癌症治疗水平和移植技术的发展，免疫功能低下的高危患者数量增多，使得ifd的发病率逐年增高。国内前瞻性、多中心流行病学研究显示，接受化疗血液恶性肿瘤中，确诊和临床诊断ifd总发生率为2.1％；接受造血干细胞移植患者，确诊和临床诊断ifd发生率为7.7％，拟诊ifd为19％。ifd是血液系统恶性肿瘤重要死亡原因之一；造血干细胞移植后ifd相关病死率也高达50％。

2、由于真菌感染没有特异性的临床体征和症状，相关实验室检查缺少特异性，也很难获得标本进行组织病理学检测，因此ifd的早期诊断很困难。循证医学证据表明早期干预治疗可以减少死亡率。三唑类抗真菌药物是临床上常用的预防和治疗真菌感染的药物。泊沙康唑为第二代三唑类广谱抗真菌药物，在侵袭真菌的预防和治疗领域适用范围广泛。

3、泊沙康唑具有较低溶解性，其游离碱在ph约为6.4或更碱的环境中的溶解度小于1μg/ml，为了增加泊沙康唑的溶出速度，需要制备适宜的制剂(如片剂、混悬剂、微丸胶囊等)。泊沙康唑口服混悬液于2005年10月ema批准上市，2006年09月美国fda批准上市，2013年06月在国内获批进口上市，规格为40mg/ml，商品名制备混悬剂时需要将泊沙康唑微粉化至合适的粒度范围保证其溶出度，但纳米混悬剂属于热力学不稳定的粗分散体系，在储存过程中由于混悬剂中药物的粒度极小，比表面积大，极易发生奥斯特瓦尔德熟化而导致粒度增大，容易造成沉降、聚集和团块。因此，是否能制备出热稳定好的纳米混悬剂主要有两个挑战。第一个挑战是生成适当范围粒度的颗粒，第二步是长期存储过程中粒度能够维持在一定的范围内。

4、中国专利申请cn100415234公开泊沙康唑口服混悬剂及其制备方法，其中原料采用微粉化的泊沙康唑进行投料，制备得到稳定的混悬液，但该专利中对粉碎设备及粉碎参数要求较高，操作复杂，很难工业化。cn105030668a公开一种泊沙康唑口服混悬液的制备方法，采用均质机(压力30～60mpa)均质处理后得到1500～1850nm的原料粒度，避免了使用粉碎设备对原料进行微粉化处理。cn110507609a公开一种泊沙康唑口服混悬剂的制备方法，将混悬液进行高剪切处理，经过多次循环往复，得到泊沙康唑1200～1600nm，避免了泊沙康唑微粉化，解决泊沙康唑溶出问题。上述专利采用均质和高剪切处理混悬液避免使用粉碎设备对原料进行微粉化，但并没有解决泊沙康唑口服混悬液在加工后和存储期间的热稳定性问题。cn115300460a公开了一种泊沙康唑口服混悬液及其制备方法，添加稳定剂和助稳定剂，可以使得到的混悬液具有较好的沉降性能，长期储存的物理稳定性好；但专利只对样品进行沉降情况和含量均一性考察，未对关键指标粒度稳定性进行检测；同时处方过于复杂，成品存在热稳定性风险。

5、cn106333925a公开一种泊沙康唑液体混悬剂及其制备方法，其采用微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物作为助悬剂制备的泊沙康唑液体混悬剂，放置30天粒度d50由1430nm增长至1860nm，粒度增长较快，样品稳定性较差。

6、上述专利的技术方案均为实验室规模，操作复杂，无法保证能够进行商业化生产。

技术实现思路

1、本技术针对现有技术不足，本技术第一方面提供了一种泊沙康唑口服混悬液可商业化大生产的制备方法，该生产方法工序简单，操作简便易行，成本低，适用于50l及以上商业规模的生产。制备得到的混悬剂的热稳定性好，长期存储稳定性高，安全性强。

2、本技术是通过下述技术方案实现的：

3、一种泊沙康唑口服混悬液的制备方法，其包括如下步骤：

4、将泊沙康唑与润湿剂、消泡剂分散混匀，熟化。

5、进一步优选，将泊沙康唑与润湿剂、消泡剂分散混匀，熟化后，加入防腐剂、ph调节剂、增稠剂、助悬剂、遮光剂或矫味剂中一种或多种，分散混匀，得到泊沙康唑口服混悬液成品。

6、本技术所述的熟化为加热保温。

7、本技术的一种技术方案，一种泊沙康唑口服混悬液的制备方法，其包括如下步骤：

8、(1)浓溶液制备：水、泊沙康唑、部分润湿剂和消泡剂，分散混匀，得到目标粒度的浓溶液；

9、(2)熟化：浓溶液加热保温，达到目标粒度；

10、(3)总混：加入剩余的润湿剂和消泡剂以及防腐剂、ph调节剂、增稠剂、助悬剂、遮光剂或矫味剂中一种或多种，分散混匀，得到目标粒度的泊沙康唑口服混悬液成品。

11、本发明的一种技术方案，一种泊沙康唑口服混悬液的制备方法，其包括如下步骤：

12、(1)乳液制备：水、润湿剂、消泡剂分散混匀，得到乳液；

13、(2)浓溶液制备：部分乳液、泊沙康唑分散混匀，得到目标粒度的浓溶液；

14、(3)熟化：浓溶液加热保温，达到目标粒度；

15、(4)总混：加入剩余乳液和防腐剂、ph调节剂、增稠剂、助悬剂、遮光剂或矫味剂中一种或多种进行总混，分散混匀，得到目标粒度的泊沙康唑口服混悬液成品。

16、本技术发明人出乎意料的发现，在泊沙康唑口服混悬液的制备过程中，增加加热保温熟化步骤能够克服或延缓泊沙康唑口服混悬液成品在存储过程中出现的奥斯特瓦尔德熟化现象，随着存储时间的延长其粒度的增长缓慢，粒度稳定性强。

17、在一些实施方式中，所述的加热保温温度为30～80℃，所述温度可以选自30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃。优选，所述加热保温的温度为40～80℃。

18、在一些实施方式中，所述加热保温的时间为50～300min，可以选择50min、60min、70min、80min、90min、100min、120min、140min、160min、180min、200min、220min、240min、260min、280min、300min。通过实验证明加热保温温度在40～80℃范围内，随着加热时间的延长，浓溶液在获得目标粒度以后，所制备的成品粒度d50始终保持在1.3～2.0μm。

19、发明人又发现在泊沙康唑与润湿剂和消泡剂分散混匀后进行加热保温熟化步骤，粒度的稳定性更佳，即使在60℃加速试验过程中，泊沙康唑口服混悬液成品的目标粒度及溶出度也符合要求(d50≤2.0μm)。如果在总混后再进行加热保温熟化，由于加热会导致增稠剂(例如黄原胶)结构发生变化，直接影响到泊沙康唑口服混悬液成品的溶出度和稳定性。因为在溶液中，黄原胶通过分子内和分子间的非共价键以及分子链间缠结形成的聚集态构成了高度缠绕的网络结构，高强度剪切可以将无序的网络结构转变为有序的结构，从而黏度下降，促进溶出；但如果总混后进行加热会使有序的网络结构再次无序，进而使黏度上升。总混后加热熟化的成品混悬液黏度比非总混后加热熟化的成品混悬液黏度增加700mpa·s左右，或者更高，从而导致泊沙康唑口服混悬液成品的平均溶出度下降明显。因此，加热保温熟化不建议在总混后进行。

20、在一些实施方式中，本技术所述浓溶液的目标粒度d50为0.8～1.5μm，所述的粒度可以为0.8μm、0.9μm、1.0μm、1.1μm、1.2μm、1.3μm、1.4μm、1.5μm；优选，d50为1.0～1.5μm。

21、在一些实施方式中，本技术所述熟化后的目标粒度d50为1.3～2.0μm；所述的粒度可以为1.3μm、1.4μm、1.5μm、1.6μm、1.7μm、1.8μm、1.9μm、2.0μm；优选d50为1.5～2.0μm。

22、在一些实施方式中，本技术所述泊沙康唑口服混悬液成品的目标粒度d50为1.3～2.0μm；所述的粒度可以为1.3μm、1.4μm、1.5μm、1.6μm、1.7μm、1.8μm、1.9μm、2.0μm；优选d50为1.5～2.0μm。

23、在一些实施方式中，本技术所述的分散混匀包括但不限于球磨法混匀、搅拌混匀、超声混匀、剪切混匀、均质混匀等。优选，所述分散混匀为剪切混匀和/或均质混匀。本技术所述的剪切混匀可以在任意混合或混匀步骤中，例如润湿剂和消泡剂预混合剪切，泊沙康唑与润湿剂和消泡剂的预混合剪切，助悬剂与增稠剂的预混合剪切，每加入一种或几种成分后都可以开启剪切混匀。所述的均质混匀可以在乳液和/或浓溶液的制备过程中。

24、在一些实施方式中，本技术所述剪切转速及均质压力对混悬液的粒度大小、溶出及稳定性有显著影响。优选，所述的剪切转速为1000～10000rpm；可以选择1000rpm、2000rpm、3000rpm、4000rpm、5000rpm、6000rpm、7000rpm、8000rpm、9000rpm、10000rpm。所述的均质压力为15000～30000psi，可以选择15000psi、16000psi、17000psi、18000psi、19000psi、20000psi、21000psi、22000psi、23000psi、24000psi、25000psi、26000psi、27000psi、28000psi、29000psi、30000psi。

25、在一些实施方式中，本技术总混步骤中的剪切转速大于乳液和/或浓溶液制备过程中剪切转速。优选，总混过程中剪切转速为3000～5000rpm，乳液或浓溶液制备过程中剪切转速为1000～3000rpm。本技术采用总混中的剪切转速大于乳液和/或浓溶液中的剪切转速不仅能够保证颗粒粒度分布还能有利于溶出。在总混中加入增稠剂黄原胶，一方面，黄原胶遇水迅速溶胀，容易产生胶团，剪切有助于黄原胶与水充分接触，减少胶团产生；另一方面，其水溶液在低浓度下拥有高黏度，且具有强烈的假塑性，在低剪切力下，黄原胶溶液保持高黏度，而在高剪切力下则表现出剪切变稀的特性，黄原胶变稀后更容易与其他辅料分散均匀，混悬液的溶出性质才能保持一致性。

26、在一些实施方式中，本技术所述乳液制备中均质压力小于浓溶液制备过程中的均质压力。优选，乳液制备中均质压力为15000～25000psi，浓溶液制备中均质压力为20000～30000psi。

27、在一些实施方式中，需要控制过程中的温度，例如乳液和/或浓溶液的制备过程中药液温度10～60℃，可以选择温度为10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃。

28、在一些实施方式中，乳液制备过程中，控制温度为10～60℃，优选20～50℃。

29、在一些实施方式中，浓溶液的制备过程中，控制温度为15～50℃。

30、在一些实施方式中，一种泊沙康唑口服混悬液的制备方法，其包括下列步骤：(1)乳液制备：在水中加入润湿剂、消泡剂，控制药液温度10～60℃，剪切混匀，高压均质机均质混匀，制得乳液；所述剪切转速为1000～3000rpm，所述均质压力为15000～25000psi；

31、(2)浓溶液制备：取部分乳液，加入泊沙康唑，控制药液温度15～50℃，剪切混匀，高压均质机均质混匀，制得目标粒度d50为0.8～1.5μm的浓溶液；所述剪切转速为1000～3000rpm，所述均质压力为20000～30000psi；

32、(3)熟化：将浓溶液进行加热保温，控制加热保温温度30～80℃，达到目标粒度d50为1.3～2.0μm；

33、(4)总混：加入剩余乳液、防腐剂、ph调节剂、增稠剂、助悬剂、遮光剂、矫味剂，加水定容，剪切混匀，制备目标粒度d50为1.3～2.0μm的泊沙康唑口服混悬液成品；所述剪切转速为3000～5000rpm。

34、在一些实施方式中，一种泊沙康唑口服混悬液的制备方法，其包括下列步骤：(1)浓溶液制备：在水中加入泊沙康唑、部分润湿剂和消泡剂，控制药液温度15～50℃，剪切混匀，高压均质机均质混匀，得到目标粒度d50为0.8～1.5μm浓溶液；所述剪切转速为1000～3000rpm，所述均质压力为20000～30000psi；

35、(2)熟化：浓溶液加热保温，控制加热保温温度30～80℃，达到目标粒度d50为1.3～2.0μm；

36、(3)总混：加入剩余的润湿剂和消泡剂、防腐剂、ph调节剂、增稠剂、助悬剂、遮光剂、矫味剂，加水定容，剪切混匀，制备目标粒度d50为1.3～2.0μm泊沙康唑口服混悬液成品，所述剪切转速为3000～5000rpm。

37、在一些实施方式中，按照占泊沙康唑口服混悬液的质量百分比计，所述泊沙康唑用量2～6％，优选4％。

38、在一些实施方式中，所述润湿剂选自聚山梨酯类、泊洛沙姆、聚氧乙烯的脂肪酸酯中的一种或以上。所述聚山梨酯类是指脱水山梨糖醇的饱和/或不饱和c10-c20酸酯，例如聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯85；最优选，所述润湿剂为聚山梨酯80。

39、所述的聚氧乙烯的脂肪酸酯包括聚氧氢化蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油。

40、在一些实施方式中，按照占泊沙康唑口服混悬液的质量百分比计，所述润湿剂用量0.5～5％，优选0.5～2.5％，最佳为1.0％。

41、在一些实施方式中，所述防腐剂选自苯甲酸钠、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、山梨酸钾中的一种或以上；优选，所述防腐剂为苯甲酸钠。

42、在一些实施方式中，按照占泊沙康唑口服混悬液的质量百分比计，所述防腐剂用量0.1～0.3％，优选0.2％。

43、在一些实施方式中，所述增稠剂选自黄原胶、西黄蓍胶、瓜尔胶、果胶、阿拉伯胶中的一种或以上；优选，所述增稠剂为黄原胶。

44、在一些实施方式中，按照占泊沙康唑口服混悬液的质量百分比计，所述增稠剂用量为0.1～0.5％，优选0.2～0.4％，最佳为0.3％。

45、在一些实施方式中，所述助悬剂为甘油、糖浆的一种或组合，可增加分散介质的黏度，同时增加微粒的亲水性。本发明所述的糖浆可选自液体葡萄糖、麦芽糖浆、葡萄糖浆、果葡糖浆一种或多种。糖浆同时具有助悬和矫味的双重作用。优选，所述助悬剂为甘油和糖浆的混合物，并且与黄原胶形成相对稳定的凝胶状态，三者协同使得混悬液更加稳定。

46、在一些实施方案中，按照占泊沙康唑口服混悬液的质量百分比计，所述助悬剂的用量为25～65％，优选30～55％，最佳为45％。优选，所述助悬剂为甘油和糖浆的组合，其中甘油与糖浆的质量比为1:2～6；最佳，甘油与糖浆的质量比为1:3～4。

47、在一些实施方式中，所述消泡剂为西甲硅油。

48、在一些实施方式中，按照占泊沙康唑口服混悬液的质量百分比计，所述消泡剂用量为0.2～0.4％，优选0.3％。

49、在一些实施方式中，所述的ph调节剂可以选自碱性ph调节剂和/或酸性ph调节剂；例如适宜作为混悬剂的ph调节剂的试剂，调节最终维持混悬剂的ph在4.0～6.0，优选4.2～4.8。

50、在一些实施方式中，所述碱性ph调节剂可以选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、三乙胺、二乙醇胺、枸橼酸钠、磷酸钠或tris(三羟甲基氨基甲烷)中的至少一种。优选，碱性ph调节剂为枸橼酸钠。

51、在一些实施方式中，所述酸性ph调节剂可以选自抗坏血酸、乳酸、苹果酸、富马酸、枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、硫酸、盐酸、组氨酸、磷酸或醋酸中的至少一种。优选，酸性ph调节剂为枸橼酸。

52、在一些实施方式中，所述ph调节剂为枸橼酸钠和枸橼酸的缓冲体系，按照占泊沙康唑口服混悬液的质量百分比计，所述枸橼酸钠0.04～0.08％、枸橼酸0.1～0.2％。优选，枸橼酸钠0.06％、枸橼酸0.15％。

53、在一些实施方式中，所述遮光剂为二氧化钛。按照占泊沙康唑口服混悬液的质量百分比计，所述遮光剂用量为0.2～0.6％，优选0.4％。

54、在一些实施方式中，所述矫味剂为食用香精，所述的食用香精为本领域常规物质，包括但不限于水蜜桃香精、葡萄香精、薄荷香精、橘子香精、樱桃香精、草莓香精和柚子香精中的一种或多种。

55、在一些实施方式中，按照占泊沙康唑口服混悬液的质量百分比计，所述矫味剂用量为0.2～0.8％，优选0.5％。

56、在一些实施方式中，所述泊沙康唑口服混悬液包括质量百分比的组分：泊沙康唑2～6％、润湿剂0.5～5％、防腐剂0.1～0.3％、助悬剂25～65％、消泡剂0.2～0.4％、增稠剂0.1～0.5％、矫味剂0.2～0.8％、遮光剂0.2～0.6％，适量水，ph调节剂至ph在4.0～6.0。

57、在一些实施方式中，所述泊沙康唑口服混悬液ph在4.2～4.8。

58、在一些实施方式中，所述的泊沙康唑口服混悬液，包括质量百分比的组分：

59、泊沙康唑2～6％、聚山梨酯80 0.5～5％、西甲硅油0.2～0.4％、苯甲酸钠0.1～0.3％、枸橼酸钠0.04～0.08％、枸橼酸0.1～0.2％、黄原胶0.1～0.5％、甘油5～15％、液体葡萄糖20～50％、食用香精0.2～0.8％、二氧化钛0.2～0.6％、适量水。

60、优选，所述的泊沙康唑口服混悬液，包括质量百分比的组分：

61、泊沙康唑4％、聚山梨酯80 1％、西甲硅油0.3％、苯甲酸钠0.2％、枸橼酸钠0.06％、枸橼酸0.15％、黄原胶0.3％、甘油10％、液体葡萄糖35％、食用香精0.5％、二氧化钛0.4％、适量水。

62、本技术第二方面，提供一种泊沙康唑口服混悬液，是由上述第一方面制备方法获得的。

63、本技术第三方面，提供上述第二方面的泊沙康唑口服混悬液的用途，用于预防侵袭性曲霉菌和念珠菌感染、治疗口咽念珠菌病。

64、有益效果

65、1、本技术提供的制备方法中，采用加热保温熟化步骤，制得的泊沙康唑口服混悬剂稳定性高、各批次之间重现性好。尤其是长期存储过程中，有关物质增长缓慢，黏度稳定，颗粒粒度增长缓慢，粒度d50≤2.0μm。比未经熟化的混悬液其粒度增长幅度小，表现出粒度更加稳定的效果。

66、2、本技术的制备方法制得的泊沙康唑口服混悬剂溶出度好，与参比制剂能够达到较好的拟合。

67、3、本技术的制备方法中，对原料泊沙康唑的粒度没有苛刻要求，无需微粉化，因此设备投入较低，制备方法易操作，重现性好。

68、4、本技术的制备方法中，使用剪切机和均质机协同处理，所得到混悬液分散均匀稳定，粒度分布粒度d50达到1.3～2.0μm。

69、本发明的附加方面和优点将在下面的描述中给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

70、术语

71、西甲硅油：二甲硅油二氧化硅混合物，英文simethicone,cas no.8050-81-5。

72、d50：即d(0.5)μm，指一个样品的累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径，也被称为中位径或中值粒径，其物理意义是粒径大于它的颗粒占50％，小于它的颗粒也占50％。

73、质量百分浓度(wt％浓度)：指溶质在溶液中所含的量，本发明中提到的浓度均为质量百分浓度。

74、质量百分浓度的计算公式：wt％＝[b的质量/(a的质量+b的质量)]×100％粒径增长率的计算公式：d50粒径增长率％＝[(稳定性期间的d50粒径-0天d50的粒径)/0天的粒径]×100％。

75、粒径增长量的计算公式：d50粒径增长量＝稳定性期间的d50粒径-0天d50的粒径。